SS31 50 мг

▎ SS-31 құрылымы

▎ SS-31 Зерттеу

SS-31 зерттеуінің негізі қандай?

SS-31 зерттеу фоны митохондриялық дисфункцияны және қолданыстағы терапиялық тәсілдердің шектеулерін терең түсінуден туындайды. Митохондриялар жасушалық белсенділік пен функция үшін маңызды болып табылады және олардың дисфункциясы бүйрек ауруы, нейродегенеративті бұзылулар және жүрек жеткіліксіздігі сияқты әртүрлі аурулардың басталуымен және дамуымен байланысты. Бұл жағдайларда митохондрия биогенезінде, морфологиясында, функциясында және динамикалық өзгерістерінде ауытқулар пайда болып, митохондрияны маңызды терапиялық мақсатқа айналдырады. Митохондрияға бағытталған бірнеше дәрілер бар болса да, соның ішінде никотинамидті мононуклеотид (NMN), митохондриялық мақсатты қорғаныс қосылысы MitoQ және Q10 антиоксидант коферменті сияқты NAD + қоспалары - дәстүрлі дәрі-дәрмектер митохондрияны нашар қабылдауға немесе жоғары уыттылыққа байланысты клиникалық шектеулерге тап болады. Тиісінше, тиімдірек, мақсатты терапияны дамытудың өзекті қажеттілігі туындайды.

Стресстен туындаған жүрек жеткіліксіздігі митохондриялық дисфункциямен және миокардтың интерстициальды фиброзымен тығыз байланысты патофизиологиясы бар дүние жүзінде жүрек жеткіліксіздігінің негізгі себептерінің бірі болып табылады. Науқастың нәтижелерін жақсарту үшін тиімді терапиялық әдістерді анықтау өте маңызды. Осының аясында зерттеушілер митохондриялық дисфункциямен байланысты аурулардың емдік қажеттіліктерін қанағаттандыру үшін жаңа митохондрияға бағытталған антиоксидант SS-31 әзірледі. Ол әсіресе ішкі митохондриялық мембранада әрекет етеді, митохондриялық құрылым мен функцияны тұрақтандырады, сонымен қатар тотығу стрессін төмендетеді, көптеген аурулар модельдерінде тиімділікті көрсетеді.

СС-31 әсер ету механизмі қандай?

Митохондриялық мембрананың қызметін реттеу

Кардиолипинмен өзара әрекеттесуі: Эламипретид сыртқы митохондриялық мембрана арқылы өтіп, кардиолипинмен байланысады. Кардиолипин - ішкі митохондриялық мембрананың негізгі фосфолипидті компоненті, митохондрияның құрылымы мен қызметін сақтауда шешуші рөл атқарады. Осы өзара әрекеттесу арқылы Эламипретид митохондриялық биоэнергетика мен морфологияны жақсартады. Бұл процесс индукцияланған плюрипотентті дің жасушаларында, әсіресе Барт синдромы және басқа да тұқым қуалайтын балалар кардиомиопатиялары бар науқастардан алынған жасушаларда митохондриялық функцияның жылдам күшеюі ретінде көрінеді ^[1].

Мембрананың физикалық қасиеттерін өзгерту: Митчелл В зерттеулері Эламипретидтің липидті қос қабатпен әрекеттесіп, митохондриялық мембрананың физикалық қасиеттерін, әсіресе мембрана интерфейсіндегі электростатикалық қасиеттерді өзгертетінін көрсетеді. Бұл пептид беттік зарядпен тікелей байланысты жақындығы мен байланысу тығыздығымен мембрана интерфейс аймағына таралады. Ол жоғары байланыстыру концентрацияларында пластинкалы қос қабатты тұрақсыздандырмаса да, липидтердің жиналуында қанығу өзгерістерін тудырады, осылайша митохондриялық мембрана функциясына әсер етеді ^[2].

1-сурет Жүрек энергиясының жеткізілімі мен сұранысына әсер ететін факторлар ^[1].

