SS31 50 мг

▎ SS-31 бүтэц

▎ SS-31 Судалгаа

SS-31-ийн судалгааны үндэслэл юу вэ?

SS-31-ийн судалгааны суурь нь митохондрийн үйл ажиллагааны доголдол болон одоо байгаа эмчилгээний аргуудын хязгаарлалтын талаархи гүнзгий ойлголтоос үүдэлтэй. Митохондри нь эсийн үйл ажиллагаа, үйл ажиллагаанд гол үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд тэдгээрийн үйл ажиллагааны алдагдал нь бөөрний өвчин, мэдрэлийн эмгэг, зүрхний дутагдал зэрэг янз бүрийн өвчний эхлэл, явцтай холбоотой байдаг. Ийм нөхцөлд митохондрийн биогенез, морфологи, үйл ажиллагаа, динамик өөрчлөлтийн эмгэгүүд илэрч, митохондри нь эмчилгээний чухал зорилт болдог. Хэдийгээр никотинамид мононуклеотид (NMN), митохондрийн зорилтот хамгаалалтын нэгдэл MitoQ, антиоксидант коэнзим Q10 зэрэг NAD+ нэмэлтүүд зэрэг митохондрийн зорилтот хэд хэдэн эм байдаг боловч уламжлалт эмүүд нь митохондрийн шингээлт муу эсвэл өндөр хоруу чанараас шалтгаалан эмнэлзүйн хязгаарлалттай тулгардаг. Иймээс илүү үр дүнтэй, зорилтот эмчилгээг хөгжүүлэх зайлшгүй шаардлага тулгарч байна.

Стрессээс үүдэлтэй зүрхний дутагдал нь дэлхийн хэмжээнд зүрхний дутагдлын үндсэн шалтгаануудын нэг бөгөөд түүний эмгэг физиологи нь митохондрийн үйл ажиллагааны алдагдал, миокардийн завсрын фиброзтой нягт холбоотой байдаг. Эмчилгээний үр дүнтэй аргуудыг тодорхойлох нь өвчтөний үр дүнг сайжруулахад маш чухал юм. Үүний зэрэгцээ судлаачид митохондрийн үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой өвчний эмчилгээний хэрэгцээг хангахын тулд митохондрийн зорилтот антиоксидант болох SS-31-ийг бүтээжээ. Энэ нь ялангуяа дотоод митохондрийн мембран дээр үйлчилж, митохондрийн бүтэц, үйл ажиллагааг тогтворжуулахын зэрэгцээ исэлдэлтийн стрессийг бууруулж, олон өвчний загварт үр дүнтэй болохыг харуулж байна.

SS-31-ийн үйл ажиллагааны механизм юу вэ?

Митохондрийн мембраны үйл ажиллагааг зохицуулах

Кардиолипинтэй харилцан үйлчлэл: Эламипретид нь митохондрийн гаднах мембраныг гаталж, кардиолипинтэй холбогддог. Кардиолипин нь дотоод митохондрийн мембраны гол фосфолипидын бүрэлдэхүүн хэсэг бөгөөд митохондрийн бүтэц, үйл ажиллагааг хадгалахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Энэхүү харилцан үйлчлэлээр эламипретид нь митохондрийн биоэнергетик ба морфологийг сайжруулдаг. Энэ үйл явц нь өдөөгдсөн плюрипотент үүдэл эс, ялангуяа Бартын хам шинж болон бусад удамшлын хүүхдийн кардиомиопатитай өвчтөнүүдээс гаралтай эсүүдэд митохондрийн үйл ажиллагаа хурдан сайжирч байгааг харуулж байна ^[1].

Мембраны физик шинж чанарыг өөрчлөх: Митчелл В-ийн судалгаагаар Эламипретид нь липидийн давхар давхаргатай харилцан үйлчилж, митохондрийн мембраны физик шинж чанарыг, ялангуяа мембраны интерфэйс дэх электростатик шинж чанарыг өөрчилдөг болохыг харуулж байна. Энэхүү пептид нь гадаргуугийн цэнэгтэй шууд хамааралтай нягтрал ба холболтын нягтралтайгаар мембраны интерфейсийн бүсэд тархдаг. Энэ нь холбогч өндөр концентрацитай давхаргын давхар давхаргыг тогтворгүй болгодоггүй ч липидийн давхаргын ханалтын өөрчлөлтийг өдөөж, улмаар митохондрийн мембраны үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг ^[2].

