SS31 50 mg

▎ SS-31 Egitura

▎ SS-31 Ikerketa

Zein da SS-31ren ikerketa-aurrekaria?

SS-31-ren ikerketa-aukera mitokondrialaren disfuntzioaren eta dauden ikuspegi terapeutikoen mugen ulermen sakonetik dator. Mitokondriak funtsezkoak dira zelulen jarduerarako eta funtziorako, eta haien disfuntzioa hainbat gaixotasunen agerpenarekin eta progresioarekin lotuta dago, hala nola giltzurrunetako gaixotasunak, nahaste neurodegeneratiboak eta bihotz-gutxiegitasuna. Baldintza hauetan, mitokondrioen biogenesian, morfologian, funtzioetan eta aldaketa dinamikoetan anomaliak sortzen dira, mitokondriak helburu terapeutiko kritiko bihurtuz. Mitokondrialetara zuzendutako sendagai batzuk existitzen diren arren, NAD + osagarriak barne, nikotinamida mononukleotidoa (NMN), MitoQ mitokondrialetara zuzendutako babes-konposatua eta Q10 koentzima antioxidatzailea, ohiko sendagaiek muga klinikoak dituzte, mitokondrialaren aprobetxamendu eskasa edo toxikotasun handia dutelako. Ondorioz, premia larria dago terapia eraginkorragoak eta bideratuagoak garatzeko.

Estresak eragindako bihotz-gutxiegitasuna mundu osoan bihotz-gutxiegitasunaren kausa nagusietako bat da, bere fisiopatologia mitokondrialaren disfuntzioarekin eta miokardioko fibrosi interstizialarekin oso lotuta dagoelako. Ikuspegi terapeutiko eraginkorrak identifikatzea funtsezkoa da pazienteen emaitzak hobetzeko. Atzealde horren aurrean, ikertzaileek SS-31 garatu zuten, mitokondrialetara zuzendutako antioxidatzaile berri bat, mitokondrialaren disfuntzioarekin lotutako gaixotasunen behar terapeutikoei aurre egiteko. Bereziki mitokondrialaren barneko mintzean jarduten du, mitokondrialaren egitura eta funtzioa egonkortuz, estres oxidatiboa murrizten duen bitartean, gaixotasun anitzetan eraginkortasuna erakutsiz.

Zein da SS-31ren ekintza-mekanismoa?

Mintz mitokondrialaren funtzioa erregulatzea

Kardiolipinarekin elkarreragina: Elamipretidek kanpoko mintza mitokondriala zeharkatzen du eta kardiolipinarekin lotzen da. Kardiolipina barne-mintz mitokondrialaren funtsezko osagai fosfolipidoa da, eta mitokondrialaren egitura eta funtzioa mantentzeko zeregin erabakigarria du. Elkarreragin honen bidez, Elamipretidek mitokondrialaren bioenergetika eta morfologia hobetzen ditu. Prozesu hau induzitutako zelula am pluripotenteetan mitokondrialaren funtzioaren hobekuntza azkarra da, batez ere Barth sindromea eta herentziazko beste kardiomiopatia pediatriko batzuengandik eratorritako zeluletan ^[1].

Mintzaren propietate fisikoak aldatzea: Mitchell W-en ikerketek adierazten dute Elamipretide geruza bikoitz lipidikoarekin elkarreragiten duela, mintz mitokondrialaren propietate fisikoak aldatuz, bereziki mintz-interfazeko propietate elektrostatikoak. Peptido hau mintz-interfazeko eskualdean banatzen da afinitate eta lotura-dentsitatearekin, gainazaleko kargarekin zuzenean lotuta. Lotura-kontzentrazio handietan lamelar bigeruza ezegonkortzen ez badu ere, saturazio-aldaketak eragiten ditu lipidoen pilaketa, eta, ondorioz, mintz mitokondrialaren funtzioa eragiten du ^[2].

1. irudia Bihotzeko energia-eskaeran eta energia-eskarian eragiten duten faktoreak ^[1].