Жүйке жүйесін қорғау

Когнитивтік функцияны жақсарту: жадының бұзылуының липополисахаридтері (LPS) тудырған тінтуір үлгісінде Эламипретидпен емдеу Моррис су лабиринтінде (MWM) оқу және есте сақтау қабілеттерін және шартты орын қорқыныш сынақтарын айтарлықтай жақсартты. Бұл жақсартатын әсер оның митохондриялық функцияны қорғауымен, тотығу стресінің төмендеуімен, мидан алынған нейротрофиялық фактордың (BDNF) сигнал беру жолын реттеуімен және синаптикалық құрылымдық күрделіліктің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін. LPS емдеу митохондриялық дисфункцияны, тотығу стрессін, қабынуды, нейрондық апоптозды және тінтуірдің гиппокампындағы дендритті омыртқаның жоғалуын тудырды, ал Эламипретид бұл жарақаттарды жеңілдетіп, операциядан кейінгі нейрокогнитивтік дисфункцияның (PND) алдын алу мүмкіндігін көрсетті ^[3].

Нейрондық апоптозды тежеу: Жұлынның зақымдануы (SCI) зерттеулерінде Эламипретид пироптозды басу, аутофагияны күшейту және лизосомалық мембрана өткізгіштігін (LMP) азайту арқылы функционалды қалпына келтіруге ықпал етеді. Пироптозды және LMP-ны жұмсарта отырып, cPLA2 фосфорлануын тежеу ​​арқылы аутофагияны күшейтеді. Осылайша, Эламипретид көптеген жасушалық процестерді реттеу, нейрондық апоптозды азайту және нейрондық функционалды қалпына келтіруді ынталандыру арқылы неврологиялық жарақаттарды жөндеуде шешуші рөл атқарады ^[4].

2-сурет Эламипретид (SS-31) тотығу стрессін және тінтуірдің гиппокампындағы LPS арқылы туындаған қабыну реакциясын әлсіретеді. a Реактивті оттегі түрлері (ROS) деңгейлері, b малондиальдегид (MDA) деңгейлері және c супероксид дисмутазасының (SOD) белсенділігі ^[3].

SS-31 қолданбалары қандай?

Неврологиялық бұзылулар

Травматикалық оптикалық нейропатияны емдеу: Травматикалық оптикалық нейропатия (ТОН) орбиталық жарақат салдарынан тұрақты көру қабілетінің жоғалуына әкелуі мүмкін. Зерттеулер SS-31-тің оптикалық жүйке зақымдануынан кейін торлы ганглион жасушаларына (RGC) ісік некрозының факторы (TNF) тежегіш этанерцептімен біріктірілген нейропротекторлық әсерін зерттеді. Tse BC компаниясының тінтуірдің ультрадыбыстық көмегімен индукцияланған TON үлгісін (SI-TON) көмегімен зерттеуі этанерцепт пен SS-31 тері астына енгізумен біріктірілген SS-31 интравитреальді инъекциясы фосфатталған көздермен салыстырғанда RGC өмір сүруін 21% (p <0,01) айтарлықтай арттырды. Этанерцепт пен SS-31 біріктірілген тері астына инъекция бақылаумен салыстырғанда RGC өмір сүруін 11% (p <0,05) арттырды; тек этанерцепттің тері астына инъекциясы бақылаумен салыстырғанда RGC өмір сүруін 20% (p <0,01) арттырды; Тек SS-31 тері астына енгізу бақылау тобымен салыстырғанда RGC өмір сүруін 17%-ға арттырды (p <0,01). Бұл нәтижелер SS-31 травматикалық оптикалық нейропатияны емдеуде RGC-ге қорғаныс әсерін тигізетінін көрсетеді, осылайша TON пациенттерінде көру өткірлігін жақсартады ^[5].

α-синуклеинмен байланысты нейродегенеративті ауруларды жақсарту: Паркинсон ауруы және онымен байланысты синуклеинопатиялар α-синуклеиннің мембрананы байланыстыру және агрегациялау қасиеттерімен тығыз байланысты. Стефаняктың зерттеулері SS-31 дозаға тәуелді жабайы типті де, N-терминалды ацетилденген α-синуклеинді теріс зарядталған шағын моноқабатты везикулалардан ығыстырып, мембранамен индукцияланған α-синуклеин агрегациясын тежей алатынын және оның фибриллярлық морфологиясын өзгерте алатынын растайды. Бұдан басқа, SS-31 теріс зарядталған шағын моноқабатты көпіршіктерден синуклеиннің ығысуын қалпына келтіреді, мембранамен индукцияланған α-синуклеин агрегациясын тежейді және оның фибриллярлық морфологиясын өзгертеді. Сонымен қатар, SS-31 теріс зарядталған кішкентай бірқабатты везикулалардан синуклеиннің ығысуын қалпына келтіре алады, мембранамен индукцияланған α-SNIP агрегациясын тежейді және оның фибриллярлық морфологиясын өзгерте алады. Сонымен қатар, SS-31 α-SNIP олигомерлерімен өңделген нейробластома жасушаларында бұзылған митохондриялық функцияны қалпына келтірді және осы олигомерлердің жасушалық сіңірілуін блоктады. Бұл нәтижелер SS-31-нің α-синуклеин агрегациясынан туындаған митохондриялық дисфункцияға қарсы көп қырлы қорғаныс әсерін көрсетеді, оны α-синуклеиннің бұрмалануымен және агрегациясымен байланысты нейродегенеративті ауруларды жеңілдету үшін орналастырады ^[6].

