|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ SS-31 rakenne
Lähde: PubChem |
Järjestys: RXKF Molekyylikaava: C 32H 49N 9O5 Molekyylipaino: 639,8 g/mol CAS-numero: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonyymit: Elamipretidi |
▎ SS-31 tutkimus
Mikä on SS-31:n tutkimustausta?
SS-31:n tutkimustausta perustuu mitokondrioiden toimintahäiriöiden ja olemassa olevien hoitomenetelmien rajoitusten syvälliseen ymmärtämiseen. Mitokondriot ovat avainasemassa solujen aktiivisuudelle ja toiminnalle, ja niiden toimintahäiriö liittyy erilaisten sairauksien, kuten munuaissairauden, hermostoa rappeuttavien häiriöiden ja sydämen vajaatoiminnan, puhkeamiseen ja etenemiseen. Näissä olosuhteissa mitokondrioiden biogeneesissä, morfologiassa, toiminnassa ja dynaamisissa muutoksissa ilmenee poikkeavuuksia, mikä tekee mitokondrioista kriittisen terapeuttisen kohteen. Vaikka on olemassa useita mitokondrioihin kohdistettuja lääkkeitä – mukaan lukien NAD+-lisäaineet, kuten nikotiiniamidimononukleotidi (NMN), mitokondrioihin kohdistettu suojaava yhdiste MitoQ ja antioksidanttikoentsyymi Q10 –, perinteiset lääkkeet kohtaavat kliinisiä rajoituksia mitokondrioiden huonon sisäänoton tai korkean toksisuuden vuoksi. Tästä syystä on kipeä tarve kehittää tehokkaampia, kohdennettuja hoitoja.
Stressin aiheuttama sydämen vajaatoiminta on yksi sydämen vajaatoiminnan tärkeimmistä syistä maailmanlaajuisesti, ja sen patofysiologia liittyy läheisesti mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja sydänlihaksen interstitiaaliseen fibroosiin. Tehokkaiden hoitomenetelmien tunnistaminen on ratkaisevan tärkeää potilastulosten parantamiseksi. Tätä taustaa vasten tutkijat kehittivät SS-31:n, uuden mitokondrioihin kohdistetun antioksidantin, joka vastaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin liittyvien sairauksien hoitotarpeisiin. Se vaikuttaa erityisesti mitokondrioiden sisäiseen kalvoon stabiloimalla mitokondrioiden rakennetta ja toimintaa samalla kun se vähentää oksidatiivista stressiä, mikä osoittaa tehokkuuden useissa sairausmalleissa.
Mikä on SS-31:n vaikutusmekanismi?
Säätelee mitokondrioiden kalvon toimintaa
Yhteisvaikutukset kardiolipiinin kanssa: Elamipretidi läpäisee mitokondrioiden ulkokalvon ja sitoutuu kardiolipiiniin. Kardiolipiini on mitokondrioiden sisäisen kalvon keskeinen fosfolipidikomponentti, jolla on ratkaiseva rooli mitokondrioiden rakenteen ja toiminnan ylläpitämisessä. Tämän vuorovaikutuksen ansiosta Elamipretide parantaa mitokondrioiden bioenergetiikkaa ja morfologiaa. Tämä prosessi ilmenee mitokondrioiden toiminnan nopeana lisääntymisenä indusoiduissa pluripotenteissa kantasoluissa, erityisesti soluissa, jotka ovat peräisin potilaista, joilla on Barthin oireyhtymä ja muut perinnölliset lasten kardiomyopatiat [1].
Kalvon fysikaalisten ominaisuuksien muuttaminen: Mitchell W:n tutkimus osoittaa, että elamipretidi on vuorovaikutuksessa lipidikaksoiskerroksen kanssa, mikä muuttaa mitokondrioiden kalvon fysikaalisia ominaisuuksia, erityisesti sähköstaattisia ominaisuuksia kalvon rajapinnassa. Tämä peptidi jakautuu kalvon rajapinta-alueelle affiniteetilla ja sitoutumistiheydellä, joka korreloi suoraan pintavarauksen kanssa. Vaikka se ei horjuta lamellikaksoiskerrosta korkeilla sitoutumispitoisuuksilla, se indusoi kyllästymismuutoksia lipidien pinoamisessa, mikä vaikuttaa mitokondrioiden kalvon toimintaan [2].