Зураг 1 Зүрхний эрчим хүчний хангамж, эрэлтэд нөлөөлдөг хүчин зүйлүүд ^[1].

Мэдрэлийн системийг хамгаалах

Танин мэдэхүйн үйл ажиллагааг сайжруулах: Липополисахарид (LPS)-ээр өдөөгдсөн санах ойн сулралын хулганын загварт Эламипретидийн эмчилгээ нь Моррис усан төөрдөг байшин (MWM) болон нөхцөлт газар айдсыг шалгах чадварыг эрс сайжруулсан. Энэхүү сайжруулалтын үр нөлөө нь митохондрийн үйл ажиллагааг хамгаалах, исэлдэлтийн стрессийг бууруулах, тархины гаралтай нейротрофик хүчин зүйлийн (BDNF) дохионы замыг зохицуулах, синаптик бүтцийн нарийн төвөгтэй байдлыг сайжруулахтай холбоотой байж болно. LPS эмчилгээ нь хулганын гиппокамп дахь митохондрийн үйл ажиллагааны алдагдал, исэлдэлтийн стресс, үрэвсэл, мэдрэлийн эсийн апоптоз, дендрит нурууны алдагдалыг өдөөдөг бол Эламипретид нь эдгээр гэмтлийг багасгаж, мэс заслын өмнөх мэдрэлийн танин мэдэхүйн эмгэгээс (PND) урьдчилан сэргийлэх боломжтойг харуулсан ^[3].

Мэдрэлийн апоптозыг дарангуйлах: Нугасны гэмтэл (SCI) судалгаанд Эламипретид нь пироптозыг дарангуйлж, аутофагийг сайжруулж, лизосомын мембраны нэвчилтийг (LMP) бууруулснаар үйл ажиллагааны нөхөн сэргэлтийг дэмждэг. Пироптоз болон LMP-ийг багасгахын зэрэгцээ cPLA2 фосфоржилтыг дарангуйлснаар аутофагийг сайжруулдаг. Тиймээс Эламипретид нь олон эсийн үйл явцыг зохицуулж, мэдрэлийн эсийн апоптозыг бууруулж, мэдрэлийн үйл ажиллагааг сэргээх замаар мэдрэлийн гэмтлийг засахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг ^[4].

Зураг 2 Эламипретид (SS-31) нь хулганын гиппокамп дахь LPS-ээр өдөөгдсөн исэлдэлтийн стресс ба үрэвслийн хариу урвалыг сулруулсан. a Реактив хүчилтөрөгчийн төрөл (ROS) түвшин, b малондиалдегидийн (MDA) түвшин, c супероксид дисмутазын (SOD) үйл ажиллагаа ^[3].

SS-31-ийн хэрэглээ юу вэ?

Мэдрэлийн эмгэг

Гэмтлийн оптик мэдрэлийн эмгэгийн эмчилгээ: Гэмтлийн оптик мэдрэлийн эмгэг (ТОН) нь тойрог замын мохоо гэмтлийн улмаас харааны байнгын алдагдалд хүргэдэг. Судалгаагаар SS-31-ийн хавдрын үхжилийн хүчин зүйл (TNF) дарангуйлагч этанерцепттэй хавсарч, нүдний мэдрэлийн гэмтлийн дараа торлог бүрхэвчийн зангилааны эсүүд (RGCs) дээр мэдрэлийн хамгаалалтын нөлөөг судалсан. Tse BC-ийн хийсэн судалгаагаар хулганы хэт авианы TON загвар (SI-TON) ашиглан судсаар SS-31-ийг арьсан доорх тарилгатай хослуулан этанерцепт ба SS-31-ийг фосфаттай давсалсан нүдтэй харьцуулахад RGC-ийн амьдрах чадварыг 21% (p < 0.01) ихэсгэдэг болохыг тогтоожээ. Этанерцепт ба SS-31-ийн арьсан доорх хавсарсан тарилга нь хяналттай харьцуулахад RGC-ийн амьд үлдэх хугацааг 11% (p <0.05) нэмэгдүүлсэн; зөвхөн этанерцептийг арьсан доорх тарилга нь хяналттай харьцуулахад RGC-ийн амьд үлдэх хугацааг 20% (p <0.01) нэмэгдүүлсэн; Зөвхөн SS-31-ийн арьсан доорх тарилга нь хяналтын бүлэгтэй харьцуулахад RGC-ийн амьд үлдэх хугацааг 17% -иар нэмэгдүүлсэн (p <0.01). Эдгээр олдворууд нь SS-31 нь гэмтлийн оптик мэдрэлийн эмгэгийг эмчлэхэд RGC-д хамгаалалтын нөлөө үзүүлж, улмаар TON өвчтөнүүдийн харааны мэдрэмжийг сайжруулдаг болохыг харуулж байна ^[5].

