SS31 50 мг

▎ Структура SS-31

▎ Даследаванне SS-31

Якая даследчая база SS-31?

Даследаванне SS-31 вынікае з глыбокага разумення мітахандрыяльнай дысфункцыі і абмежаванняў існуючых тэрапеўтычных падыходаў. Мітахондрыі маюць ключавое значэнне для клетачнай актыўнасці і функцыянавання, і іх дысфункцыя звязана з узнікненнем і прагрэсаваннем розных захворванняў, такіх як хваробы нырак, нейрадэгенератыўныя захворванні і сардэчная недастатковасць. У гэтых умовах узнікаюць анамаліі ў мітахандрыяльнай біягенезе, марфалогіі, функцыі і дынамічныя змены, што робіць мітахондрыі найважнейшай тэрапеўтычнай мішэнню. Нягледзячы на ​​​​тое, што існуе некалькі прэпаратаў, накіраваных на мітахандрыі, у тым ліку дабаўкі NAD+, такія як монануклеатыд нікацінаміду (NMN), ахоўнае злучэнне MitoQ, накіраванае на мітахандрыі, і антыаксідант кафермент Q10, традыцыйныя лекі сутыкаюцца з клінічнымі абмежаваннямі з-за дрэннага паглынання мітахандрыямі або высокай таксічнасці. Такім чынам, існуе вострая неабходнасць у распрацоўцы больш эфектыўных мэтанакіраваных метадаў лячэння.

Сардэчная недастатковасць, выкліканая стрэсам, з'яўляецца адной з асноўных прычын сардэчнай недастатковасці ва ўсім свеце, яе патафізіялогія цесна звязана з мітахандрыяльнай дысфункцыяй і міжтканкавым фіброзам міякарда. Вызначэнне эфектыўных тэрапеўтычных падыходаў мае вырашальнае значэнне для паляпшэння вынікаў лячэння пацыентаў. На гэтым фоне даследчыкі распрацавалі SS-31, новы мітахандрыяльны антыаксідант, накіраваны на лячэнне захворванняў, звязаных з мітахандрыяльнай дысфункцыяй. Ён спецыфічна дзейнічае на ўнутраную мембрану мітахондрый, стабілізуючы структуру і функцыю мітахондрый, адначасова зніжаючы акісляльны стрэс, дэманструючы эфектыўнасць у розных мадэлях захворванняў.

Які механізм дзеяння SS-31?

Рэгуляванне функцыі мітахандрыяльнай мембраны

Узаемадзеянне з кардыяліпінам: эламіпрэтыд пранікае праз знешнюю мітахандрыяльную мембрану і звязваецца з кардыяліпінам. Кардыяліпін - гэта ключавы фасфаліпідны кампанент унутранай мітахандрыяльнай мембраны, які гуляе вырашальную ролю ў падтрыманні структуры і функцыі мітахондрый. Дзякуючы гэтаму ўзаемадзеянню эламіпрэтыд паляпшае біяэнергетыку і марфалогію мітахондрый. Гэты працэс выяўляецца як хуткае ўзмацненне мітахандрыяльнай функцыі ў індукаваных плюрыпатэнтных ствалавых клетках, асабліва ў клетках, атрыманых ад пацыентаў з сіндромам Барта і іншымі спадчыннымі дзіцячымі кардыяміяпатыямі ^{[1] .}.

Змяненне фізічных уласцівасцей мембраны: Даследаванне Мітчэла У. паказвае, што эламіпрэтыд узаемадзейнічае з біслоем ліпідаў, змяняючы фізічныя ўласцівасці мітахандрыяльнай мембраны, асабліва электрастатычныя ўласцівасці на мяжы мембраны. Гэты пептыд размяркоўваецца ў вобласці падзелу мембраны з аффинностью і шчыльнасцю звязвання, непасрэдна карэлюючымі з зарадам паверхні. Нягледзячы на ​​тое, што ён не дэстабілізуе пласціністы біслой пры высокіх канцэнтрацыях звязвання, ён індукуе змены насычэння ў стэкінгу ліпідаў, тым самым уплываючы на ​​функцыю мітахандрыяльнай мембраны ^[2].

