SS31 50 mg

▎ SS-31 struktuur

▎ SS-31 uuringud

Milline on SS-31 uurimistöö taust?

SS-31 uurimistöö taust tuleneb mitokondriaalse düsfunktsiooni ja olemasolevate ravimeetodite piirangute põhjalikust mõistmisest. Mitokondrid on rakkude aktiivsuse ja funktsioonide jaoks keskse tähtsusega ning nende düsfunktsioon on seotud erinevate haiguste, nagu neeruhaigused, neurodegeneratiivsed häired ja südamepuudulikkus, alguse ja progresseerumisega. Nendes tingimustes ilmnevad mitokondriaalse biogeneesi, morfoloogia, funktsiooni ja dünaamiliste muutuste kõrvalekalded, mis muudavad mitokondrid kriitiliseks terapeutiliseks sihtmärgiks. Kuigi on olemas mitmeid mitokondritele suunatud ravimeid, sealhulgas NAD+ toidulisandeid, nagu nikotiinamiidmononukleotiid (NMN), mitokondritele suunatud kaitseühend MitoQ ja antioksüdantne koensüüm Q10, on traditsioonilistel ravimitel kliinilised piirangud, mis on tingitud mitokondrite halvast omastamisest või kõrgest toksilisusest. Järelikult on tungiv vajadus tõhusamate ja sihipärasemate ravimeetodite väljatöötamiseks.

Stressist põhjustatud südamepuudulikkus on üks peamisi südamepuudulikkuse põhjuseid kogu maailmas, mille patofüsioloogia on tihedalt seotud mitokondriaalse düsfunktsiooni ja müokardi interstitsiaalse fibroosiga. Tõhusate ravimeetodite kindlaksmääramine on patsiendi tulemuste parandamiseks ülioluline. Selle taustal töötasid teadlased välja SS-31, uudse mitokondritele suunatud antioksüdandi, et rahuldada mitokondriaalse düsfunktsiooniga seotud haiguste ravivajadusi. See toimib spetsiifiliselt sisemisele mitokondriaalsele membraanile, stabiliseerides mitokondriaalset struktuuri ja funktsiooni, vähendades samal ajal oksüdatiivset stressi, näidates tõhusust mitmete haigusmudelite puhul.

Mis on SS-31 toimemehhanism?

Mitokondriaalse membraani funktsiooni reguleerimine

Koostoime kardiolipiiniga: Elamipretiid läbib mitokondri välismembraani ja seondub kardiolipiiniga. Kardiolipiin on sisemise mitokondriaalse membraani fosfolipiidide põhikomponent, mis mängib otsustavat rolli mitokondriaalse struktuuri ja funktsiooni säilitamisel. Selle koostoime kaudu parandab elamipretiid mitokondriaalset bioenergeetikat ja morfoloogiat. See protsess väljendub mitokondriaalse funktsiooni kiire paranemisena indutseeritud pluripotentsetes tüvirakkudes, eriti rakkudes, mis on saadud Barthi sündroomi ja teiste laste pärilike kardiomüopaatiate korral ^[1]..

Membraani füüsikaliste omaduste muutmine: Mitchell W uuringud näitavad, et Elamipretide interakteerub lipiidide kaksikkihiga, muutes mitokondriaalse membraani füüsikalisi omadusi, eriti elektrostaatilisi omadusi membraani liidesel. See peptiid jaotub membraani liidese piirkonda afiinsuse ja seondumistihedusega, mis on otseselt seotud pinnalaenguga. Kuigi see ei destabiliseeri lamellaarset kaksikkihti kõrgete seondumiskontsentratsioonide korral, kutsub see esile küllastusmuutused lipiidide virnastamises, mõjutades seeläbi mitokondriaalse membraani funktsiooni ^[2].

Joonis 1 Südame energia pakkumist ja nõudlust mõjutavad tegurid ^[1].