α-синуклейнтэй холбоотой мэдрэлийн дегенератив өвчний сайжруулалт: Паркинсоны өвчин ба түүнтэй холбоотой синуклеинопати нь α-синуклеины мембраныг холбох, нэгтгэх шинж чанартай нягт холбоотой байдаг. Стефаниакийн судалгаагаар SS-31 нь зэрлэг төрлийн болон N-терминалтай ацетилжуулсан α-синуклеиныг сөрөг цэнэгтэй жижиг нэг давхаргат цэврүүтүүдээс тунгаас хамааруулан нүүлгэн шилжүүлж, мембранаар өдөөгдсөн α-синуклеины агрегацийг дарангуйлж, фибрилляр морфологийг өөрчилж чаддаг болохыг баталж байна. Цаашилбал, SS-31 нь сөрөг цэнэгтэй жижиг нэг давхаргат цэврүүтүүдээс синуклеины шилжилтийг сэргээж, мембранаар өдөөгдсөн α-синуклеины агрегацийг саатуулж, фибриллярын морфологийг өөрчилдөг. Нэмж дурдахад SS-31 нь сөрөг цэнэгтэй жижиг нэг давхаргат цэврүүтүүдээс синуклеины шилжилтийг сэргээж, мембранаар өдөөгдсөн α-SNIP агрегацийг дарангуйлж, фибриллярын морфологийг өөрчилж чаддаг. Цаашилбал, SS-31 нь α-SNIP олигомеруудаар эмчилсэн нейробластома эсүүдийн митохондрийн үйл ажиллагааг сэргээж, эдгээр олигомеруудын эсийн шингээлтийг хаасан. Эдгээр олдворууд нь SS-31-ийн α-синуклеины бөөгнөрөлөөс үүдэлтэй митохондрийн үйл ажиллагааны доголдлоос хамгаалах олон талт үр нөлөөг онцолж, α-синуклеины буруу нугалж, нэгтгэхтэй холбоотой мэдрэлийн дегенератив өвчнийг бууруулахад чиглүүлдэг ^[6].

Зүрх судасны өвчний домэйн

Зүрхний дутагдалтай өвчтөнүүдийн митохондрийн үйл ажиллагааг сайжруулах: Зүрхний дутагдалтай өвчтөнүүдэд митохондрийн сөрөг өөрчлөлтүүд байдаг. Судалгаагаар хүүхэд болон насанд хүрэгчдийн SS-31-тэй ховдолын шинэхэн эд эсийг эмчилж, митохондрийн хүчилтөрөгчийн урсгал, комплекс (C)I ба CIV идэвхжил, суперкомплекс угсралтын гель дээр суурилсан идэвхийг хэмжсэн. Чатфилдийн хийсэн олдворууд нь хүний ​​зүрхний дутагдалд орсон митохондрийн үйл ажиллагаа суларч байгааг харуулж байна. SS-31 эмчилгээ хийсний дараа митохондрийн хүчилтөрөгчийн урсгал, CI ба CIV идэвхжил, суперкомплекс угсралттай холбоотой CIV идэвхжил мэдэгдэхүйц сайжирсан нь SS-31 нь хүний ​​зүрхний дутагдлын үед митохондрийн үйл ажиллагааг үр дүнтэй сайжруулж, зүрхний дутагдалд оролцдог болохыг харуулж байна ^[7].