Малюнак 1. Фактары, якія ўплываюць на забеспячэнне і попыт на сардэчную энергію ^[1].

Абарона нервовай сістэмы

Паляпшэнне кагнітыўных функцый: у мышынай мадэлі парушэння памяці, выкліканай ліпапаліцукрыдамі (ЛПС), лячэнне эламіпрэтыдам значна палепшыла здольнасці да навучання і памяці ў водным лабірынце Морыса (MWM) і ўмоўных тэстах на страх. Гэты эфект паляпшэння можа быць звязаны з яго абаронай функцыі мітахондрый, памяншэннем акісляльнага стрэсу, рэгуляцыяй сігнальнага шляху нейротрофического фактару мозгу (BDNF) і ўзмацненнем сінаптычнай структурнай складанасці. Лячэнне LPS выклікала мітахандрыяльную дысфункцыю, акісляльны стрэс, запаленне, апоптоз нейронаў і страту дэндрытнага шыпа ў гіпакампа мышы, у той час як эламіпрэтыд змякчыў гэтыя пашкоджанні, дэманструючы патэнцыял у прадухіленні перыаперацыйнай нейракагнітыўнай дысфункцыі (ПНД) ^[3].

Інгібіраванне апоптозу нейронаў: у даследаваннях пашкоджанняў спіннога мозгу (SCI) эламіпрэтыд спрыяе функцыянальнаму аднаўленню шляхам падаўлення пироптоза, узмацнення аўтафагіі і зніжэння пранікальнасці лизосомальной мембраны (LMP). Ён узмацняе аўтафагію, інгібіруючы фасфараляванне cPLA2, адначасова змякчаючы піраптоз і LMP. Такім чынам, эламіпрэтыд адыгрывае вырашальную ролю ў аднаўленні неўралагічных пашкоджанняў, рэгулюючы шматлікія клеткавыя працэсы, памяншаючы апоптоз нейронаў і спрыяючы аднаўленню нервовай функцыі ^[4].

Малюнак 2. Эламіпрэтыд (SS-31) аслабляў акісляльны стрэс і запаленчую рэакцыю, выкліканую ЛПС у гіпакампа мышэй. a Узровень актыўных формаў кіслароду (АФК), b узровень малановага дыяльдэгіду (MDA) і c актыўнасць супераксіддысмутазы (SOD) ^[3].

Якія прымянення SS-31?

Неўралагічныя засмучэнні

Лячэнне траўматычнай неўрапатыі глядзельнага нерва: Траўматычная неўрапатыя глядзельнага нерва (ТОН) можа выклікаць пастаянную страту зроку з-за тупой траўмы арбіты. Даследаванні даследавалі нейропротекторное дзеянне SS-31 у спалучэнні з інгібітарам фактару некрозу пухліны (TNF) этанерцэптам на гангліёзныя клеткі сятчаткі (RGC) пасля пашкоджання глядзельнага нерва. Даследаванне Tse BC з выкарыстаннем мышынай мадэлі TON, выкліканай ультрагукам (SI-TON), паказала, што інтравітрэальная ін'екцыя SS-31 у спалучэнні з падскурнай ін'екцыяй этанерцэпта і SS-31 значна павялічвала выжывальнасць RGC на 21% (p <0,01) у параўнанні з кантрольнымі вачыма, апрацаванымі фасфатным фізіялагічным растворам (PBS). Камбінаваная падскурная ін'екцыя этанерцепта і SS-31 павялічвала выжывальнасць RGC на 11% (р <0,05) у параўнанні з кантрольнай групай; падскурная ін'екцыя этанерцепта ў адзіночку павялічвала выжывальнасць RGC на 20% (р <0,01) у параўнанні з кантрольнай групай; Падскурная ін'екцыя толькі SS-31 павялічвала выжывальнасць RGC на 17% у параўнанні з кантрольнай групай (р <0,01). Гэтыя высновы паказваюць, што SS-31 аказвае ахоўны эфект на RGC пры лячэнні траўматычнай нейропатии глядзельнага нерва, тым самым паляпшаючы вастрыню зроку ў пацыентаў з TON ^[5].

