SS31 50 мг

▎ SS-31 структурасы

▎ SS-31 изилдөө

SS-31дин изилдөө фону кандай?

SS-31нин изилдөө фону митохондриялык дисфункцияны жана учурдагы терапиялык ыкмалардын чектөөлөрүн терең түшүнүүдөн келип чыгат. Митохондриялар клетканын активдүүлүгү жана иштеши үчүн негизги мааниге ээ жана алардын дисфункциясы бөйрөк оорулары, нейродегенеративдик бузулуулар жана жүрөк жетишсиздиги сыяктуу ар кандай оорулардын пайда болушу жана өнүгүшү менен байланышкан. Мындай шарттарда митохондриялык биогенездеги, морфологиядагы, функциядагы жана динамикалык өзгөрүүлөрдөгү аномалиялар пайда болуп, митохондрияны критикалык терапиялык максатка айлантат. Митохондриялык максаттуу бир нече дары-дармектер бар, анын ичинде никотинамид мононуклеотид (NMN), митохондриялык максаттуу коргоочу кошулма MitoQ жана Q10 антиоксидант коэнзими сыяктуу NAD+ кошумчалары бар болсо да, салттуу дары-дармектер митохондриянын начар кабыл алынышынан же жогорку уулуулугунан улам клиникалык чектөөлөргө туш болушат. Демек, натыйжалуураак, максаттуу дарылоо ыкмаларын иштеп чыгуу зарыл.

Стресстен келип чыккан жүрөк жетишсиздиги дүйнө жүзү боюнча жүрөк жетишсиздигинин негизги себептеринин бири болуп саналат, анын патофизиологиясы митохондриялык дисфункция жана миокард аралык фиброз менен тыгыз байланышта. Натыйжалуу дарылоо ыкмаларын аныктоо бейтаптын натыйжаларын жакшыртуу үчүн өтө маанилүү болуп саналат. Бул жагдайда, изилдөөчүлөр митохондриялык дисфункция менен байланышкан ооруларды дарылоо муктаждыктарын чечүү үчүн жаңы митохондриялык максаттуу антиоксидант SS-31ди иштеп чыгышкан. Ал өзгөчө ички митохондриялык мембранага таасир этет, митохондриянын түзүмүн жана функциясын турукташтырат, ал эми кычкылдануу стрессин азайтып, көптөгөн оорулардын моделдеринде эффективдүүлүктү көрсөтөт.

SS-31 аракетинин механизми кандай?

Митохондриялык мембрананын функциясын жөнгө салуу

Кардиолипин менен өз ара аракеттенүүсү: Эламипретид сырткы митохондриялык мембрананы кесип өтүп, кардиолипин менен байланышат. Кардиолипин ички митохондриялык мембрананын негизги фосфолипиддик компоненти болуп саналат, митохондриянын түзүлүшүн жана функциясын сактоодо чечүүчү ролду ойнойт. Бул өз ара аракеттенүү аркылуу Эламипретид митохондриялык биоэнергетиканы жана морфологияны жакшыртат. Бул процесс индукцияланган плюрипотенттүү өзөк клеткаларында, айрыкча Барт синдрому жана башка тукум куума педиатриялык кардиомиопатиялар менен ооругандардан алынган клеткаларда митохондриялык функциянын тез күчөшү катары көрүнөт ^[1].

Мембрананын физикалык касиеттерин өзгөртүү: Митчелл Вдын изилдөөсү Эламипретид липиддик кош катмар менен өз ара аракеттенип, митохондриялык мембрананын физикалык касиеттерин, айрыкча мембрананын интерфейсиндеги электростатикалык касиеттерин өзгөртөт. Бул пептид беттик зарядга түздөн-түз байланыштуу жакындык жана байланыш тыгыздыгы менен мембрана интерфейсинин аймагына тарайт. Ал жогорку байланыш концентрациясында пластинкалуу кош катмарды туруксуздаштырбаса да, липиддердин топтолушуна каныккандыктын өзгөрүшүнө алып келет, ошону менен митохондриялык мембрананын функциясына таасир этет ^[2].

1-сүрөт Жүрөктүн энергия менен камсыз болушуна жана суроосуна таасир этүүчү факторлор ^[1].