Бартын хам шинжийн эмчилгээ Кардиомиопати: Бартын хам шинж нь нялхсын эндэгдэл өндөр, дархлааны тогтолцооны хүнд хэлбэрийн дутагдалтай кардиомиопати руу шилждэг ховор бөгөөд үхэлд хүргэж болзошгүй Х-тэй холбоотой эмгэг юм. SS-31 нь усанд уусдаг, үнэрт катион, митохондрийн зорилтот тетрапептид бөгөөд митохондрийн дотоод мембранд амархан нэвтэрч, түр зуур нутагшдаг. Энэ нь эсийн эрүүл мэндийг дэмжиж, эрчим хүчний үйлдвэрлэлийг сайжруулж, хэт идэвхтэй хүчилтөрөгчийн төрлийг дарангуйлснаар исэлдэлтийн стрессийг бууруулдаг. Sabbah-ийн судалгаагаар SS-31 нь Бартын синдромтой өвчтөнүүдээс гаралтай плюрипотент үүдэл эсийн митохондрийн биоэнергетик болон морфологийг хурдан сайжруулдаг болохыг харуулж байна. Өвчний олон загвараас авсан мэдээлэл нь SS-31 нь Барт синдромтой кардиомиопатитай өвчтөнүүдэд боломжит эмчилгээ болох амлалт өгч байгаа нь кардиомиопати гэж оношлогдсон хүмүүст онцгой нөлөө үзүүлж байгааг харуулж байна. Энэ нь кардиомиопатийн хөгжилд удаан хугацааны нөлөө үзүүлж, дэлхийн, эсийн болон молекулын түвшинд суларсан зүүн ховдолын бүтцийн өөрчлөлтийг аажмаар өөрчлөх боломжтой ^[1] .

Яс-булчингийн өвчин: шөрмөсний эмгэгийн эмчилгээний үр нөлөөг харуулсан. Жан X-ийн судалгаанд хулганы супраспинатус шөрмөсний эмгэгийн загварыг ашигласан бөгөөд 126 хулганыг (252 мөч) туршилтын зургаан бүлэгт хуваасан. Zhang X-ийн үр дүнгээс харахад шөрмөсний тасрах хүч нь гэмтээгүй шөрмөстэй харьцуулахад нөлөөллийн дараах багассан байна. Хавчаарыг арилгах, SS-31 эмчилгээ эсвэл хосолсон эмчилгээний дараа энэ бууралт хэсэгчлэн эргэж, хөшүүн чанар нь ижил төстэй хэв маягийг харуулсан. Гистологийн шинжилгээгээр нөлөөллийн бүлэгт Бонарын өндөр өөрчлөгдсөн оноо илэрсэн бол хавсарсан эмчилгээ нь шөрмөсний морфологийн өөрчлөлтийг хэсэгчлэн эргүүлсэн. Нөлөөлөлд өртсөн бүлэгт митохондрийн тоо буурч, кристалын бүтэц, нягтрал өөрчлөгдсөн байна. Хавчаарыг арилгах ба/эсвэл SS-31 эмчилгээ хийсний дараа митохондрийн бүтэц, тоо хэмжээ хэвийн болж, кристалын морфологи сайжирсан. Супероксид дисмутазын (SOD) идэвхжил нь хяналттай харьцуулахад нөлөөллийн дараа буурсан боловч эмчилгээний дараа, ялангуяа хосолсон эмчилгээний бүлэгт мэдэгдэхүйц нэмэгдсэн. Митохондритай холбоотой генийн илэрхийлэл нөлөөллийн бүлэгт буурсан боловч эмчилгээний дараа сэргэсэн. Энэ нь SS-31 нь митохондрийн хамгаалагчийн хувьд митохондрийн үйл ажиллагааг сайжруулж, шөрмөсний эдгэрэлтийг дэмжиж, субакромийн хавчлагыг арилгахтай хослуулан үр дүнтэй болохыг харуулж байна. Энэ нь супраспинатус шөрмөсний эмгэгийг эмчлэх эерэг үр дүнтэй байдаг [8].

Дүгнэлт

SS-31 (Эламипретид) нь митохондрийн зорилтот тетрапептидийн хувьд митохондрийн үйл ажиллагааг хамгаалж, олон системийн гэмтлийг засдаг. Энэ нь дотоод митохондрийн мембран дахь фосфатидилсеринтэй холбогдож, мембраны бүтэц, потенциалыг тогтворжуулж, амьсгалын замын гинжин хэлхээний үйл ажиллагааг сайжруулж, ATP нийлэгжилтийг дэмжиж, эсийн энергийн солилцоог сайжруулдаг. Үүний зэрэгцээ хэт идэвхтэй хүчилтөрөгчийн төрлийг (ROS) дарангуйлж, антиоксидант ферментийн үйл ажиллагааг сайжруулж, исэлдэлтийн стрессийн гэмтлийг бууруулдаг. Үрэвслийн зохицуулалтын тухайд энэ нь NF-κB ба NLRP3 үрэвслийн идэвхжлийг дарангуйлж, үрэвслийн эсрэг хүчин зүйлийн ялгаралтыг бууруулдаг. Энэ нь аутофагийн замыг зохицуулж, апоптозыг дарангуйлж, холбогдох замаар митохондрийн гомеостазыг хадгалдаг. Эдгээр үйлдлүүд нь зүрх судас, мэдрэл, булчингийн тогтолцооны митохондрийн үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой өвчинд эерэг нөлөө үзүүлдэг.