Паляпшэнне звязаных з α-сінуклеінам нейрадэгенератыўных захворванняў: хвароба Паркінсана і звязаныя з ёй сінуклеінапатыі цесна звязаны з мембранным звязваннем і агрэгацыйнымі ўласцівасцямі α-сінуклеіну. Даследаванні Стэфаняка пацвярджаюць, што SS-31 можа ў залежнасці ад дозы выцясняць як дзікі, так і N-канцавы ацэтыляваны α-сінуклеін з адмоўна зараджаных невялікіх аднаслаёвых бурбалак, інгібіраваць выкліканую мембранай агрэгацыю α-сінуклеіну і змяняць яго фібрылярную марфалогію. Акрамя таго, SS-31 аднаўляе выцясненне сінуклеіну з адмоўна зараджаных невялікіх аднаслойных бурбалак, інгібіруе выкліканую мембранай агрэгацыю α-сінуклеіну і змяняе яго фібрылярную марфалогію. Акрамя таго, SS-31 можа аднаўляць выцясненне сінуклеіну - з адмоўна зараджаных невялікіх аднаслаёвых бурбалак, інгібіраваць выкліканую мембранай агрэгацыю α-SNIP і змяняць яго фібрылярную марфалогію. Акрамя таго, SS-31 аднаўляў парушаную мітахандрыяльную функцыю ў клетках нейрабластомы, апрацаваных алігамерамі α-SNIP, і блакаваў паглынанне клеткамі гэтых алігамераў. Гэтыя высновы падкрэсліваюць шматгранныя ахоўныя эфекты SS-31 супраць мітахандрыяльнай дысфункцыі, выкліканай агрэгацыяй α-сінуклеіну, пазіцыянуючы яго як змякчэнне нейрадэгенератыўных захворванняў, звязаных з няправільным згортваннем і агрэгацыяй α-сінуклеіна ^[6].

Дамен сардэчна-сасудзістых захворванняў

Паляпшэнне функцыі мітахондрый у пацыентаў з сардэчнай недастатковасцю: вядома, што неспрыяльныя мітахандрыяльныя змены існуюць у пацыентаў з сардэчнай недастатковасцю (СН). Даследаванні апрацоўвалі свежую тканіну страўнічкаў дзяцей і дарослых з паталогіі ex vivo і без жалудачкаў з дапамогай SS-31, вымяраючы мітахандрыяльны паток кіслароду, актыўнасць комплексу (C)I і CIV і гелевую актыўнасць зборкі суперкомплекса. Высновы Чатфілда дэманструюць парушаную мітахандрыяльную функцыю ў чалавечых сэрцах, якія не працуюць. Пасля лячэння SS-31 мітахандрыяльны паток кіслароду, актыўнасць CI і CIV, а таксама актыўнасць CIV, звязаная са зборкай звышкомплексу, значна палепшыліся, што сведчыць аб тым, што SS-31 эфектыўна ўзмацняе мітахандрыяльную функцыю пры сардэчнай недастатковасці чалавека і можа ўмешвацца пры сардэчнай недастатковасці ^[7].

