SS31 50mg

▎ SS-31 Yapısı

▎ SS-31 Araştırması

SS-31'in araştırma geçmişi nedir?

SS-31'in araştırma geçmişi, mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun ve mevcut terapötik yaklaşımların sınırlamalarının derinlemesine anlaşılmasından kaynaklanmaktadır. Mitokondri, hücresel aktivite ve fonksiyon için çok önemlidir ve bunların işlevsizliği, böbrek hastalığı, nörodejeneratif bozukluklar ve kalp yetmezliği gibi çeşitli hastalıkların başlangıcı ve ilerlemesi ile ilişkilidir. Bu koşullarda mitokondriyal biyogenez, morfoloji, fonksiyon ve dinamik değişikliklerdeki anormallikler ortaya çıkar ve mitokondriyi kritik bir terapötik hedef haline getirir. Nikotinamid mononükleotid (NMN), mitokondriyal hedefli koruyucu bileşik MitoQ ve antioksidan koenzim Q10 gibi NAD+ takviyeleri de dahil olmak üzere birçok mitokondri hedefli ilaç mevcut olmasına rağmen, geleneksel ilaçlar, zayıf mitokondriyal alım veya yüksek toksisite nedeniyle klinik sınırlamalarla karşı karşıyadır. Sonuç olarak, daha etkili ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine acil bir ihtiyaç vardır.

Strese bağlı kalp yetmezliği, patofizyolojisi mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve miyokardiyal interstisyel fibrozis ile yakından bağlantılı olduğundan, küresel olarak kalp yetmezliğinin başlıca nedenlerinden birini temsil eder. Etkili terapötik yaklaşımların belirlenmesi hasta sonuçlarını iyileştirmek için çok önemlidir. Bu çerçevede araştırmacılar, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ile ilişkili hastalıkların terapötik ihtiyaçlarını karşılamak için yeni bir mitokondri hedefli antioksidan olan SS-31'i geliştirdiler. Özellikle iç mitokondriyal membran üzerinde etki göstererek mitokondriyal yapıyı ve işlevi stabilize ederken oksidatif stresi azaltır ve çoklu hastalık modellerinde etkinlik gösterir.

SS-31'in etki mekanizması nedir?

Mitokondriyal membran fonksiyonunun düzenlenmesi

Kardiyolipin ile etkileşim: Elamipretid dış mitokondriyal membranı geçer ve kardiyolipine bağlanır. Kardiyolipin, mitokondriyal yapı ve fonksiyonun korunmasında önemli bir rol oynayan, iç mitokondriyal membranın önemli bir fosfolipid bileşenidir. Bu etkileşim sayesinde Elamipretide, mitokondriyal biyoenerjetiği ve morfolojiyi geliştirir. Bu süreç, uyarılmış pluripotent kök hücrelerde, özellikle Barth sendromlu hastalardan ve diğer kalıtsal pediatrik kardiyomiyopatilerden elde edilen hücrelerde mitokondriyal fonksiyonun hızlı bir şekilde artması olarak ortaya çıkar ^[1].

Membran fiziksel özelliklerinin değiştirilmesi: Mitchell W'nin araştırması, Elamipretide'in lipit çift katmanıyla etkileşime girerek mitokondriyal membranın fiziksel özelliklerini, özellikle de membran arayüzündeki elektrostatik özellikleri değiştirdiğini gösteriyor. Bu peptit, yüzey yüküyle doğrudan ilişkili afinite ve bağlanma yoğunluğu ile membran arayüz bölgesine dağıtılır. Yüksek bağlanma konsantrasyonlarında katmanlı çift tabakayı dengesizleştirmezken, lipit yığınında doygunluk değişikliklerine neden olur, böylece mitokondriyal membran fonksiyonunu etkiler ^[2].

Şekil 1 Kardiyak enerji arzını ve talebini etkileyen faktörler ^[1].

Sinir Sistemini Korumak

Bilişsel Fonksiyonun Geliştirilmesi: Lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı hafıza bozukluğu olan bir fare modelinde, Elamipretid tedavisi, Morris su labirentinde (MWM) ve koşullu yer korku testlerinde öğrenme ve hafıza yeteneklerini önemli ölçüde geliştirdi. Bu iyileştirici etki, mitokondriyal fonksiyonun korunması, oksidatif stresin azaltılması, beyinden türetilen nörotrofik faktör (BDNF) sinyal yolunun düzenlenmesi ve sinaptik yapısal karmaşıklığın arttırılması ile ilişkili olabilir. LPS tedavisi fare hipokampüsünde mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu, oksidatif stresi, inflamasyonu, nöronal apoptozu ve dendritik omurga kaybını indüklerken, Elamipretide bu yaralanmaları hafifleterek perioperatif nörobilişsel fonksiyon bozukluğunu (PND) önleme potansiyelini ortaya koydu ^[3].