Нерв системасын коргоо

Когнитивдик функцияны жогорулатуу: эс тутумдун начарлашынын липополисахарид (LPS) менен индукцияланган чычкан моделинде, Эламипретид менен дарылоо Моррис суу лабиринтинде (MWM) үйрөнүү жана эстутум жөндөмдөрүн жана шарттуу жер коркуу сыноолорун бир топ жакшыртты. Бул мелиоративдик эффект митохондриялык функцияны коргоо, кычкылдануу стрессин азайтуу, мээден келип чыккан нейротрофиялык фактордун (BDNF) сигнал жолунун жөнгө салынышы жана синаптикалык структуралык татаалдыкты жогорулатуу менен байланыштуу болушу мүмкүн. LPS менен дарылоо митохондриялык дисфункцияны, кычкылдануу стрессин, сезгенүүнү, нейрондук апоптозду жана чычкандын гиппокампасында дендриттик омуртканын жоготуусун шарттады, ал эми Эламипретид бул жаракаттарды жумшартып, операциядан кийинки нейрокогнитивдик дисфункцияны (PND) алдын алуу мүмкүнчүлүгүн көрсөттү ^[3].

Нейрондук апоптозду бөгөт коюу: жүлүндүн жаракаты (SCI) изилдөөлөрүндө Эламипретид пироптозду басуу, аутофагияны күчөтүү жана лизосомалык мембрананын өткөрүмдүүлүгүн (LMP) азайтуу аркылуу функционалдык калыбына келтирүүгө өбөлгө түзөт. Пироптозду жана LMPди жумшартуу менен cPLA2 фосфорлануусун токтотуу менен аутофагияны күчөтөт. Ошентип, Эламипретид бир нече уюлдук процесстерди жөнгө салуу, нейрондук апоптозду азайтуу жана нейрондук функциялардын калыбына келишине көмөк көрсөтүү аркылуу нейрологиялык жаракаттарды оңдоодо чечүүчү ролду ойнойт ^[4].

2-сүрөт Эламипретид (SS-31) чычкандын гиппокампасында LPS тарабынан пайда болгон кычкылдануу стрессин жана сезгенүү реакциясын басаңдаткан. а Реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн (ROS) деңгээли, б малондиальдегиддин (MDA) деңгээли жана с супероксид дисмутазасынын (SOD) активдүүлүгү ^[3].

SS-31 кандай колдонмолор бар?

Нейрологиялык бузулуулар

Травматикалык оптикалык нейропатияны дарылоо: Травматикалык оптикалык нейропатия (ТОН) курч орбиталык травмадан улам туруктуу көрүү жоготууга алып келиши мүмкүн. Изилдөөлөр SS-31 шишик некроз фактору (TNF) ингибиторун этанерцепттин көздүн торчолук ганглион клеткаларына (RGCs) менен бирге нейропротектордук таасирин изилдеп көрүштү. Tse BC изилдөө чычкандын УЗИ-индукцияланган ТОН моделин (SI-TON) колдонуп, intravitreal инъекция SS-31 менен айкалыштырылган эtanercept жана SS-31 бир кыйла RGC жашоону 21% га (б <0.01) phosphate-trefferedP салыштырганда тери астына сайып көбөйдү деп табылган. etanercept жана SS-31 айкалыштырылган тери астына сайынуу башкаруу салыштырмалуу 11% (б <0,05) RGC жашоо жогорулаган; жалгыз этанерцепттин тери астына инъекциясы көзөмөлгө салыштырмалуу 20% (б <0,01) RGC жашоосу жогорулаган; SS-31 бир гана тери астына сайынуу контролдоо тобуна (б <0.01) салыштырмалуу 17% га RGC жашоо жогорулаган. Бул табылгалар SS-31 травматикалык оптикалык нейропатияны дарылоодо RGCтерге коргоочу таасир тийгизерин көрсөтүп, ошону менен TON бейтаптарында көрүү курчтугун жакшыртат ^[5].

α-Синуклеин менен байланышкан нейродегенеративдик ооруларды жакшыртуу: Паркинсон оорусу жана ага байланыштуу синуклеинопатиялар α-синуклеиндин мембраналык байланышы жана агрегациялык касиеттери менен тыгыз байланышта. Стефаняктын изилдөөсү SS-31 дозага жараша жапайы типтеги жана N-терминалдык ацетилденген α-синуклеинди терс заряддуу кичинекей бир катмарлуу везикулалардан чыгарып, мембранадан келип чыккан α-синуклеиндин агрегациясын бөгөттөп, фибриллярдык морфологиясын өзгөртө аларын тастыктайт. Андан тышкары, SS-31 синуклеиндин терс заряддуу кичинекей бир катмарлуу везикулалардан жылышын калыбына келтирет, мембранадан келип чыккан α-синуклеиндин агрегациясын токтотот жана анын фибриллярдык морфологиясын өзгөртөт. Кошумчалай кетсек, SS-31 синуклеиндин - терс заряддуу кичинекей бир катмарлуу везикулалардан жылышын калыбына келтирип, мембранадан келип чыккан α-SNIP агрегациясын бөгөттөп, фибриллярдык морфологиясын өзгөртө алат. Андан тышкары, SS-31 α-SNIP олигомерлери менен дарыланган нейробластома клеткаларында бузулган митохондриялык функцияны калыбына келтирип, бул олигомерлердин клеткалык кабыл алынышын бөгөттөгөн. Бул табылгалар SS-31дин α-синуклеиндин агрегациясынан келип чыккан митохондриялык дисфункцияга каршы көп кырдуу коргоочу эффекттерин баса көрсөтүп, аны α-синуклеиндин туура эмес бүктөлүшү жана агрегациясы менен байланышкан нейродегенеративдик ооруларды жумшартуу үчүн жайгаштырат ^[6].

