SS31 50mg

▎ SS-31の構造

出典: PubChem

シーケンス: RXKF 分子式: 32H 49NO9C 5 分子量: 639.8g/mol CAS 番号: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 別名: エラミプレチド

▎ SS-31 研究

SS-31の研究背景は何ですか？

SS-31 の研究背景は、ミトコンドリアの機能不全と既存の治療アプローチの限界についての深い理解に基づいています。ミトコンドリアは細胞の活性と機能にとって極めて重要であり、その機能不全は腎臓病、神経変性疾患、心不全などのさまざまな病気の発症と進行に関連しています。このような状態では、ミトコンドリアの生合成、形態、機能、動的変化に異常が現れ、ミトコンドリアが重要な治療標的となります。ニコチンアミドモノヌクレオチド (NMN) などの NAD+ サプリメント、ミトコンドリアを標的とした保護化合物 MitoQ、抗酸化物質であるコエンザイム Q10 など、ミトコンドリアを標的とする薬剤はいくつか存在しますが、伝統的な薬剤は、ミトコンドリアへの取り込みが不十分であることや毒性が高いため、臨床上の限界に直面しています。したがって、より効果的な標的療法を開発することが急務となっています。

ストレス誘発性心不全は世界的に心不全の主な原因の 1 つであり、その病態生理学はミトコンドリア機能不全および心筋間質性線維症と密接に関連しています。効果的な治療アプローチを特定することは、患者の転帰を改善するために重要です。このような状況を背景に、研究者らはミトコンドリア機能不全関連疾患の治療ニーズに応えるため、ミトコンドリアを標的とした新規抗酸化物質である SS-31 を開発しました。ミトコンドリア内膜に特異的に作用し、酸化ストレスを軽減しながらミトコンドリアの構造と機能を安定化させ、複数の疾患モデルで有効性を実証します。

SS-31の作用機序は何ですか？

ミトコンドリア膜機能の調節

カルジオリピンとの相互作用: エラミプレチドはミトコンドリア外膜を通過し、カルジオリピンに結合します。カルジオリピンはミトコンドリア内膜の重要なリン脂質成分であり、ミトコンドリアの構造と機能の維持に重要な役割を果たしています。この相互作用を通じて、エラミプレチドはミトコンドリアの生体エネルギーと形態を改善します。このプロセスは、人工多能性幹細胞、特にバース症候群やその他の遺伝性小児心筋症の患者由来の細胞におけるミトコンドリア機能の急速な増強として現れます^[1].

膜の物理的特性の変更: ミッチェル W の研究は、エラミプレチドが脂質二重層と相互作用し、ミトコンドリア膜の物理的特性、特に膜界面での静電特性を変更することを示しています。このペプチドは、表面電荷に直接相関する親和性と結合密度を持って膜界面領域に分布します。高結合濃度でもラメラ二重層を不安定化させることはありませんが、脂質スタッキングの飽和変化を誘発し、それによってミトコンドリア膜機能に影響を与えます^[2].

図 1 心臓エネルギーの供給と需要に影響を与える要因^[1].

神経系の保護

認知機能の強化：リポ多糖類（LPS）誘発性記憶障害マウスモデルにおいて、エラミプレチド治療により、モリス水迷路（MWM）および条件付けされた場所恐怖テストにおける学習能力と記憶能力が大幅に改善されました。この改善効果は、ミトコンドリア機能の保護、酸化ストレスの軽減、脳由来神経栄養因子 (BDNF) シグナル伝達経路の調節、およびシナプス構造の複雑性の強化に関連している可能性があります。 LPS 治療は、マウス海馬のミトコンドリア機能不全、酸化ストレス、炎症、神経細胞のアポトーシス、樹状突起脊椎の損失を誘発しましたが、エラミプレチドはこれらの損傷を軽減し、周術期の神経認知機能障害 (PND) の予防における可能性を実証しました^[3].

神経アポトーシスの阻害: 脊髄損傷 (SCI) 研究において、エラミプレチドはピロトーシスを抑制し、オートファジーを強化し、リソソーム膜透過性 (LMP) を低下させることにより機能回復を促進します。 cPLA2 リン酸化を阻害することでオートファジーを強化し、パイロトーシスと LMP を軽減します。したがって、エラミプレチドは、複数の細胞プロセスを調節し、神経細胞のアポトーシスを軽減し、神経機能の回復を促進することにより、神経損傷の修復において重要な役割を果たします^[4]。.

図 2 エラミプレチド (SS-31) は、マウス海馬における LPS によって誘発される酸化ストレスと炎症反応を軽減しました。 a 活性酸素種 (ROS) レベル、b マロンジアルデヒド (MDA) レベル、および c スーパーオキシドジスムターゼ (SOD) 活性^[3].