Nerbio-sistema babestea

Funtzio kognitiboa hobetzea: lipopolisakaridoek (LPS) eragindako saguaren memoriaren narriaduraren eredu batean, Elamipretide tratamenduak nabarmen hobetu zituen Morris ur labirintoan (MWM) eta leku baldintzatutako beldurraren probak ikasteko eta memoria gaitasunak. Efektu hobekuntza hau mitokondrialaren funtzioaren babesarekin, estres oxidatiboaren murrizketarekin, garunetik eratorritako faktore neurotrofikoaren (BDNF) seinaleztapen-bidearen erregulazioarekin eta egitura-konplexutasun sinaptikoaren hobekuntzarekin lotu daiteke. LPS tratamenduak disfuntzio mitokondriala, estres oxidatiboa, hantura, apoptosia neuronala eta bizkarrezurreko dendritikoa galera eragin zituen saguaren hipokanpoan, eta Elamipretidek lesio hauek arindu zituen bitartean, disfuntzio neurokognitibo perioperatiboa (PND) prebenitzeko potentziala erakutsiz ^[3].

Apoptosi neuronalaren inhibizioa: bizkarrezur-muineko lesioen (SCI) ikerketetan, Elamipretidek suspertzen du susperraldi funtzionala piroptosia kenduz, autofagia hobetuz eta mintz lisosomikoen iragazkortasuna (LMP) murrizten du. Autofagia hobetzen du cPLA2 fosforilazioa inhibituz, piroptosia eta LMP arintzen dituen bitartean. Hortaz, Elamipretidek paper erabakigarria betetzen du lesio neurologikoak konpontzeko prozesu zelular anitz erregulatuz, apoptosia neuronala murriztuz eta susperraldi neuronalaren funtzionamendua sustatuz ^[4].

2. Irudia Elamipretidek (SS-31) estres oxidatiboa arintzen zuen eta LPSk eragindako hanturazko erantzuna saguaren hipokanpoan. a Oxigeno espezie erreaktiboak (ROS) mailak, b malondialdehido (MDA) mailak eta c superoxido dismutasa (SOD) jarduerak ^[3].

Zeintzuk dira SS-31ren aplikazioak?

Nahaste neurologikoak

Neuropatia optiko traumatikoaren tratamendua: neuropatia optiko traumatikoak (TON) ikusmen-galera iraunkorra eragin dezake orbita-trauma kamutsaren ondorioz. Ikerketek SS-31-ren efektu neurobabesleak ikertu dituzte etanercept tumore-nekrosi faktorearekin (TNF) inhibitzailearekin konbinatuta erretinako ganglion zeluletan (RGC) nerbio optikoaren lesioaren ondoren. Tse BC-ren azterketak saguaren ultrasoinuak eragindako TON eredua (SI-TON) erabiliz aurkitu zuen SS-31 barruko injekzioa etanercept eta SS-31 larruazalpeko injekzioarekin konbinatuta, RGC-ren biziraupena % 21ean (p < 0,01) handitu zuela nabarmen fosfato-buffered saline (PBS)-tratatutako kontrol salinoarekin alderatuta. Etanercept eta SS-31 larruazalpeko injekzio konbinatuak RGC biziraupena % 11 handitu zuen (p < 0,05) kontrolekin alderatuta; Etanercept larruazalpeko injekzioak RGCren biziraupena % 20 handitu zuen (p < 0,01) kontrolekin alderatuta; SS-31 larruazalpeko injekzioak RGCren biziraupena % 17 handitu zuen kontrol taldearekin alderatuta (p < 0,01). Aurkikuntza hauek adierazten dute SS-31-k babes-efektua eragiten duela RGC-etan neuropatia optiko traumatikoa tratatzeko, eta horrela, TON gaixoen ikusmen-zorroztasuna hobetzen du ^[5].

α-Synucleinarekin erlazionatutako gaixotasun neurodegeneratiboen hobekuntza: Parkinson gaixotasuna eta erlazionatutako sinukleinopatiak estuki lotuta daude α-sinucleinaren mintz-lotura eta agregazio-propietateekin. Stefaniak-en ikerketek baieztatzen dute SS-31 dosiaren araberako α-sinukleina basatia zein N-terminal azetilatua desplazatu dezakeela negatiboki kargatutako monogeruzako besikula txikietatik, mintzak eragindako α-sinukleinaren agregazioa inhibitu eta bere fibrilar morfologia alda dezakeela. Gainera, SS-31-k negatiboki kargatutako monogeruza besikula txikietatik sinukleinaren desplazamendua berrezartzen du, mintzak eragindako α-sinukleinaren agregazioa inhibitzen du eta bere fibrilar morfologia aldatzen du. Gainera, SS-31-k sinukleinaren desplazamendua berreskura dezake - negatiboki kargatutako besikula unilamelar txikietatik, mintzak eragindako α-SNIP agregazioa inhibitu eta bere fibrilar morfologia alda dezake. Gainera, SS-31-k α-SNIP oligomeroekin tratatutako neuroblastoma zeluletan funtzio mitokondrial hondatua berreskuratu zuen eta oligomero horien zelulen harrapaketa blokeatu zuen. Aurkikuntza hauek SS-31-ren α-synuclein agregazioak eragindako disfuntzio mitokondrialaren aurkako babes-efektu anitzak nabarmentzen dituzte, α-synuclein-en desplegatze eta agregazioarekin lotutako gaixotasun neuroendekapenezkoak arintzeko kokatuz ^[6].