Жүрек-қан тамырлары ауруларының домені

Жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде митохондриялық функцияны жақсарту: Жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) бар науқастарда жағымсыз митохондриялық өзгерістер болатыны белгілі. Зерттеулер митохондриялық оттегі ағынын, кешенді (C)I және CIV белсенділігін және суперкомплексті құрастырудың гель негізіндегі белсенділігін өлшейтін SS-31 бар балалар мен ересектердің жаңа ex vivo сәтсіз және бұзылмайтын қарыншалық тіндерін өңдеді. Чатфилдтің зерттеулері адамның жүрегінде митохондриялық функцияның бұзылғанын көрсетеді. SS-31 емдеуден кейін митохондриялық оттегі ағыны, CI және CIV белсенділігі және суперкомплексті құрастыруға қатысты CIV белсенділігі айтарлықтай жақсарды, бұл SS-31 адамның жүрек жеткіліксіздігінде митохондриялық функцияны тиімді түрде жақсартатынын және жүрек жеткіліксіздігіне араласуы мүмкін екенін көрсетеді ^[7].

Барт синдромын емдеу Кардиомиопатия: Барт синдромы – сирек кездесетін және ықтимал өліммен аяқталатын Х-байланысты ауру, ол жоғары нәрестелер өлімімен және иммундық жүйенің ауыр бұзылуымен кардиомиопатияға прогрессімен сипатталады. SS-31 суда еритін, хош иісті катионды, митохондрияға бағытталған тетрапептид болып табылады, ол ішкі митохондриялық мембранаға оңай еніп, өтпелі түрде локализацияланады. Ол жасушалық денсаулықты жақсартады және энергия өндірісін арттыру және шамадан тыс реактивті оттегі түрлерінің пайда болуын басу арқылы тотығу стрессін жеңілдетеді. Sabbah зерттеулері SS-31 Барт синдромы бар науқастардан алынған индукцияланған плюрипотентті дің жасушаларында митохондриялық биоэнергетика мен морфологияны жылдам жақсартатынын көрсетеді. Көптеген аурулар үлгілерінің деректері SS-31-нің Барт синдромы кардиомиопатиясы бар емделушілерге әлеуетті терапия ретінде уәде беретінін көрсетеді, бұл кардиомиопатия диагнозы қойылған адамдарға әсіресе айқын әсер етеді. Ол кардиомиопатияның өршуіне тұрақты әсер етуі мүмкін, сонымен бірге жаһандық, жасушалық және молекулалық деңгейде істен шыққан сол жақ қарыншалардың қайта құрылымдалуын біртіндеп қалпына келтіреді ^[1] .

Тірек-қимыл аппаратының ауруларының домені: тендинопатияда көрсетілген емдік потенциал. Чжан Х зерттеуінде 126 тышқанды (252 аяқты) алты эксперименталды топқа бөлген тышқан супраспинатус тендинопатия үлгісі қолданылды. Чжан X нәтижелері сіңірдің үзілу күші зақымданбаған сіңірлермен салыстырғанда кейінгі әсердің азайғанын көрсетеді. Бұл төмендеу қысқышты алып тастағаннан, SS-31 өңдеуден немесе аралас терапиядан кейін ішінара қайтты, қаттылық ұқсас үлгіні көрсетеді. Гистологиялық талдау әсер ету тобында жоғары модификацияланған Бонар ұпайларын анықтады, ал аралас терапия сіңірдегі морфологиялық өзгерістерді ішінара қалпына келтірді. Әсер еткен топта митохондриялық сандар азайып, кристалдардың ұйымы мен тығыздығы өзгерді. Қысқышты алып тастау және/немесе SS-31 өңдеуден кейін митохондрияның құрылымы мен саны қалыпқа келді, ал кристалдардың морфологиясы жақсарды. Супероксид дисмутазасының (SOD) белсенділігі бақылаумен салыстырғанда әсер етуден кейін төмендеді, бірақ емдеуден кейін, әсіресе аралас терапия тобында айтарлықтай өсті. Митохондриямен байланысты ген экспрессиясы әсер ету тобында төмендеді, бірақ емдеуден кейін қайта көтерілді. Бұл SS-31 митохондриялық қорғаушы ретінде митохондриялық функцияны жақсартатынын және субакромиалды соғуды жоюмен үйлескенде тиімділігі жоғарылаған сіңірлердің жазылуына ықпал ететінін көрсетеді. Ол супраспинатус тендинопатиясы үшін оң емдік потенциалға ие [8].