SS-31の用途は何ですか？

神経疾患

外傷性視神経障害の治療：外傷性視神経障害（TON）は、眼窩鈍的外傷により永久的な視力喪失を引き起こす可能性があります。研究では、視神経損傷後の網膜神経節細胞 (RGC) に対する SS-31 と腫瘍壊死因子 (TNF) 阻害剤エタネルセプトの組み合わせの神経保護効果が調査されています。マウス超音波誘発TONモデル（SI-TON）を用いたTse BCの研究では、SS-31の硝子体内注射とエタネルセプトおよびSS-31の皮下注射を併用すると、リン酸緩衝食塩水（PBS）で治療した対照眼と比較してRGC生存率が21％（p<0.01）有意に増加することが判明した。エタネルセプトと SS-31 の併用皮下注射は、対照と比較して RGC 生存率を 11% (p < 0.05) 増加させました。エタネルセプト単独の皮下注射では、対照と比較して RGC 生存率が 20% (p < 0.01) 増加しました。 SS-31 単独の皮下注射は、対照群と比較して RGC 生存率を 17% 増加させました (p < 0.01)。これらの発見は、SS-31 が外傷性視神経障害の治療において RGC に保護効果を発揮し、それによって TON 患者の視力を改善することを示しています ^[5].

α-シヌクレイン関連の神経変性疾患の改善: パーキンソン病および関連するシヌクレイン病は、α-シヌクレインの膜結合および凝集特性と密接に関連しています。ステファニアクの研究では、SS-31 が用量依存的に野生型と N 末端アセチル化 α-シヌクレインの両方を負に帯電した小さな単層小胞から移動させ、膜誘導性 α-シヌクレインの凝集を阻害し、その原線維形態を変化させることができることを確認しています。さらに、SS-31 は、負に帯電した小さな単層小胞からのシヌクレインの置換を回復し、膜誘導性の α-シヌクレイン凝集を阻害し、その原線維形態を変化させます。さらに、SS-31 は、負に帯電した小さな単層小胞からのシヌクレインの置換を回復し、膜誘導性の α-SNIP 凝集を阻害し、その原線維形態を変化させることができます。さらに、SS-31 は、α-SNIP オリゴマーで処理された神経芽腫細胞の障害されたミトコンドリア機能を回復し、これらのオリゴマーの細胞取り込みをブロックしました。これらの発見は、α-シヌクレインの凝集によって誘発されるミトコンドリアの機能不全に対するSS-31の多面的な保護効果を強調し、SS-31がα-シヌクレインのミスフォールディングと凝集に関連する神経変性疾患を軽減すると位置づけている^[6]。.

心血管疾患領域

心不全患者におけるミトコンドリア機能の改善: 心不全 (HF) 患者には有害なミトコンドリア変化が存在することが知られています。研究では、SS-31を有する小児および成人から採取した新鮮な生体外の不全心室組織および不全心室組織を処理し、ミトコンドリアの酸素流束、複合体(C)IおよびCIV活性、ならびに超複合体集合体のゲルベースの活性を測定した。チャットフィールドの研究結果は、人間の心臓の機能不全においてミトコンドリアの機能が損なわれていることを示している。 SS-31 治療後、ミトコンドリア酸素フラックス、CI および CIV 活性、および超複合体集合に関連する CIV 活性が大幅に改善されました。これは、SS-31 がヒトの不全心臓におけるミトコンドリア機能を効果的に強化し、心不全に介入できることを示しています^[7].

バース症候群心筋症の治療: バース症候群は、高い乳児死亡率と重度の免疫系障害を伴う心筋症への進行を特徴とする、まれで致死的な可能性のある X 染色体関連疾患です。 SS-31 は、水溶性の芳香族カチオン性のミトコンドリアを標的としたテトラペプチドで、容易に浸透してミトコンドリア内膜に一時的に局在します。エネルギー生産を強化し、過剰な活性酸素種の形成を抑制することで、細胞の健康を促進し、酸化ストレスを軽減します。サッバー研究は、SS-31がバース症候群患者由来の人工多能性幹細胞におけるミトコンドリアの生体エネルギーと形態を急速に改善することを実証しています。複数の疾患モデルからのデータは、SS-31 がバース症候群心筋症患者に対する潜在的な治療法として有望であることを示しており、心筋症と診断された患者において特に顕著な効果を示しています。これは、機能不全に陥った左心室のリモデリングを全体レベル、細胞レベル、分子レベルで徐々に構造的に逆転させながら、心筋症の進行に永続的な影響を与える可能性があります^[1]。 .