Gaixotasun kardiobaskularren arloa

Bihotz-gutxiegitasuneko pazienteetan mitokondria-funtzioa hobetzea: bihotz-gutxiegitasuneko pazienteetan mitokondrial-alterazio kaltegarriak daudela jakin da. Ikerketek SS-31 duten haurren eta helduen ehun bentrikular freskoa tratatu zuten ex vivo eta hutsik gabeko ehun bentrikularra, mitokondrialaren oxigeno-fluxua, (C)I eta CIV jarduera konplexua eta superkonplexuen muntaketa gelan oinarritutako jarduera neurtuz. Chatfield-en aurkikuntzek frogatzen dute mitokondrialaren funtzio urritasuna giza bihotzean huts egiten dutenean. SS-31 tratamenduaren ondoren, oxigeno-fluxua mitokondrialaren, CI eta CIV jarduera eta superkonplexuen muntaketari lotutako CIV jarduera nabarmen hobetu ziren, SS-31-k eraginkortasunez hobetzen duela giza bihotzetan mitokondrialaren funtzioa eta bihotz-gutxiegitasunean esku har dezakeela adieraziz ^[7].

Barth sindromearen kardiomiopatiaren tratamendua: Barth sindromea X-rekin lotutako nahaste arraroa eta potentzialki hilgarria da, haurren heriotza-tasa handia eta sistema immunologikoa narriadura larria duen kardiomiopatia progresioa duena. SS-31 ur disolbagarria, aromatiko katioiko bat da, mitokondrialetara zuzendutako tetrapeptidoa, erraz sartzen dena eta barruko mintz mitokondrialean behin-behinean kokatzen dena. Osasun zelularra sustatzen du eta estres oxidatiboa arintzen du, energia-ekoizpena hobetuz eta gehiegizko oxigeno-espezie erreaktiboen sorrera kenduz. Sabbah ikerketek frogatzen dute SS-31-k azkar hobetzen duela mitokondrialaren bioenergetika eta morfologia Barth sindromea duten pazienteetatik eratorritako induzitutako zelula am pluripotenteetan. Hainbat gaixotasun-eredutako datuek adierazten dute SS-31-k terapia potentzial gisa itxaroten duela Barth sindromearen kardiomiopatia duten pazienteentzat, kardiomiopatia diagnostikatu dutenengan eragin bereziki nabarmenak erakutsiz. Kardiomiopatiaren progresioan eragin iraunkorra izan dezake, maila globalean, zelularrean eta molekularrean ezkerreko bentrikuluen birmoldaketa pixkanaka-pixkanaka alderantzikatzen duen bitartean ^[1] .

Gaixotasun muskulu-eskeletikoen eremua: tendinopatian potentzial terapeutikoa frogatua. Zhang X-ren azterketak saguaren supraspinatus tendinopatia eredu bat erabili zuen, 126 sagu (252 gorputz-adarrak) sei talde esperimentaletan banatuz. Zhang X-ren emaitzek adierazten dute tendoiaren haustura-indarra gutxitu egin zela inpaktu osteko tendoi osoekin alderatuta. Murrizketa hori partzialki alderantzikatu zen clamp kendu ondoren, SS-31 tratamendua edo terapia konbinatua, zurruntasunak antzeko eredua erakusten zuen. Analisi histologikoak inpaktu taldean Bonar puntuazio handiagoak agerian utzi zituen, terapia konbinatuak tendoiaren aldaketa morfologikoak partzialki alderantzikatu zituen bitartean. Eragindako taldeak mitokondrial kopurua murriztu zuen eta kristaen antolaketa eta dentsitatea aldatu zuen. Pintza kendu eta/edo SS-31 tratamenduaren ondoren, mitokondrialaren egitura eta kantitatea normalizatu ziren eta kristaeen morfologia hobetu zen. Superoxido dismutasa (SOD) aktibitatea gutxitu egin zen osteko eragina kontrolekin alderatuta, baina nabarmen handitu zen tratamenduaren ondoren, bereziki terapia konbinatuko taldean. Mitokondrioekin erlazionatutako geneen adierazpena gutxitu egin zen inpaktu taldean, baina tratamenduaren ondoren errebotatu egin zen. Honek frogatzen du SS-31, mitokondrial babesle gisa, mitokondrialaren funtzioa hobetzen duela eta tendoien sendatzea sustatzen duela, eraginkortasun handiagoarekin inpaktu subakromialaren kentzearekin konbinatuta. Suprespinatus tendinopatiarako potentzial terapeutiko positiboa dauka [8].