Kuva 1 Sydämen energian tarjontaan ja kysyntään vaikuttavat tekijät [1].
Hermoston suojaaminen
Kognitiivisen toiminnan tehostaminen: Lipopolysakkaridien (LPS) aiheuttamassa muistin heikkenemisen hiirimallissa Elamipretide-hoito paransi merkittävästi oppimis- ja muistikykyä Morris-vesilabyrintti (MWM) ja ehdollisissa paikanpelkotesteissä. Tämä parantava vaikutus voi liittyä sen mitokondrioiden toiminnan suojaamiseen, oksidatiivisen stressin vähentämiseen, aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) signaalireitin säätelyyn ja synaptisen rakenteellisen monimutkaisuuden lisäämiseen. LPS-hoito aiheutti mitokondrioiden toimintahäiriöitä, oksidatiivista stressiä, tulehdusta, hermosolujen apoptoosia ja dendriittisen selkärangan menetystä hiiren hippokampuksessa, kun taas elamipretidi lievensi näitä vaurioita osoittaen potentiaalia ehkäistä perioperatiivista neurokognitiivista toimintahäiriötä (PND) [3].
Neuronaalisen apoptoosin esto: Selkäydinvauriotutkimuksissa (SCI) elamipretidi edistää toiminnallista palautumista estämällä pyroptoosia, tehostamalla autofagiaa ja vähentämällä lysosomaalisen kalvon läpäisevyyttä (LMP). Se tehostaa autofagiaa estämällä cPLA2-fosforylaatiota samalla kun se vähentää pyroptoosia ja LMP:tä. Siten elamipretidillä on ratkaiseva rooli neurologisten vaurioiden korjaamisessa säätelemällä useita soluprosesseja, vähentämällä hermosolujen apoptoosia ja edistämällä hermoston toiminnallista palautumista [4].
Kuvio 2 Elamipretidi (SS-31) heikensi oksidatiivista stressiä ja LPS:n indusoimaa tulehdusvastetta hiiren hippokampuksessa. a Reaktiivisten happilajien (ROS) tasot, b malondialdehydi (MDA) tasot ja c superoksididismutaasi (SOD) [3].
Mitkä ovat SS-31:n sovellukset?
Neurologiset häiriöt
Traumaattisen optisen neuropatian hoito: Traumaattinen optinen neuropatia (TON) voi aiheuttaa pysyvän näön menetyksen tylpän kiertoradan trauman vuoksi. Tutkimuksissa on tutkittu SS-31:n ja tuumorinekroositekijän (TNF) estäjän etanerseptin hermostoa suojaavia vaikutuksia verkkokalvon gangliosoluihin (RGC) näköhermovaurion jälkeen. Tse BC:n tutkimuksessa, jossa käytettiin hiiren ultraääni-indusoitua TON-mallia (SI-TON), havaittiin, että SS-31:n intravitreaalinen injektio yhdistettynä ihonalaiseen etanerseptin ja SS-31:n injektioon lisäsi merkittävästi RGC:n eloonjäämistä 21 % (p < 0,01) verrattuna fosfaattipuskuroituun suolaliuokseen (PBS). Yhdistetty etanerseptin ja SS-31:n ihonalainen injektio lisäsi RGC-eloonjäämistä 11 % (p < 0,05) verrokkeihin verrattuna; pelkän etanerseptin ihonalainen injektio lisäsi RGC-eloonjäämistä 20 % (p < 0,01) verrokkeihin verrattuna; Pelkästään SS-31:n ihonalainen injektio lisäsi RGC-eloonjäämistä 17 % verrattuna kontrolliryhmään (p < 0,01). Nämä havainnot osoittavat, että SS-31:llä on suojaava vaikutus RGC:iin hoidettaessa traumaattista optista neuropatiaa, mikä parantaa näöntarkkuutta TON-potilailla [5].