Nöronal Apoptozun İnhibisyonu: Omurilik yaralanması (SCI) çalışmalarında Elamipretide, piroptozu baskılayarak, otofajiyi artırarak ve lizozomal membran geçirgenliğini (LMP) azaltarak fonksiyonel iyileşmeyi destekler. Piroptoz ve LMP'yi hafifletirken cPLA2 fosforilasyonunu inhibe ederek otofajiyi arttırır. Bu nedenle Elamipretid, çoklu hücresel süreçleri düzenleyerek, nöronal apoptozu azaltarak ve sinirsel fonksiyonel iyileşmeyi teşvik ederek nörolojik yaralanmaların onarılmasında önemli bir rol oynar ^..

Şekil 2 Elamipretid (SS-31), fare hipokampüsünde LPS tarafından indüklenen oksidatif stresi ve inflamatuar tepkiyi hafifletti. a Reaktif oksijen türleri (ROS) seviyeleri, b malondialdehit (MDA) seviyeleri ve c süperoksit dismutaz (SOD) aktiviteleri ^[3].

SS-31'in uygulamaları nelerdir?

Nörolojik Bozukluklar

Travmatik Optik Nöropatinin Tedavisi: Travmatik optik nöropati (TON), künt yörünge travmasına bağlı olarak kalıcı görme kaybına neden olabilir. Çalışmalar, SS-31'in tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörü etanersept ile birlikte optik sinir hasarını takiben retina ganglion hücreleri (RGC'ler) üzerindeki nöroprotektif etkilerini araştırdı. Tse BC'nin fare ultrasonu ile indüklenen TON modelini (SI-TON) kullanan çalışması, subkutan etanersept ve SS-31 enjeksiyonu ile birlikte intravitreal SS-31 enjeksiyonunun, fosfat tamponlu salin (PBS) ile tedavi edilen kontrol gözlerine kıyasla RGC sağkalımını %21 oranında (p < 0,01) önemli ölçüde arttırdığını buldu. Etanersept ve SS-31'in kombine deri altı enjeksiyonu, kontrollere kıyasla RGC sağkalımını %11 (p < 0.05) artırdı; Tek başına etanerseptin subkutan enjeksiyonu, kontrollere kıyasla RGC sağkalımını %20 (p < 0.01) artırdı; Tek başına SS-31'in deri altı enjeksiyonu, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında RGC sağkalımını %17 artırdı (p < 0.01). Bu bulgular, SS-31'in travmatik optik nöropati tedavisinde RGC'ler üzerinde koruyucu bir etki gösterdiğini, dolayısıyla TON hastalarında görme keskinliğini iyileştirdiğini göstermektedir ^[5].

α-Sinükleinle İlgili Nörodejeneratif Hastalıklarda İyileşme: Parkinson hastalığı ve ilgili sinükleinopatiler, α-sinükleinin membrana bağlanma ve toplanma özellikleriyle yakından ilişkilidir. Stefaniak'ın araştırması, SS-31'in hem vahşi tip hem de N-terminal asetile edilmiş a-sinükleini negatif yüklü küçük tek katmanlı keseciklerden doza bağlı olarak değiştirebildiğini, membran kaynaklı a-sinüklein toplanmasını inhibe edebildiğini ve fibriller morfolojisini değiştirebildiğini doğrulamaktadır. Ayrıca SS-31, sinükleinin negatif yüklü küçük tek katmanlı keseciklerden yer değiştirmesini geri kazandırır, membran kaynaklı a-sinüklein toplanmasını inhibe eder ve fibriller morfolojisini değiştirir. Ek olarak SS-31, sinükleinin negatif yüklü küçük tek katmanlı keseciklerden yer değiştirmesini geri kazanabilir, membran kaynaklı a-SNIP toplanmasını inhibe edebilir ve fibriller morfolojisini değiştirebilir. Ayrıca SS-31, a-SNIP oligomerleri ile tedavi edilen nöroblastoma hücrelerinde bozulmuş mitokondriyal fonksiyonu onardı ve bu oligomerlerin hücresel alımını bloke etti. Bu bulgular, SS-31'in a-sinüklein agregasyonunun neden olduğu mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna karşı çok yönlü koruyucu etkilerini vurgulayarak, onu a-sinüklein yanlış katlanması ve agregasyonu ile ilişkili nörodejeneratif hastalıkları hafifletecek şekilde konumlandırıyor ^[6].