Жүрөк-кан тамыр оорулары домени

Жүрөк жетишсиздиги менен ооруган бейтаптарда митохондриялык функцияны жакшыртуу: жүрөк жетишсиздиги (HF) менен ооруган бейтаптарда митохондриялык терс өзгөрүүлөрдүн бар экендиги белгилүү. Изилдөөлөр SS-31 менен балдардын жана чоңдордун жаңы ex vivo иштебей калган карынча ткандарын дарылап, митохондриялык кычкылтек агымын, комплекстүү (C)I жана CIV активдүүлүгүн жана суперкомплекстүү жыйындын гелге негизделген активдүүлүгүн өлчөгөн. Чатфилддин табылгалары адамдын жүрөгүндө митохондриялык функциянын бузулушун көрсөтүп турат. SS-31 дарылоодон кийин, митохондриялык кычкылтек агымы, CI жана CIV активдүүлүгү жана суперкомплекстүү жыйынга байланыштуу CIV активдүүлүгү бир топ жакшырды, бул SS-31 адамдын жүрөгүндө митохондриялык функцияны натыйжалуу жакшыртат жана жүрөк жетишсиздигине кийлигише алат ^[7].

Барт синдромун дарылоо: Барт синдрому сейрек кездешүүчү жана өлүмгө алып келүүчү X-байланышкан оору, ымыркайлардын жогорку өлүмү менен мүнөздөлөт жана иммундук системанын олуттуу начарлашы менен кардиомиопатияга өтүшү менен мүнөздөлөт. SS-31 сууда эрүүчү, жыпар жыттуу катиондук, митохондриялык максаттуу тетрапептид, ал оңой эле кирип, ички митохондриялык мембранага убактылуу локализацияланат. Бул клеткалардын ден соолугун бекемдейт жана энергия өндүрүүнү жогорулатуу жана ашыкча реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн пайда болушун басуу аркылуу кычкылдануучу стрессти басаңдатат. Sabbah изилдөөсү көрсөткөндөй, SS-31 Барт синдрому менен ооруган бейтаптардан алынган индукцияланган pluripotent өзөк клеткаларында митохондриялык биоэнергетиканы жана морфологияны тез жакшыртат. Көптөгөн оорулардын моделдеринен алынган маалыматтар SS-31дин Барт синдрому кардиомиопатиясы менен ооруган бейтаптар үчүн потенциалдуу терапия катары убада берерин көрсөтүп турат, бул кардиомиопатия диагнозу коюлган адамдарга өзгөчө айкын таасирин көрсөтөт. Ал кардиомиопатиянын прогрессиясына туруктуу таасирин тийгизиши мүмкүн, ошол эле учурда глобалдык, клеткалык жана молекулярдык деңгээлде иштебей калган сол карынчалардын ремоделизациясын акырындык менен өзгөртөт ^[1] .

Булчуң-кыймыл аппаратынын оорулары домени: Тендинопатияда көрсөткөн терапиялык потенциалы. Чжан Хтин изилдөөсүндө чычкан supraspinatus tendinopathy модели колдонулуп, 126 чычкан (252 буту) алты эксперименталдык топко бөлүнгөн. Чжан X натыйжалары тарамыштын үзүлүү күчү бузулбаган тарамыштарга салыштырмалуу пост-таасир азайгандыгын көрсөтүп турат. Бул кыскартуу кыскычты алып салуудан, SS-31 менен дарылоодон же айкалыштырылган терапиядан кийин жарым-жартылай тескери болду, катуулугу окшош үлгүнү көрсөттү. Гистологиялык анализ таасир тобунда жогорку өзгөртүлгөн Бонар упайларын көрсөттү, ал эми комбинацияланган терапия тарамыштагы морфологиялык өзгөрүүлөрдү жарым-жартылай жокко чыгарды. Таасирленген топ кыскарган митохондриялык сандарды жана өзгөргөн кристаллдарды уюштурууну жана тыгыздыгын көрсөттү. Кысгычты алып салуудан жана/же SS-31 менен дарылоодон кийин митохондриялык түзүлүшү жана саны нормалдашты, кристаллдардын морфологиясы жакшырды. Супероксид дисмутазасынын (SOD) активдүүлүгү башкарууга салыштырмалуу таасирден кийин төмөндөгөн, бирок дарылоодон кийин, айрыкча, айкалыштырылган терапия тобунда олуттуу өскөн. Митохондрия менен байланышкан ген экспрессиясы таасир тобунда азайган, бирок дарылоодон кийин кайра көтөрүлгөн. Бул SS-31, митохондриялык коргоочу катары, митохондриялык функцияны жакшыртып, тарамыштын айыгышына өбөлгө түзөрүн, субакромиалдык кагылышууларды жок кылуу менен айкалышканда эффективдүүлүгүн жогорулатат. Бул supraspinatus tendinopathy [8] үчүн оң терапиялык потенциалга ээ.