Зохиогчийн тухай

Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.

Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч

Кэтрин С.Чатфилд нь Колорадогийн Их Сургуулийн Анагаах Ухааны Сургуулийн Хүүхдийн болон Анагаах Ухааны тэнхим/Зүрх судлалын тэнхимийн судлаач юм. Тэрээр хүүхдийн кардиологи, митохондрийн биологид анхаарлаа хандуулж, зүрхний үйл ажиллагаа, өвчний үндсэн механизмыг судалдаг. Тэрээр эрдэм шинжилгээний бүтээлүүд болон хамтын ажиллагаагаар дамжуулан энэ салбарт ихээхэн хувь нэмэр оруулсан бөгөөд зүрх судасны физиологи болон эмчилгээний боломжит стратегийн талаарх ойлголтыг ахиулахад түүний ажлыг хүлээн зөвшөөрдөг. Кэтрин С.Чатфилд ишлэл [7]-д бичигдсэн байдаг.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

[1] Sabbah HN. Бартын синдромын кардиомиопатид зориулсан эламипретид: бүтэлгүйтсэн цахилгаан сүлжээг аажмаар сэргээн засварлах. Зүрхний дутагдлын тойм 2022; 27(5): 1911-1923.DOI: 10.1007/s10741-021-10177-8.

[2] Mitchell W, Ng EA, Tamucci JD, et al. Митохондрийн эмчилгээний SS-31 (Эламипретид)-ийн үйл ажиллагааны молекулын механизм: мембраны харилцан үйлчлэл ба гадаргуугийн электростатикт үзүүлэх нөлөө. Biorxiv 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202016574.

[3] Жао В, Сю З, Цао Ж, нар. Эламипретид (SS-31) нь хулгана дахь липополисахаридын нөлөөгөөр митохондрийн үйл ажиллагаа, синаптик болон санах ойн сулралыг сайжруулдаг. Мэдрэлийн үрэвслийн сэтгүүл 2019; 16(1): 230.DOI: 10.1186/s12974-019-1627-9.

[4] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Эламипретид нь cPLA2-ээр өдөөгдсөн лизосомын мембраны нэвчилтийг дарангуйлснаар гэмтлийн улмаас гэмтсэн нугасны пироптозыг намдаана. Мэдрэлийн үрэвслийн сэтгүүл 2023; 20(1): 6.DOI: 10.1186/s12974-023-02690-4.

[5] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Эламипретид (MTP-131) бүхий митохондрийн зорилтот эмчилгээ нь цочмог үед гэмтлийн оптик мэдрэлийн эмгэгийн үед хавдрын үхжилийн хүчин зүйлийг дарангуйлах нэмэлт хэрэгсэл юм. Туршилтын нүдний судалгаа 2020; 199: 108178.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[6] Stefaniak E, Cui B, Sun K, Yan X, Teng X, Ying L. Эмчилгээний пептид SS-31 нь $alpha$-Synuclein-ийн мембраныг холбож, нэгтгэх үйл ажиллагааг зохицуулж, суларсан митохондрийн үйл ажиллагааг сэргээдэг. Biorxiv 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:271162443.

[7] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Эламипретид нь хүний ​​зүрхний дутагдалд орсон митохондрийн үйл ажиллагааг сайжруулдаг. Жак-Орчуулгын шинжлэх ухааны үндэс 2019; 4(2): 147-157.DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[8] Жан X, Боуэн Е, Жан М, Сзето Х.Х., Дэн ХХ, Родео SA. SS-31 нь шөрмөсний эмгэгийг эмчлэхэд митохондрийн хамгаалалтын бодис болгон: Мун супраспинатус тендинопати загварт хийсэн үнэлгээ. Яс ба хамтарсан мэс заслын сэтгүүл-Америкийн боть 2022; 104(21): 1886-1894.DOI: 10.2106/JBJS.21.01449.

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.  

Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) хүний ​​биеийн гаднах судалгааг хийдэг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.