Лячэнне кардыяміяпатыі пры сіндроме Барта: Сіндром Барта - гэта рэдкае і патэнцыйна смяротнае Х-счэпленае захворванне, якое характарызуецца высокай дзіцячай смяротнасцю і прагрэсаваннем кардыяміяпатыі з сур'ёзным парушэннем імуннай сістэмы. SS-31 - гэта водарастваральны араматычны катыённы тэтрапептыд, арыентаваны на мітахандрыі, які лёгка пранікае і часова лакалізуецца на ўнутранай мітахандрыяльнай мембране. Гэта спрыяе здароўю клетак і палягчае акісляльны стрэс шляхам павышэння вытворчасці энергіі і падаўлення празмернага адукацыі актыўных формаў кіслароду. Даследаванні Sabbah дэманструюць, што SS-31 хутка паляпшае мітахандрыяльную біяэнергетыку і марфалогію індукаваных плюрыпатэнтных ствалавых клетак, атрыманых ад пацыентаў з сіндромам Барта. Дадзеныя шматлікіх мадэляў захворванняў паказваюць, што SS-31 перспектыўны ў якасці патэнцыйнай тэрапіі для пацыентаў з кардыяміяпатыяй сіндрому Барта, дэманструючы асабліва выяўленыя эфекты ў тых, у каго дыягнаставана кардыяміяпатыя. Гэта можа аказваць працяглы ўплыў на прагрэсаванне кардыяміяпатыі, паступова змяняючы структурную рэканструкцыю недастатковасці левага страўнічка на глабальным, клеткавым і малекулярным узроўнях ^[1] .

Сфера захворванняў апорна-рухальнага апарата: прадэманстраваны тэрапеўтычны патэнцыял пры тэндынапатыі. У даследаванні Zhang X выкарыстоўвалася мадэль надостной тэндынапатыі мышэй, падзяліўшы 126 мышэй (252 канечнасці) на шэсць эксперыментальных груп. Вынікі Zhang X паказваюць, што сіла разрыву сухажылляў пасля ўдару знізілася ў параўнанні з непашкоджанымі сухажыллямі. Гэта памяншэнне было часткова адменена пасля выдалення заціску, лячэння SS-31 або камбінаванай тэрапіі, пры гэтым калянасць дэманстравала аналагічную карціну. Гісталагічныя аналіз выявіў больш высокія мадыфікаваныя балы Бонара ў групе ўздзеяння, у той час як камбінаваная тэрапія часткова адмяняла марфалагічныя змены ў сухажыллі. Пацярпелая група прадэманстравала зніжэнне колькасці мітахондрый і змяненне арганізацыі і шчыльнасці крыст. Пасля выдалення заціску і/або лячэння SS-31 структура і колькасць мітахондрый нармалізаваліся, а марфалогія крыст палепшылася. Актыўнасць супероксиддисмутазы (SOD) знізілася пасля ўдару ў параўнанні з кантрольнай групай, але значна ўзрасла пасля лячэння, асабліва ў групе камбінаванай тэрапіі. Экспрэсія генаў, звязаных з мітахондрыямі, знізілася ў групе ўздзеяння, але аднавілася пасля лячэння. Гэта дэманструе, што SS-31, як мітахандрыяльны пратэктар, паляпшае мітахандрыяльную функцыю і спрыяе гаенню сухажылляў, з падвышанай эфектыўнасцю ў спалучэнні з выдаленнем субакраміяльнага ўдару. Ён мае станоўчы тэрапеўтычны патэнцыял для супраспинальной тендинопатии [8].