Ondorioa

SS-31 (Elamipretide), mitokondrialetara zuzendutako tetrapeptido gisa, funtzio mitokondrialaren babesa eta sistema anitzeko lesioen konponketa lortzen du. Barneko mitokondrialaren mintzean fosfatidilserinarekin lotzen da, mintzaren egitura eta potentziala egonkortuz, arnas kate konplexuaren jarduera hobetuz ATP ekoizpena sustatzeko eta energia-metabolismo zelularra hobetuz. Aldi berean, oxigeno-espezie erreaktiboen (ROS) gehiegizko sorrera kentzen du, entzimen antioxidatzaileen jarduera areagotzen du eta estres oxidatiboaren kaltea arintzen du. Hanturazko erregulazioari dagokionez, NF-κB eta NLRP3 inflamasomaren aktibazioa inhibitzen du, hanturazko faktorearen askapena murriztuz. Autofagia bideak modulatzen ditu, apoptosia kentzen du eta mitokondrialaren homeostasia mantentzen du erlazionatutako bideen bidez. Ekintza hauek efektu onuragarriak ematen dituzte mitokondrialaren disfuntzioa dakarten gaixotasunetan, sistema kardiobaskular, neurologiko eta muskuloeskeletikoetan.

Egileari buruz

Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.

Aldizkari Zientifikoa Egilea

Kathryn C. Chatfield Coloradoko Unibertsitateko Medikuntza Eskolako ikertzailea da, Pediatria eta Medikuntza/Division of Cardiology Sailekin afiliatua. Kardiologia pediatrikoan eta biologia mitokondrialean oinarritzen da, bihotzaren funtzionamenduan eta gaixotasunen azpian dauden mekanismoak ikertzen. Argitalpen eta kolaborazio akademikoen bidez arlo horretan ekarpen handia egin du, eta bere lana aitortzen da fisiologia kardiobaskularra eta estrategia terapeutiko potentzialak ulertzeagatik. Kathryn C. Chatfield aipamenaren erreferentzian ageri da [7].

▎ Aipamen garrantzitsuak

[1] Sabbah HN. Elamipretide Barth sindromearen kardiomiopatiarako: huts egin duen sare elektriko baten berreraikitze graduala. Bihotz-gutxiegitasunaren berrikuspenak 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. SS-31 terapeutiko mitokondrialaren ekintza-mekanismo molekularra (Elamipretide): mintz-interakzioak eta gainazaleko elektrostatikako efektuak. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Zhao W, Xu Z, Cao J, et al. Elamipretidak (SS-31) saguetan lipopolisakaridoek eragindako mitokondrioen disfuntzioa, sinaptikoa eta memoriaren narriadura hobetzen ditu. Neuroinflammation aldizkaria 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretidak piroptosia arintzen du traumatikoki lesionatutako bizkarrezur-muinean cPLA2-k eragindako mintz lisosomikoen iragazkortasuna inhibituz. Neuroinflammation aldizkaria 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Elamipretide (MTP-131) terapia mitokondriala zuzenduta, neuropatia optiko traumatikorako tumore nekrosi faktorearen inhibizioaren osagarri gisa. Experimental Eye Research 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Therapeutic Peptide SS-31-ek $alpha$-Synuclein-en mintz-lotura eta agregazioa modulatzen ditu eta funtzio mitokondrial hondatua berreskuratzen du. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretidek Mitokondrialaren Funtzioa Hobetzen Du Hutsean Giza Bihotzean. Jacc-Oinarrizko Translazio Zientziara 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Zhang X, Bowen E, Zhang M, Szeto HH, Deng XH, Rodeo SA. SS-31 mitokondrial babesle gisa Tendinopatiaren tratamenduan: Ebaluazioa Murine Supraspinatus Tendinopathy Eredu batean. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.  

Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.