Корутунду

SS-31 (Elamipretide), митохондриялык максаттуу тетрапептид катары, митохондриялык функцияны коргоону жана көп системалуу жаракаттарды оңдоону камсыз кылат. Ал ички митохондриялык мембранадагы phosphatidylserine менен байланышып, мембрананын түзүлүшүн жана потенциалын турукташтырат, ATP өндүрүшүн илгерилетүү үчүн дем алуу чынжырынын комплекстүү активдүүлүгүн жогорулатат жана клеткадагы энергия алмашууну жакшыртат. Ошол эле учурда, ал ашыкча реактивдүү кычкылтек түрлөрүн (ROS) генерациясын басат, антиоксидант ферменттеринин активдүүлүгүн жогорулатат жана кычкылдануу стрессинин зыянын азайтат. Сезгенүүнү жөнгө салууга келсек, ал NF-κB жана NLRP3 inflammasome активдештирүүсүнө тоскоол болуп, сезгенүүгө каршы фактордун чыгарылышын азайтат. Ал аутофагия жолдорун модуляциялайт, апоптозду басат жана тиешелүү жолдор аркылуу митохондриялык гомеостазды кармап турат. Бул иш-аракеттер жүрөк-кан тамыр, нейрологиялык жана таяныч-кыймыл системасынын митохондриялык дисфункциясын камтыган ооруларга пайдалуу таасир берет.

Автор жөнүндө

Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.

Илимий журналдын автору

Кэтрин C. Чатфилд Колорадо университетинин Педиатрия жана Medicine бөлүмдөрүнүн / кардиология бөлүмү менен байланышы бар изилдөөчү. Ал балдардын кардиологиясына жана митохондриялык биологияга басым жасайт, жүрөк функциясынын жана оорунун негизги механизмдерин изилдейт. Ал илимий басылмалар жана кызматташуу аркылуу бул тармакка чоң салым кошкон жана анын иши жүрөк-кан тамыр физиологиясын жана потенциалдуу терапиялык стратегияларды түшүнүүнү алга жылдырганы үчүн таанылган. Кэтрин С. Чатфилд цитата шилтемесинде келтирилген [7].

▎ Тиешелүү цитаталар

[1] Sabbah HN. Барт синдрому кардиомиопатия үчүн Эламипретид: иштебей калган электр тармагын акырындык менен калыбына келтирүү. Жүрөк жетишсиздигинин сын-пикирлери 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Митохондриялык терапиялык SS-31 (Эламипретид) аракетинин молекулярдык механизми: мембраналардын өз ара аракеттенүүсү жана беттик электростатикага таасирлери. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Чжао В, Сю Ц, Цао Дж, ж.б. Эламипретид (SS-31) чычкандардын липополисахаридинен келип чыккан митохондриялык дисфункцияны, синаптикалык жана эс тутумдун бузулушун жакшыртат. Neuroinflammation журналы 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Чжан Х, Чен Ы, Ли Ф, ж.б. Эламипретид cPLA2-индукцияланган лизосомалык кабыкчанын пермеабилизациясына бөгөт коюу менен травматикалык жаракат алган жүлүндө пироптозду басаңдатат. Neuroinflammation журналы 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, ж.б. Митохондриялык максаттуу терапия эламипретид (MTP-131) менен курч шартта травматикалык оптикалык нейропатия үчүн шишик некроз факторун бөгөттөө үчүн кошумча каражат катары. Experimental Eye Research 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Терапевтикалык пептид SS-31 мембраналык байланышты жана $alpha$-синуклеиндин агрегациясын модуляциялайт жана бузулган митохондриялык функцияны калыбына келтирет. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Эламипретид адамдын жүрөгүндөгү митохондриялык функцияны жакшыртат. Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Чжан X, Боуэн Е, Чжан М, Сзето ХХ, Дэн ХХ, Родео С.А. SS-31 Тендинопатияны дарылоодо митохондриялык коргоочу катары: Сычкандын Supraspinatus Tendinopathy моделине баа берүү. Сөөк жана биргелешкен хирургия журналы-Америка Көлөмү 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.  

Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтика эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.