Заключэнне

SS-31 (эламіпрэтыд), як тэтрапептыд, арыентаваны на мітахандрыі, забяспечвае абарону функцыі мітахондрый і шматсістэмнае аднаўленне пашкоджанняў. Ён звязваецца з фасфатыдылсерынам ва ўнутранай мітахандрыяльнай мембране, стабілізуючы структуру і патэнцыял мембраны, узмацняючы актыўнасць комплексу дыхальнай ланцуга, спрыяючы выпрацоўцы АТФ і паляпшаючы клеткавы энергетычны метабалізм. Адначасова ён душыць празмернае адукацыю актыўных формаў кіслароду (АФК), павышае актыўнасць антыаксідантных ферментаў і змякчае пашкоджанне ад акісляльнага стрэсу. Што тычыцца рэгуляцыі запалення, ён інгібіруе актывацыю інфламмасом NF-κB і NLRP3, памяншаючы вызваленне провоспалительного фактару. Ён мадулюе шляхі аўтафагіі, душыць апоптоз і падтрымлівае мітахандрыяльны гамеастаз праз адпаведныя шляхі. Гэтыя дзеянні аказваюць дабратворны эфект пры захворваннях, звязаных з мітахандрыяльнай дысфункцыяй сардэчна-сасудзістай, неўралагічнай і апорна-рухальнай сістэм.

Пра аўтара

Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка

Навуковы часопіс Аўтар

Кэтрын С. Чатфілд з'яўляецца навуковым супрацоўнікам Медыцынскай школы Універсітэта Каларада, звязанай з кафедрамі педыятрыі і медыцыны/аддзяленнем кардыялогіі. Яна засяроджваецца на дзіцячай кардыялогіі і мітахандрыяльнай біялогіі, даследуючы механізмы, якія ляжаць у аснове функцыі сэрца і хвароб. Яна ўнесла вялікі ўклад у гэтую сферу праз навуковыя публікацыі і супрацоўніцтва, і яе праца прызнана за пашырэнне разумення фізіялогіі сардэчна-сасудзістай сістэмы і патэнцыйных тэрапеўтычных стратэгій. Кэтрын С. Чатфілд указана ў спасылцы на цытаванне [7].

▎ Адпаведныя цытаты

[1] Sabbah HN. Эламіпрэтыд пры кардыяміяпатыі пры сіндроме Барта: паступовае аднаўленне няўдалай электрасеткі. Агляды сардэчнай недастатковасці 2022; 27 (5): 1911-1923. DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Мітчэл У., Н. Е. А., Тамучы Дж. Д. і інш. Малекулярны механізм дзеяння мітахандрыяльнай тэрапеўтыкі SS-31 (эламіпрэтыд): мембранныя ўзаемадзеянні і ўплыў на павярхоўную электрастатыку. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J і інш. Эламіпрэтыд (SS-31) паляпшае мітахандрыяльную дысфункцыю, сінаптычныя парушэнні і парушэнні памяці, выкліканыя ліпапаліцукрыдамі ў мышэй. Часопіс нейровоспаления 2019; 16(1): 230. DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Чжан Х, Чэнь І, Лі Ф і інш. Эламіпрэтыд палягчае пироптоз ў траўматычна пашкоджаным спінным мозгу, інгібіруючы пермеабилизацию лизосомальной мембраны, выкліканую cPLA2. Часопіс нейровоспаления 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W і інш. Мітахандрыяльнай таргетную тэрапія эламипретидом (MTP-131) у якасці дадатку да інгібіравання фактару некрозу пухліны пры траўматычнай нейропатии глядзельнага нерва ў вострай сітуацыі. Эксперыментальныя даследаванні вачэй 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Therapeutic Peptide SS-31 Modulates Membrane Binding and Aggregation of $alpha$-Synuclein і аднаўляе парушаную мітахандрыяльную функцыю. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S і інш. Эламіпрэтыд паляпшае функцыю мітахондрый у хворым сэрцы чалавека. Jacc-Basic да трансляцыйнай навукі 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Чжан Х, Боўэн Э, Чжан М, Сэто Х.Х., Дэн Х.Х., Радэа С.А. SS-31 як сродак абароны мітахондрый пры лячэнні тендинопатии: Ацэнка на мадэлі мышынай тендинопатии надостной мышцы. Часопіс касцяной і сустаўнай хірургіі - амерыканскі том 2022; 104 (21): 1886-1894. DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.  

Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека або жывёлы ў любой форме.