α-synukleiiniin liittyvien neurodegeneratiivisten sairauksien paraneminen: Parkinsonin tauti ja siihen liittyvät synukleinopatiat liittyvät läheisesti a-synukleiinin kalvonsitoutumis- ja aggregaatioominaisuuksiin. Stefaniakin tutkimus vahvistaa, että SS-31 voi annosriippuvaisesti syrjäyttää sekä villityypin että N-terminaalisen asetyloidun α-synukleiinin negatiivisesti varautuneista pienistä yksikerroksisista vesikkeleistä, estää kalvon aiheuttamaa α-synukleiinin aggregaatiota ja muuttaa sen fibrillaarista morfologiaa. Lisäksi SS-31 palauttaa synucleiinin siirtymisen negatiivisesti varautuneista pienistä yksikerroksisista vesikkeleistä, estää kalvon aiheuttamaa a-synukleiinin aggregaatiota ja muuttaa sen fibrillaarista morfologiaa. Lisäksi SS-31 voi palauttaa synucleiinin syrjäyttämisen - negatiivisesti varautuneista pienistä yksilamellisista vesikkeleistä, estää kalvon aiheuttamaa α-SNIP-aggregaatiota ja muuttaa sen fibrillaarista morfologiaa. Lisäksi SS-31 palautti heikentyneen mitokondrioiden toiminnan α-SNIP-oligomeereillä käsitellyissä neuroblastoomasoluissa ja esti näiden oligomeerien soluunoton. Nämä havainnot korostavat SS-31:n monipuolisia suojaavia vaikutuksia α-synukleiinin aggregaation aiheuttamaa mitokondrioiden toimintahäiriötä vastaan, ja ne asettavat sen lieventämään α-synukleiinin väärinlaskostumiseen ja aggregaatioon liittyviä neurodegeneratiivisia sairauksia [6].
Sydän- ja verisuonitautien alue
Mitokondrioiden toiminnan parantaminen sydämen vajaatoimintapotilailla: Sydämen vajaatoimintapotilailla tiedetään esiintyvän haitallisia mitokondriomuutoksia. Tutkimuksissa käsiteltiin SS-31:tä sairastavien lasten ja aikuisten tuoretta ex vivo epäonnistunutta ja hajoamatonta kammiokudosta, joilla mitattiin mitokondrioiden happivirtausta, kompleksin (C)I- ja CIV-aktiivisuutta sekä superkompleksikokoonpanon geelipohjaista aktiivisuutta. Chatfieldin havainnot osoittavat heikentyneen mitokondrioiden toiminnan epäonnistuneissa ihmissydämissä. SS-31-hoidon jälkeen mitokondrioiden happivirta, CI- ja CIV-aktiivisuus sekä superkompleksien kokoonpanoon liittyvä CIV-aktiivisuus paranivat merkittävästi, mikä osoittaa, että SS-31 tehostaa tehokkaasti mitokondrioiden toimintaa vajaatoiminnassa ihmissydämissä ja voi puuttua sydämen vajaatoimintaan [7].
Barthin oireyhtymän kardiomyopatian hoito: Barthin oireyhtymä on harvinainen ja mahdollisesti kuolemaan johtava X-sairaus, jolle on tunnusomaista korkea lapsikuolleisuus ja eteneminen kardiomyopatiaan, johon liittyy vakava immuunijärjestelmän vajaatoiminta. SS-31 on vesiliukoinen, aromaattinen kationinen, mitokondrioihin kohdistettu tetrapeptidi, joka tunkeutuu helposti mitokondrioiden sisäiseen kalvoon ja paikantuu siihen tilapäisesti. Se edistää solujen terveyttä ja lievittää oksidatiivista stressiä tehostamalla energiantuotantoa ja estämällä liiallista reaktiivisten happilajien muodostumista. Sabbah-tutkimus osoittaa, että SS-31 parantaa nopeasti mitokondrioiden bioenergetiikkaa ja morfologiaa indusoiduissa pluripotenteissa kantasoluissa, jotka ovat peräisin Barthin oireyhtymää sairastavista potilaista. Tiedot useista sairausmalleista osoittavat, että SS-31:llä on lupaus mahdollisena hoitona Barthin oireyhtymän kardiomyopatiaa sairastaville potilaille, mikä osoittaa erityisen voimakkaita vaikutuksia potilailla, joilla on diagnosoitu kardiomyopatia. Sillä voi olla pysyvä vaikutus kardiomyopatian etenemiseen samalla kun se kääntää asteittain rakenteellisesti heikentyneen vasemman kammion uudelleenmuodostumisen globaalilla, solu- ja molekyylitasolla [1] .