Қорытынды

SS-31 (Эламипретид) митохондриялық мақсатты тетрапептид ретінде митохондриялық функцияны қорғауға және көп жүйе жарақатын қалпына келтіруге қол жеткізеді. Ол ішкі митохондриялық мембранадағы фосфатидилсеринмен байланысады, мембрана құрылымы мен потенциалын тұрақтандырады, АТФ түзілуін ынталандыру үшін тыныс алу тізбегі кешенінің белсенділігін арттырады және жасушалық энергия алмасуын жақсартады. Бір мезгілде ол шамадан тыс реактивті оттегі түрлерінің (ROS) генерациясын басады, антиоксиданттық ферменттердің белсенділігін жоғарылатады және тотығу стрессінің зақымдануын азайтады. Қабынуды реттеуге келетін болсақ, ол NF-κB және NLRP3 қабынуды белсендіруді тежейді, қабынуға қарсы фактордың шығарылуын азайтады. Ол аутофагия жолдарын модуляциялайды, апоптозды басады және тиісті жолдар арқылы митохондриялық гомеостазды қолдайды. Бұл әрекеттер жүрек-тамыр, неврологиялық және тірек-қимыл аппараты жүйесіндегі митохондриялық дисфункцияны қамтитын ауруларға пайдалы әсер етеді.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Кэтрин С.Чатфилд – Педиатрия және Медицина кафедралары/Кардиология бөлімімен байланысқан Колорадо университетінің медицина мектебінің зерттеушісі. Ол балалар кардиологиясы мен митохондриялық биологияға назар аударады, жүрек қызметі мен ауруларының негізгі механизмдерін зерттейді. Ол ғылыми жарияланымдар мен ынтымақтастық арқылы бұл салаға үлкен үлес қосты және оның жұмысы жүрек-қан тамырлары физиологиясы мен әлеуетті терапиялық стратегияларды түсінуді жақсарту үшін танымал. Кэтрин С. Чатфилд дәйексөз [7] сілтемесінде келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Sabbah HN. Барт синдромы кардиомиопатиясына арналған эламипретид: істен шыққан электр желісін біртіндеп қалпына келтіру. Жүрек жеткіліксіздігі туралы шолулар 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, т.б. Митохондриялық терапевтік SS-31 (эламипретид) әрекетінің молекулалық механизмі: мембраналық өзара әрекеттесу және беттік электростатикаға әсері. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Чжао В, Сю З, Цао Дж, т.б. Эламипретид (SS-31) тышқандардағы липополисахаридтен туындаған митохондриялық дисфункцияны, синаптикалық және есте сақтау қабілетінің бұзылуын жақсартады. Neuroinflammation журналы 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Чжан Х, Чен Ы, Ли Ф және т.б. Эламипретид cPLA2-индукцияланған лизосомалық мембрананың өткізгіштігін тежеу ​​арқылы жарақаттанған жұлынның пироптозын жеңілдетеді. Нейроинфламация журналы 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, т.б. Жедел жағдайда травматикалық оптикалық нейропатия үшін ісік некрозының факторын тежеуге қосымша ретінде эламипретидпен (MTP-131) митохондриялық мақсатты терапия. Эксперименттік Eye Research 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Терапевтік пептид SS-31 $alpha$-синуклеиннің мембраналық байланысуын және агрегациясын модуляциялайды және бұзылған митохондриялық функцияны қалпына келтіреді. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, т.б. Эламипретид адам жүрегіндегі митохондриялық функцияны жақсартады. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Чжан Х, Боуэн Е, Чжан М, Сзето ХХ, Дэн ХХ, Родео С.А. SS-31 тендинопатияны емдеудегі митохондриялық қорғаушы ретінде: тышқан супраспинатус тендинопатия үлгісін бағалау. Сүйек және бірлескен хирургия журналы - Америка томы 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.