Kardiyovasküler Hastalık Alanı

Kalp Yetmezliği Hastalarında Mitokondriyal Fonksiyonun İyileştirilmesi: Kalp yetmezliği (KY) hastalarında olumsuz mitokondriyal değişikliklerin olduğu bilinmektedir. Çalışmalar, mitokondriyal oksijen akışını, kompleks (C)I ve CIV aktivitesini ve süper kompleks düzeneğin jel bazlı aktivitesini ölçerek SS-31'li çocuklardan ve yetişkinlerden alınan taze ex vivo başarısız ve başarısız olmayan ventriküler dokuyu tedavi etti. Chatfield'ın bulguları, başarısız insan kalplerinde mitokondriyal fonksiyonun bozulduğunu gösteriyor. SS-31 tedavisinin ardından mitokondriyal oksijen akışı, CI ve CIV aktivitesi ve süper kompleks düzeneğe bağlı CIV aktivitesi önemli ölçüde iyileşti; bu, SS-31'in başarısız insan kalplerinde mitokondriyal fonksiyonu etkili bir şekilde arttırdığını ve kalp yetmezliğine müdahale edebileceğini gösteriyor ^[7].

Barth Sendromu Kardiyomiyopatisinin Tedavisi: Barth sendromu, yüksek bebek ölümü ve ciddi bağışıklık sistemi bozukluğuyla birlikte kardiyomiyopatiye ilerleme ile karakterize, nadir ve potansiyel olarak ölümcül X'e bağlı bir hastalıktır. SS-31 suda çözünür, aromatik katyonik, mitokondriyal hedefli bir tetrapeptiddir ve iç mitokondriyal membrana kolayca nüfuz eder ve geçici olarak lokalize olur. Enerji üretimini artırarak ve aşırı reaktif oksijen türlerinin oluşumunu baskılayarak hücresel sağlığı destekler ve oksidatif stresi azaltır. Sabbah araştırması, SS-31'in, Barth sendromlu hastalardan elde edilen uyarılmış pluripotent kök hücrelerde mitokondriyal biyoenerjetiği ve morfolojiyi hızla iyileştirdiğini gösteriyor. Çoklu hastalık modellerinden elde edilen veriler, SS-31'in Barth sendromu kardiyomiyopatisi olan hastalar için potansiyel bir tedavi olarak umut vaat ettiğini ve özellikle kardiyomiyopati tanısı alan hastalarda belirgin etkiler gösterdiğini gösteriyor. Başarısız sol ventriküllerin küresel, hücresel ve moleküler düzeylerde yeniden yapılanmasını yapısal olarak progresif olarak tersine çevirirken, kardiyomiyopatinin ilerlemesi üzerinde kalıcı bir etki yaratabilir ^[1] .

Kas-İskelet Sistemi Hastalıkları Alanı: Tendinopatide kanıtlanmış terapötik potansiyel. Zhang X'in çalışmasında, 126 fareyi (252 uzuv) altı deney grubuna bölen bir fare supraspinatus tendinopati modeli kullanıldı. Zhang X'ten elde edilen sonuçlar, sağlam tendonlarla karşılaştırıldığında tendon kopma kuvvetinin darbe sonrası azaldığını göstermektedir. Bu azalma, kelepçenin çıkarılması, SS-31 tedavisi veya kombine tedaviden sonra kısmen tersine çevrildi ve sertlik benzer bir model sergiledi. Histolojik analiz, etki grubundaki modifiye Bonar skorlarının daha yüksek olduğunu ortaya koyarken, kombine tedavi tendondaki morfolojik değişiklikleri kısmen tersine çevirdi. Etkilenen grupta mitokondriyal sayılarda azalma ve cristae organizasyonunda ve yoğunluğunda değişiklik görüldü. Kelepçenin çıkarılması ve/veya SS-31 tedavisinin ardından mitokondriyal yapı ve miktar normalleşti ve krista morfolojisi iyileşti. Süperoksit dismutaz (SOD) aktivitesi, kontrollerle karşılaştırıldığında darbe sonrası azaldı ancak tedaviden sonra, özellikle kombine tedavi grubunda, önemli ölçüde arttı. Mitokondri ile ilişkili gen ekspresyonu etki grubunda azaldı ancak tedaviden sonra toparlandı. Bu, bir mitokondriyal koruyucu olarak SS-31'in mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiğini ve subakromiyal sıkışmanın giderilmesiyle birleştirildiğinde artan etkinlikle tendon iyileşmesini desteklediğini göstermektedir. Supraspinatus tendinopatisi için pozitif terapötik potansiyele sahiptir [8].