Tuki- ja liikuntaelinsairauksien alue: Osoitettu terapeuttinen potentiaali tendinopatiassa. Zhang X:n tutkimuksessa käytettiin hiiren supraspinatus tendinopatiamallia jakaen 126 hiirtä (252 raajaa) kuuteen koeryhmään. Zhang X:n tulokset osoittavat, että jänteen repeytysvoima väheni iskun jälkeen verrattuna ehjiin jänteisiin. Tämä väheneminen kääntyi osittain puristin poiston, SS-31-hoidon tai yhdistelmähoidon jälkeen, ja jäykkyys osoitti samanlaista kuviota. Histologinen analyysi paljasti korkeammat modifioidut Bonar-pisteet vaikutusryhmässä, kun taas yhdistelmähoito kumosi osittain morfologiset muutokset jänteessä. Vaikutuksen saaneella ryhmällä oli vähentynyt mitokondrioiden lukumäärä ja muuttunut kideorganisaatio ja tiheys. Puristimen poiston ja/tai SS-31-käsittelyn jälkeen mitokondrioiden rakenne ja määrä normalisoituivat ja kidemorfologia parani. Superoksididismutaasin (SOD) aktiivisuus väheni iskun jälkeen verrattuna kontrolleihin, mutta lisääntyi merkittävästi hoidon jälkeen, erityisesti yhdistelmähoitoryhmässä. Mitokondrioihin liittyvä geeniekspressio väheni vaikutusryhmässä, mutta palautui hoidon jälkeen. Tämä osoittaa, että SS-31 mitokondrioiden suojelijana parantaa mitokondrioiden toimintaa ja edistää jänteiden paranemista tehostaen sitä yhdistettynä subakromiaalisen törmäyksen poistoon. Sillä on positiivinen terapeuttinen potentiaali supraspinatus tendinopatiaan [8].
Johtopäätös
SS-31 (Elamipretide), mitokondrioihin kohdistettuna tetrapeptidinä, saavuttaa mitokondrioiden toiminnan suojan ja useiden järjestelmien vaurioiden korjaamisen. Se sitoutuu fosfatidyyliseriiniin mitokondrioiden sisäisessä kalvossa, stabiloi kalvon rakennetta ja potentiaalia, tehostaa hengitysketjun kompleksin aktiivisuutta edistääkseen ATP:n tuotantoa ja parantaa solujen energia-aineenvaihduntaa. Samalla se estää liiallista reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumista, säätelee antioksidanttientsyymiaktiivisuutta ja lieventää oksidatiivista stressivauriota. Mitä tulee tulehduksen säätelyyn, se estää NF-KB- ja NLRP3-tulehdusaktivaatiota vähentäen tulehdusta edistävien tekijöiden vapautumista. Se moduloi autofagiareittejä, tukahduttaa apoptoosia ja ylläpitää mitokondrioiden homeostaasia siihen liittyvien reittien kautta. Näillä toimilla on hyödyllisiä vaikutuksia sairauksiin, joihin liittyy mitokondrioiden toimintahäiriöitä kardiovaskulaarisissa, neurologisissa ja tuki- ja liikuntaelimistöissä.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Kathryn C. Chatfield on tutkija Coloradon yliopiston lääketieteellisessä korkeakoulussa, joka on sidoksissa pediatrian ja lääketieteen osastoihin/kardiologian osastoon. Hän keskittyy lasten kardiologiaan ja mitokondriobiologiaan tutkien sydämen toiminnan ja sairauksien taustalla olevia mekanismeja. Hän on osallistunut laajasti alaan tieteellisten julkaisujen ja yhteistyön kautta, ja hänen työnsä on tunnustettu sydämen ja verisuonten fysiologian ja mahdollisten hoitostrategioiden ymmärtämisen edistämisestä. Kathryn C. Chatfield on lueteltu viitteessä [7].
