|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura SS-31
Zdroj: PubChem |
Sekvence: RXKF vzorec 32CHNO49Molekulární 9: 5 Molekulová hmotnost: 639,8 g/mol Číslo CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonyma: Elamipretide |
▎ Výzkum SS-31
Jaké je pozadí výzkumu SS-31?
Pozadí výzkumu SS-31 vychází z hlubokého pochopení mitochondriální dysfunkce a omezení stávajících terapeutických přístupů. Mitochondrie jsou klíčové pro buněčnou aktivitu a funkci a jejich dysfunkce je spojena se vznikem a progresí různých onemocnění, jako je onemocnění ledvin, neurodegenerativní poruchy a srdeční selhání. Za těchto podmínek se objevují abnormality v mitochondriální biogenezi, morfologii, funkci a dynamických změnách, což z mitochondrií činí kritický terapeutický cíl. Ačkoli existuje několik léků cílených na mitochondrie – včetně doplňků NAD+, jako je nikotinamid mononukleotid (NMN), mitochondriálně cílená ochranná sloučenina MitoQ a antioxidační koenzym Q10 – tradiční léky čelí klinickým omezením kvůli špatnému vychytávání mitochondrií nebo vysoké toxicitě. V důsledku toho existuje naléhavá potřeba vyvinout účinnější a cílenější terapie.
Srdeční selhání vyvolané stresem představuje celosvětově jednu z primárních příčin srdečního selhání s jeho patofyziologií úzce spojenou s mitochondriální dysfunkcí a intersticiální fibrózou myokardu. Identifikace účinných terapeutických přístupů je zásadní pro zlepšení výsledků pacientů. Na tomto pozadí výzkumníci vyvinuli SS-31, nový mitochondriálně cílený antioxidant, který řeší terapeutické potřeby pro onemocnění související s mitochondriální dysfunkcí. Specificky působí na vnitřní mitochondriální membránu, stabilizuje mitochondriální strukturu a funkci a zároveň snižuje oxidační stres, což prokazuje účinnost na mnoha modelech onemocnění.
Jaký je mechanismus účinku SS-31?
Regulace funkce mitochondriální membrány
Interakce s kardiolipinem: Elamipretid prochází vnější mitochondriální membránou a váže se na kardiolipin. Kardiolipin je klíčová fosfolipidová složka vnitřní mitochondriální membrány, která hraje klíčovou roli při udržování mitochondriální struktury a funkce. Prostřednictvím této interakce Elamipretide zlepšuje mitochondriální bioenergetiku a morfologii. Tento proces se projevuje jako rychlé posílení mitochondriální funkce v indukovaných pluripotentních kmenových buňkách, zejména v buňkách odvozených od pacientů s Barthovým syndromem a jinými dědičnými dětskými kardiomyopatiemi [1]..
Změna fyzikálních vlastností membrány: Výzkum Mitchella W naznačuje, že Elamipretide interaguje s lipidovou dvojvrstvou a modifikuje fyzikální vlastnosti mitochondriální membrány, zejména elektrostatické vlastnosti na rozhraní membrány. Tento peptid se distribuuje do oblasti membránového rozhraní s afinitou a vazebnou hustotou přímo korelující s povrchovým nábojem. I když nedestabilizuje lamelární dvojvrstvu při vysokých vazebných koncentracích, indukuje saturační změny ve vrstvení lipidů, čímž ovlivňuje funkci mitochondriální membrány [2].
Obrázek 1 Faktory ovlivňující nabídku a poptávku po srdeční energii [1].
Ochrana nervového systému
Posílení kognitivní funkce: U myšího modelu poškození paměti indukovaného lipopolysacharidy (LPS) léčba Elamipretidem významně zlepšila schopnosti učení a paměti v Morrisově vodním bludišti (MWM) a testech strachu z podmíněného místa. Tento zlepšující účinek může být spojen s ochranou mitochondriální funkce, snížením oxidačního stresu, regulací signální dráhy mozkového neurotrofního faktoru (BDNF) a zvýšením synaptické strukturní komplexity. Léčba LPS vyvolala mitochondriální dysfunkci, oxidační stres, zánět, neuronální apoptózu a ztrátu dendritické páteře u myšího hipokampu, zatímco Elamipretide tato poranění zmírnil, což prokázalo potenciál v prevenci perioperační neurokognitivní dysfunkce (PND) [3]..