Çözüm

Mitokondriyal hedefli bir tetrapeptid olarak SS-31 (Elamipretide), mitokondriyal fonksiyon koruması ve çoklu sistem yaralanma onarımı sağlar. İç mitokondriyal membrandaki fosfatidilserine bağlanarak membran yapısını ve potansiyelini stabilize eder, ATP üretimini teşvik etmek için solunum zinciri kompleksi aktivitesini arttırır ve hücresel enerji metabolizmasını iyileştirir. Eş zamanlı olarak aşırı reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumunu baskılar, antioksidan enzim aktivitesini yükseltir ve oksidatif stres hasarını azaltır. Enflamatuar düzenlemeyle ilgili olarak, NF-κB ve NLRP3 inflamatuar aktivasyonunu inhibe ederek proinflamatuar faktör salınımını azaltır. Otofaji yollarını modüle eder, apoptozu baskılar ve ilgili yollar aracılığıyla mitokondriyal homeostazı korur. Bu eylemler, kardiyovasküler, nörolojik ve kas-iskelet sistemi genelinde mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu içeren hastalıklarda faydalı etkiler sağlar.

Yazar Hakkında

Yukarıda belirtilen materyallerin tamamı Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.

Bilimsel Dergi Yazarı

Kathryn C. Chatfield, Colorado Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde Pediatri ve Tıp Bölümleri/Kardiyoloji Bölümü'ne bağlı bir araştırmacıdır. Pediatrik kardiyoloji ve mitokondriyal biyolojiye odaklanarak kalp fonksiyonu ve hastalığının altında yatan mekanizmaları araştırıyor. Akademik yayınlar ve işbirlikleri aracılığıyla bu alana büyük katkılarda bulunmuştur ve çalışmaları, kardiyovasküler fizyoloji ve potansiyel tedavi stratejilerine ilişkin anlayışı geliştirmesiyle tanınmaktadır. Kathryn C. Chatfield, alıntının referansında listelenmiştir [7].

▎ İlgili Alıntılar

[1] Sabbah HN. Barth sendromu kardiyomiyopatisi için elamipretid: başarısız bir güç şebekesinin kademeli olarak yeniden inşası. Kalp Yetmezliği İncelemeleri 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, ve diğerleri. Mitokondriyal Terapötik SS-31'in (Elamipretide) Moleküler Etki Mekanizması: Membran Etkileşimleri ve Yüzey Elektrostatiği Üzerindeki Etkiler. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, ve diğerleri. Elamipretid (SS-31), farelerde lipopolisakaritin neden olduğu mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu, sinaptik ve hafıza bozukluğunu iyileştirir. Nöroinflamasyon Dergisi 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, ve diğerleri. Elamipretid, cPLA2'nin neden olduğu lizozomal membran geçirgenliğini inhibe ederek travmatik olarak yaralanan omurilikte piroptozu hafifletir. Nöroinflamasyon Dergisi 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Akut ortamda travmatik optik nöropati için tümör nekroz faktörü inhibisyonuna yardımcı olarak elamipretid (MTP-131) ile mitokondriyal hedefe yönelik tedavi. Deneysel Göz Araştırması 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Terapötik Peptid SS-31, $alpha$-Sinukleinin Membran Bağlanmasını ve Toplanmasını Modüle Eder ve Bozulmuş Mitokondriyal Fonksiyonu Geri Yükler. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, ve diğerleri. Elamipretide, Başarısız İnsan Kalbindeki Mitokondriyal Fonksiyonu İyileştirir. Jacc-Temelden Çeviri Bilimine 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. Tendinopati Tedavisinde Mitokondriyal Koruyucu Olarak SS-31: Murin Supraspinatus Tendinopati Modelinde Değerlendirme. Kemik ve Eklem Cerrahisi Dergisi-Amerikan Cilt 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.  

Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.