筋骨格系疾患ドメイン: 腱障害における治療の可能性が証明されています。 Zhang X 氏の研究では、マウス棘上筋腱障害モデルを利用し、126 匹のマウス (252 肢) を 6 つの実験グループに分けました。 Zhang X の結果は、無傷の腱と比較して衝撃後の腱断裂力が減少したことを示しています。この減少は、クランプの除去、SS-31 治療、または併用療法後に部分的に回復し、硬さは同様のパターンを示しました。組織学的分析により、衝撃群では修正ボナースコアがより高いことが明らかになり、併用療法により腱の形態学的変化が部分的に逆転しました。影響を受けたグループでは、ミトコンドリア数の減少とクリステの組織と密度の変化が見られました。クランプの除去および/または SS-31 処理の後、ミトコンドリアの構造と量は正常化され、クリステの形態は改善されました。スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）活性は、対照と比較して衝撃後に減少しましたが、治療後には特に併用療法群で有意に増加しました。ミトコンドリア関連遺伝子の発現は衝撃群では減少しましたが、治療後に回復しました。これは、ミトコンドリア保護剤としての SS-31 がミトコンドリア機能を改善し、腱の治癒を促進し、肩峰下のインピンジメント除去と組み合わせると効果が高まることを示しています。それは棘上筋腱障害に対する前向きな治療の可能性を秘めています[8]。

結論

SS-31 (エラミプレチド) は、ミトコンドリアを標的としたテトラペプチドとして、ミトコンドリア機能の保護と多系統損傷の修復を実現します。ミトコンドリア内膜のホスファチジルセリンに結合し、膜の構造と電位を安定化し、呼吸鎖複合体の活性を高めてATP産生を促進し、細胞のエネルギー代謝を改善します。同時に、過剰な活性酸素種 (ROS) の生成を抑制し、抗酸化酵素の活性を上方制御し、酸化ストレスによる損傷を軽減します。炎症調節に関しては、NF-κB および NLRP3 インフラマソームの活性化を阻害し、炎症誘発性因子の放出を減少させます。関連する経路を通じてオートファジー経路を調節し、アポトーシスを抑制し、ミトコンドリアの恒常性を維持します。これらの作用は、心血管系、神経系、筋骨格系にわたるミトコンドリア機能不全を伴う疾患に有益な効果をもたらします。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

キャスリン C. チャットフィールドは、コロラド大学医学部の研究者で、小児科および医学科/心臓病科に所属しています。彼女は小児心臓学とミトコンドリア生物学に焦点を当て、心臓の機能と病気の根底にあるメカニズムを研究しています。彼女は学術出版物や共同研究を通じてこの分野に幅広く貢献しており、彼女の研究は心血管生理学と潜在的な治療戦略の理解を促進するものとして認められています。 Kathryn C. Chatfield は引用文献 [7] に記載されています。

▎関連する引用

[1] サバ州 HN。バース症候群心筋症に対するエラミプレチド：障害が発生した電力網の段階的な再構築。心不全レビュー 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8。

[2] Mitchell W、Ng EA、Tamucci JD、他。ミトコンドリア治療薬 SS-31 (エラミプレチド) の分子作用機序: 膜相互作用と表面静電気への影響。 Biorxiv 2019。https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574。

[3] Zhao W、Xu Z、Cao J、他。エラミプレチド (SS-31) は、マウスのリポ多糖によって誘発されるミトコンドリア機能障害、シナプスおよび記憶障害を改善します。 神経炎症ジャーナル 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9。

[4] Zhang H、Chen Y、Li F、他。エラミプレチドは、cPLA2 誘発性リソソーム膜透過性を阻害することにより、外傷性損傷を受けた脊髄のピロトーシスを軽減します。 神経炎症ジャーナル 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4。

[5] Tse BC、Dvoriantchikova G、Tao W、他。急性の外傷性視神経障害に対する腫瘍壊死因子阻害の補助としてエラミプレチド（MTP-131）を用いたミトコンドリア標的療法。 実験的目の研究 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178。

[6] Stefaniak E、Cui B、Sun K、Yan X、Teng X、Ying L. 治療用ペプチド SS-31 は $alpha$-シヌクレインの膜結合と凝集を調節し、障害されたミトコンドリア機能を回復します。 Biorxiv 2024。https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443。

[7] チャットフィールド KC、スパーニャ GC、Chau S、他。エラミプレチドは、機能不全に陥った人間の心臓のミトコンドリア機能を改善します。 Jacc-Basic to Translational Science 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005。

[8] Zhang X、Bowen E、Zhang M、Szeto HH、Deng XH、Rodeo SA。腱障害の治療におけるミトコンドリア保護剤としての SS-31: マウス棘上筋腱障害モデルにおける評価。 Journal of Bone and Joint Surgery - American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449。

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