Inhibice neuronální apoptózy: Ve studiích poranění míchy (SCI) Elamipretide podporuje funkční zotavení potlačením pyroptózy, posílením autofagie a snížením permeability lysozomální membrány (LMP). Zvyšuje autofagii inhibicí fosforylace cPLA2 a zároveň zmírňuje pyroptózu a LMP. Elamipretide tedy hraje klíčovou roli při opravě neurologických poranění tím, že reguluje mnohočetné buněčné procesy, snižuje apoptózu neuronů a podporuje obnovu funkce nervů [4].
Obrázek 2 Elamipretid (SS-31) zmírnil oxidační stres a zánětlivou odpověď indukovanou LPS v myším hipokampu. a Hladiny reaktivních forem kyslíku (ROS), b hladiny malondialdehydu (MDA) a c aktivity superoxiddismutázy (SOD) [3].
Jaké jsou aplikace SS-31?
Neurologické poruchy
Léčba traumatické neuropatie zrakového nervu: Traumatická neuropatie zrakového nervu (TON) může způsobit trvalou ztrátu zraku v důsledku tupého orbitálního traumatu. Studie zkoumaly neuroprotektivní účinky SS-31 v kombinaci s inhibitorem tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) etanerceptem na gangliové buňky sítnice (RGC) po poranění zrakového nervu. Studie Tse BC s použitím myšího modelu TON indukovaného ultrazvukem (SI-TON) zjistila, že intravitreální injekce SS-31 kombinovaná se subkutánní injekcí etanerceptu a SS-31 významně zvýšila přežití RGC o 21 % (p < 0,01) ve srovnání s kontrolními očima ošetřenými fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem (PBS). Kombinovaná subkutánní injekce etanerceptu a SS-31 zvýšila přežití RGC o 11 % (p < 0,05) ve srovnání s kontrolami; subkutánní injekce samotného etanerceptu zvýšila přežití RGC o 20 % (p < 0,01) ve srovnání s kontrolami; Subkutánní injekce samotného SS-31 zvýšila přežití RGC o 17 % ve srovnání s kontrolní skupinou (p < 0,01). Tato zjištění naznačují, že SS-31 má ochranný účinek na RGC při léčbě traumatické neuropatie zrakového nervu, čímž zlepšuje zrakovou ostrost u pacientů s TON [5]..
Zlepšení neurodegenerativních onemocnění souvisejících s a-synukleinem: Parkinsonova choroba a související synukleinopatie jsou úzce spojeny s membránovými vazebnými a agregačními vlastnostmi a-synukleinu. Stefaniakův výzkum potvrzuje, že SS-31 může v závislosti na dávce vytěsňovat jak divoký typ, tak N-koncový acetylovaný a-synuklein z negativně nabitých malých jednovrstevných vezikul, inhibovat membránou indukovanou agregaci a-synukleinu a měnit jeho fibrilární morfologii. Kromě toho SS-31 obnovuje vytěsnění synukleinu z negativně nabitých malých jednovrstevných vezikul, inhibuje membránou indukovanou agregaci a-synukleinu a mění jeho fibrilární morfologii. Navíc SS-31 může obnovit vytěsnění synukleinu - z negativně nabitých malých unilamelárních vezikul, inhibovat membránou indukovanou a-SNIP agregaci a změnit jeho fibrilární morfologii. Kromě toho SS-31 obnovil narušenou mitochondriální funkci v buňkách neuroblastomu ošetřených oligomery a-SNIP a blokoval buněčný příjem těchto oligomerů. Tato zjištění zdůrazňují mnohostranné ochranné účinky SS-31 proti mitochondriální dysfunkci vyvolané agregací α-synukleinu, což jej umísťuje ke zmírnění neurodegenerativních onemocnění spojených se špatným skládáním a agregací α-synukleinu [6].
Doména kardiovaskulárních onemocnění
Zlepšení mitochondriální funkce u pacientů se srdečním selháním: Je známo, že u pacientů se srdečním selháním (HF) existují nepříznivé mitochondriální změny. Studie léčily čerstvou ex vivo selhávající a neselhávající komorovou tkáň od dětí a dospělých pomocí SS-31, měřily mitochondriální tok kyslíku, aktivitu komplexu (C)I a CIV a aktivitu sestavování superkomplexů na bázi gelu. Chatfieldovy nálezy prokazují zhoršenou mitochondriální funkci u selhávajících lidských srdcí. Po léčbě SS-31 se mitochondriální tok kyslíku, aktivita CI a CIV a aktivita CIV související se sestavováním superkomplexů výrazně zlepšily, což naznačuje, že SS-31 účinně zvyšuje mitochondriální funkci u selhávajících lidských srdcí a může zasahovat do srdečního selhání [7]..