Närvisüsteemi kaitsmine

Kognitiivse funktsiooni parandamine: Lipopolüsahhariididest (LPS) indutseeritud mäluhäirete hiiremudelis parandas ravi Elamipretide märkimisväärselt õppimis- ja mäluvõimet Morrise veelabürindis (MWM) ja konditsioneeritud koha hirmutestides. Seda parandavat toimet võib seostada selle mitokondriaalse funktsiooni kaitsmise, oksüdatiivse stressi vähendamise, ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) signaaliraja reguleerimise ja sünaptilise struktuurilise keerukuse suurendamisega. LPS-ravi kutsus esile mitokondriaalse düsfunktsiooni, oksüdatiivse stressi, põletiku, neuronaalse apoptoosi ja dendriitide lülisamba kadumise hiire hipokampuses, samal ajal kui elamipretiid leevendas neid vigastusi, näidates potentsiaali perioperatiivse neurokognitiivse düsfunktsiooni (PND) ärahoidmisel ^[3].

Neuronaalse apoptoosi pärssimine: seljaaju vigastuse (SCI) uuringutes soodustab elamipretiid funktsionaalset taastumist, pärssides püroptoosi, suurendades autofagiat ja vähendades lüsosomaalse membraani läbilaskvust (LMP). See suurendab autofagiat, inhibeerides cPLA2 fosforüülimist, leevendades samal ajal püroptoosi ja LMP-d. Seega mängib elamipretiid üliolulist rolli neuroloogiliste vigastuste parandamisel, reguleerides mitmeid rakulisi protsesse, vähendades neuronaalset apoptoosi ja soodustades neuraalse funktsionaalsuse taastumist ^[4].

Joonis 2 Elamipretiid (SS-31) nõrgendas oksüdatiivset stressi ja LPS-i poolt indutseeritud põletikulist vastust hiire hipokampuses. a Reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tase, b malondialdehüüdi (MDA) tase ja c superoksiidi dismutaasi (SOD) aktiivsus ^[3].

Millised on SS-31 rakendused?

Neuroloogilised häired

Traumaatilise optilise neuropaatia ravi: Traumaatiline optiline neuropaatia (TON) võib nüri orbitaalse trauma tõttu põhjustada püsiva nägemise kaotuse. Uuringud on uurinud SS-31 neuroprotektiivset toimet koos tuumori nekroosifaktori (TNF) inhibiitoriga etanertseptiga võrkkesta ganglionrakkudele (RGC) pärast nägemisnärvi vigastust. Tse BC uuringus hiire ultraheliga indutseeritud TON-mudeliga (SI-TON) leiti, et SS-31 intravitreaalne süstimine koos etanertsepti ja SS-31 subkutaanse süstimisega suurendas oluliselt RGC elulemust 21% võrra (p < 0,01) võrreldes fosfaatpuhverdatud soolalahusega (PBS) kontrollitud silmadega. Etanertsepti ja SS-31 kombineeritud subkutaanne süstimine suurendas RGC elulemust 11% (p < 0,05) võrreldes kontrollidega; ainult etanertsepti subkutaanne süstimine suurendas RGC elulemust 20% (p < 0,01) võrreldes kontrollidega; Ainuüksi SS-31 subkutaanne süstimine suurendas RGC elulemust 17% võrreldes kontrollrühmaga (p < 0,01). Need leiud näitavad, et SS-31 avaldab traumaatilise optilise neuropaatia ravimisel RGC-dele kaitsvat toimet, parandades seeläbi TON-i patsientide nägemisteravust ^[5].

α-sünukleiiniga seotud neurodegeneratiivsete haiguste paranemine: Parkinsoni tõbi ja sellega seotud sünukleinopaatiad on tihedalt seotud α-sünukleiini membraani sidumis- ja agregatsiooniomadustega. Stefaniaki uuringud kinnitavad, et SS-31 võib annusest sõltuvalt välja tõrjuda nii metsikut tüüpi kui ka N-terminaalse atsetüülitud α-sünukleiini negatiivselt laetud väikestest ühekihilistest vesiikulitest, pärssida membraani poolt indutseeritud α-sünukleiini agregatsiooni ja muuta selle fibrillaarset morfoloogiat. Lisaks taastab SS-31 sünukleiini nihkumise negatiivselt laetud väikestest ühekihilistest vesiikulitest, inhibeerib membraani poolt indutseeritud α-sünukleiini agregatsiooni ja muudab selle fibrillaarset morfoloogiat. Lisaks võib SS-31 taastada sünukleiini nihkumise - negatiivselt laetud väikestest unilamellaarsetest vesiikulitest, pärssida membraani poolt indutseeritud α-SNIP agregatsiooni ja muuta selle fibrillaarset morfoloogiat. Lisaks taastas SS-31 kahjustatud mitokondriaalse funktsiooni α-SNIP oligomeeridega töödeldud neuroblastoomirakkudes ja blokeeris nende oligomeeride rakkude omastamise. Need leiud rõhutavad SS-31 mitmetahulist kaitsvat toimet α-sünukleiini agregatsioonist põhjustatud mitokondriaalse düsfunktsiooni vastu, asetades selle leevendama neurodegeneratiivseid haigusi, mis on seotud α-sünukleiini vale voltimise ja agregatsiooniga ^[6].

Südame-veresoonkonna haiguste valdkond

Mitokondriaalse funktsiooni parandamine südamepuudulikkusega patsientidel: südamepuudulikkusega (HF) patsientidel esineb teadaolevalt ebasoodsaid mitokondriaalseid muutusi. Uuringutes käsitleti SS-31-ga laste ja täiskasvanute värsket ex vivo rikkis ja mitteriknevat ventrikulaarset kudet, mõõdeti mitokondriaalset hapnikuvoogu, kompleksi (C)I ja CIV aktiivsust ning superkompleksi koostu geelipõhist aktiivsust. Chatfieldi leiud näitavad, et rikkis inimese südames on mitokondriaalne funktsioon halvenenud. Pärast SS-31 ravi paranes märkimisväärselt mitokondriaalne hapnikuvoog, CI ja CIV aktiivsus ning superkompleksi kokkupanekuga seotud CIV aktiivsus, mis näitab, et SS-31 suurendab tõhusalt mitokondriaalset funktsiooni inimese südamepuudulikkuse korral ja võib sekkuda südamepuudulikkuse korral ^[7].

Barthi sündroomi kardiomüopaatia ravi: Barthi sündroom on haruldane ja potentsiaalselt surmaga lõppev X-seotud haigus, mida iseloomustab suur imikute suremus ja progresseerumine kardiomüopaatiaks koos raske immuunsüsteemi kahjustusega. SS-31 on vees lahustuv, aromaatne katioonne, mitokondritele suunatud tetrapeptiid, mis tungib kergesti mitokondriaalsesse membraani ja lokaliseerub sellele ajutiselt. See soodustab rakkude tervist ja leevendab oksüdatiivset stressi, suurendades energia tootmist ja pärssides liigset reaktiivsete hapnikuliikide moodustumist. Sabbahi uuringud näitavad, et SS-31 parandab kiiresti mitokondriaalset bioenergeetikat ja morfoloogiat indutseeritud pluripotentsetes tüvirakkudes, mis on saadud Barthi sündroomiga patsientidelt. Mitmete haigusmudelite andmed näitavad, et SS-31 on potentsiaalne ravi Barthi sündroomi kardiomüopaatiaga patsientidele, näidates eriti tugevat toimet kardiomüopaatia diagnoosiga patsientidel. See võib avaldada püsivat mõju kardiomüopaatia progresseerumisele, muutes samal ajal järk-järgult struktuurselt ümber ebaõnnestunud vasaku vatsakese ümberkujunemise globaalsel, rakulisel ja molekulaarsel tasemel ^[1] .

Lihas-skeleti haiguste valdkond: demonstreeritud terapeutiline potentsiaal tendinopaatia korral. Zhang X uuringus kasutati hiire supraspinatus tendinopaatia mudelit, jagades 126 hiirt (252 jäset) kuueks katserühmaks. Zhang X tulemused näitavad, et kõõluste rebenemisjõud vähenes pärast kokkupõrget võrreldes tervete kõõlustega. See vähenemine pöördus osaliselt pärast klambri eemaldamist, SS-31-ravi või kombineeritud ravi, kusjuures jäikus oli sarnane. Histoloogiline analüüs näitas mõjurühmas kõrgemaid modifitseeritud Bonari skoori, samas kui kombineeritud ravi muutis osaliselt kõõluse morfoloogilised muutused. Mõjutatud rühmal oli vähenenud mitokondrite arv ja muutunud kristlaste organisatsioon ja tihedus. Pärast klambri eemaldamist ja/või SS-31-ga töötlemist normaliseerus mitokondriaalne struktuur ja kogus ning paranes kristlaste morfoloogia. Superoksiiddismutaasi (SOD) aktiivsus vähenes pärast lööki võrreldes kontrollidega, kuid suurenes oluliselt pärast ravi, eriti kombineeritud ravi rühmas. Mitokondritega seotud geeniekspressioon vähenes mõjurühmas, kuid taastus pärast ravi. See näitab, et SS-31 kui mitokondriaalne kaitsja parandab mitokondriaalset funktsiooni ja soodustab kõõluste paranemist, suurendades selle efektiivsust koos subakromiaalse põrutuse eemaldamisega. Sellel on positiivne terapeutiline potentsiaal supraspinatuse tendinopaatia jaoks [8].