Léčba Barthova syndromu Kardiomyopatie: Barthův syndrom je vzácná a potenciálně smrtelná X-vázaná porucha charakterizovaná vysokou kojeneckou úmrtností a progresí do kardiomyopatie se závažným poškozením imunitního systému. SS-31 je ve vodě rozpustný, aromatický kationtový, mitochondriálně cílený tetrapeptid, který snadno proniká a přechodně se lokalizuje do vnitřní mitochondriální membrány. Podporuje buněčné zdraví a zmírňuje oxidační stres zvýšením produkce energie a potlačením nadměrné tvorby reaktivních forem kyslíku. Výzkum Sabbah ukazuje, že SS-31 rychle zlepšuje mitochondriální bioenergetiku a morfologii v indukovaných pluripotentních kmenových buňkách pocházejících od pacientů s Barthovým syndromem. Údaje z různých modelů onemocnění naznačují, že SS-31 je slibná jako potenciální terapie pro pacienty s kardiomyopatií Barthova syndromu, což prokazuje zvláště výrazné účinky u pacientů s diagnózou kardiomyopatie. Může mít trvalý dopad na progresi kardiomyopatie a zároveň progresivně strukturálně zvrátit remodelaci selhávajících levých komor na globální, buněčné a molekulární úrovni [1]. .
Doména muskuloskeletálních onemocnění: Prokázaný terapeutický potenciál u tendinopatie. Studie Zhang X využila model supraspinatus tendinopatie u myší, rozdělila 126 myší (252 končetin) do šesti experimentálních skupin. Výsledky z Zhang X ukazují, že síla při přetržení šlachy se po nárazu snížila ve srovnání s intaktními šlachami. Toto snížení bylo částečně zvráceno po odstranění svorky, léčbě SS-31 nebo kombinované terapii, přičemž ztuhlost vykazovala podobný vzor. Histologická analýza odhalila vyšší modifikované Bonarovo skóre ve skupině s nárazem, zatímco kombinovaná terapie částečně zvrátila morfologické změny ve šlaše. Dotčená skupina vykazovala snížený počet mitochondrií a změněnou organizaci a hustotu krist. Po odstranění svorky a/nebo ošetření SS-31 se mitochondriální struktura a kvantita normalizovaly a zlepšila se morfologie krist. Aktivita superoxiddismutázy (SOD) se snížila po dopadu ve srovnání s kontrolami, ale významně se zvýšila po léčbě, zejména ve skupině s kombinovanou terapií. Genová exprese související s mitochondriemi se ve skupině s dopadem snížila, ale po léčbě se vrátila. To ukazuje, že SS-31 jako mitochondriální protektor zlepšuje mitochondriální funkci a podporuje hojení šlach se zvýšenou účinností v kombinaci s odstraněním subakromiálního impingementu. Má pozitivní terapeutický potenciál pro tendinopatii supraspinatus [8].
Závěr
SS-31 (Elamipretide), jako mitochondriálně cílený tetrapeptid, dosahuje ochrany mitochondriálních funkcí a multisystémové opravy poranění. Váže se na fosfatidylserin ve vnitřní mitochondriální membráně, stabilizuje strukturu a potenciál membrány, zvyšuje aktivitu komplexu dýchacího řetězce k podpoře produkce ATP a zlepšuje buněčný energetický metabolismus. Současně potlačuje nadměrnou tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS), zvyšuje aktivitu antioxidačních enzymů a zmírňuje poškození oxidativním stresem. Pokud jde o zánětlivou regulaci, inhibuje aktivaci zánětu NF-κB a NLRP3, čímž snižuje uvolňování prozánětlivých faktorů. Moduluje autofagické dráhy, potlačuje apoptózu a udržuje mitochondriální homeostázu prostřednictvím příbuzných drah. Tyto účinky mají příznivé účinky při onemocněních zahrnujících mitochondriální dysfunkci napříč kardiovaskulárním, neurologickým a muskuloskeletálním systémem.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Kathryn C. Chatfield je výzkumná pracovnice na Lékařské fakultě University of Colorado, která je přidružena k oddělením pediatrie a medicíny/divizi kardiologie. Zaměřuje se na dětskou kardiologii a mitochondriální biologii, zkoumá mechanismy srdeční funkce a onemocnění. Do této oblasti značně přispěla prostřednictvím odborných publikací a spoluprací a její práce je uznávána pro pokrok v pochopení kardiovaskulární fyziologie a potenciálních terapeutických strategií. Kathryn C. Chatfield je uvedena v odkazu na citaci [7].