Järeldus

SS-31 (Elamipretide), kui mitokondritele suunatud tetrapeptiid, saavutab mitokondriaalse funktsiooni kaitse ja mitmesüsteemi vigastuste parandamise. See seondub fosfatidüülseriiniga sisemises mitokondriaalses membraanis, stabiliseerides membraani struktuuri ja potentsiaali, suurendades hingamisahela kompleksi aktiivsust, et soodustada ATP tootmist ja parandades raku energia metabolismi. Samal ajal pärsib see liigset reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) teket, reguleerib antioksüdantsete ensüümide aktiivsust ja leevendab oksüdatiivse stressi kahjustusi. Mis puudutab põletikulist regulatsiooni, siis see inhibeerib NF-KB ja NLRP3 põletikulist aktivatsiooni, vähendades põletikueelse faktori vabanemist. See moduleerib autofagia radu, pärsib apoptoosi ja säilitab mitokondriaalse homöostaasi seotud radade kaudu. Need toimingud avaldavad kasulikku mõju haigustele, mis hõlmavad mitokondriaalset düsfunktsiooni südame-veresoonkonna, neuroloogiliste ja lihas-skeleti süsteemides.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Kathryn C. Chatfield on teadur Colorado ülikooli meditsiinikoolis, mis on seotud pediaatria ja meditsiini osakonnaga / kardioloogia osakonnaga. Ta keskendub laste kardioloogiale ja mitokondriaalsele bioloogiale, uurides südamefunktsiooni ja -haiguste aluseks olevaid mehhanisme. Ta on andnud sellesse valdkonda ulatuslikult kaasa teaduslike publikatsioonide ja koostöö kaudu ning tema tööd tunnustatakse südame-veresoonkonna füsioloogia ja võimalike ravistrateegiate mõistmise edendamise eest. Kathryn C. Chatfield on loetletud tsitaadi viites [7].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Sabbah HN. Elamipretiid Barthi sündroomi kardiomüopaatia jaoks: ebaõnnestunud elektrivõrgu järkjärguline taastamine. Südamepuudulikkuse ülevaated 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD jt. Mitokondriaalse terapeutilise SS-31 (Elamipretiid) molekulaarne toimemehhanism: membraanide vastasmõjud ja mõju pinna elektrostaatikale. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J jt. Elamipretiid (SS-31) parandab hiirtel lipopolüsahhariidi poolt indutseeritud mitokondriaalset düsfunktsiooni, sünaptilisi ja mäluhäireid. Journal of Neuroinflammation 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F jt. Elamipretiid leevendab püroptoosi traumaatiliselt vigastatud seljaajus, inhibeerides cPLA2-indutseeritud lüsosomaalse membraani permeabilisatsiooni. Journal of Neuroinflammation 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W jt. Mitokondriaalne sihtravi elamipretiidiga (MTP-131) lisandina kasvaja nekroosifaktori inhibeerimisele traumaatilise optilise neuropaatia korral ägedas faasis. Eksperimentaalne silmauuringud 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Terapeutiline peptiid SS-31 moduleerib $alpha$-sünukleiini membraani sidumist ja agregatsiooni ning taastab kahjustatud mitokondriaalse funktsiooni. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S jt. Elamipretiid parandab mitokondriaalset funktsiooni nõrgestavas inimese südames. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 mitokondriaalse kaitsevahendina tendinopaatia ravis: hindamine hiire supraspinatuse tendinopaatia mudelis. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole ravimid, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.