|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ abaloparatida Struktura
Izvor: PubChem |
Slijed: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekulska formula: C 174H 300N 56O49 Molekulska težina: 3961 g/mol CAS broj: 247062-33-5 PubChem CID：76943386 Sinonimi: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ abaloparatida Istraživanje
Koja je pozadina istraživanja abaloparatida?
Osteoporoza je čest multifaktorijalni sustavni skeletni poremećaj karakteriziran niskom koštanom masom i mikroarhitektonskim propadanjem koštanog tkiva. To dovodi do povećane lomljivosti kostiju i sklonosti prijelomima, pri čemu su česte posljedice prijelomi kuka i kralježnice. Značajno utječe na kvalitetu života pacijenata i povećava stope invaliditeta i smrtnosti. S ubrzanim globalnim starenjem stanovništva, učestalost osteoporoze nastavlja rasti. Procjenjuje se da će 42%-56% žena i 27%-29% muškaraca starijih od 50 godina doživjeti osteoporozne prijelome, što ih čini hitnim javnozdravstvenim problemom. Tradicionalni tretmani osteoporoze, kao što su bisfosfonati i selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM), primarno održavaju gustoću kostiju inhibicijom resorpcije kosti posredovane osteoklastima. Međutim, njihova je učinkovitost ograničena za bolesnike s izrazito smanjenom koštanom masom i visokim rizikom prijeloma. Iako je fragment paratireoidnog hormona (PTH) 1-34 (teriparatid) bio prvi anabolički agens koji je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), koji učinkovito povećava gustoću kostiju i smanjuje rizik od prijeloma, njegova dugotrajna primjena nosi ograničenja uključujući pojačanu resorpciju kosti, hiperkalcijemiju i potencijalno povećan rizik od osteosarkoma.
U tom kontekstu, imperativ je razvoj novih lijekova koji kombiniraju snažne anaboličke učinke uz izbjegavanje ovih nedostataka. Kao analog peptida povezanog s paratiroidnim hormonom (PTHrP), abaloparatid zadržava snažnu anaboličku aktivnost dok smanjuje utjecaj na resorpciju kostiju i minimizira fluktuacije kalcija u serumu, što ga čini korisnim za osteoporozu.
Koji su mehanizmi djelovanja abaloparatida?
Interakcija s paratiroidnim hormonskim receptorom 1 (PTH1R)
Selektivna aktivacija receptora: Abaloparatid je selektivni agonist receptora paratiroidnog hormona 1 (PTH1R). PTH1R je široko izražen na površini stanica u tkivima kao što su kosti i bubrezi, igrajući ključnu ulogu u regulaciji metabolizma kostiju. Abaloparatid se specifično veže na PTH1R, pokrećući niz unutarstaničnih signalnih putova za regulaciju metabolizma kostiju. Nakon vezanja, aktivira adenilat ciklazu, povećavajući unutarstaničnu proizvodnju cikličkog AMP (cAMP) za modulaciju stanične funkcije i metabolizma [1,2].
Razlike od drugih liganada: Paratireoidni hormon (PTH) i protein povezan s paratiroidnim hormonom (PTHrP) također se vežu za PTH1R. Iako svi PTH, PTHrP i abaloparatid signaliziraju putem PTH1R, njihovi nizvodni signalni putovi se razlikuju. PTH i PTHrP pokazuju slične afinitete za R^G (GTPγS-osjetljivo) stanje PTH1R. Teriparatid (TPTD, tj. 1–34 PTH) ima četiri puta veći afinitet za stanje R^0 (GTPγS-neosjetljivo) od PTHrP, što rezultira produljenom cAMP signalizacijom induciranom TPTD-om. Nasuprot tome, abaloparatid, izveden iz PTHrP(1-34), dizajniran je za poboljšanu stabilnost i prevladava probleme kao što su gubitak anaboličkog prozora i hiperkalcemija povezana s upotrebom TPTD. Budući da je brzina disocijacije kompleksa PTHrP-PTH1R brža od one kompleksa PTH-PTH1R, osteogeni učinci PTHrP-a popraćeni su manjom apsorpcijom i hiperkalcijemijom nego TPTD. Abaloparatid nasljeđuje ovu relativnu prednost [1,2,3].
Regulacija metabolizma kostiju
Promicanje osteogeneze: Abaloparatid stimulira aktivnost osteoblasta, povećavajući sintezu i taloženje koštanog matriksa kako bi se pospješilo stvaranje kosti. Osteoblasti sintetiziraju i izlučuju komponente koštanog matriksa poput kolagena i osteokalcina, koji se postupno mineraliziraju kako bi formirali novo koštano tkivo. Studije pokazuju da u liječenju postmenopauzalne osteoporoze abaloparatid značajno povećava mineralnu gustoću kosti (BMD) na mjestima uključujući cijeli kuk, vrat femura i lumbalnu kralježnicu. Stimulirajući ekspresiju gena povezanih s osteoblastom, regulira sintezu ključnih proteina kao što su osteokalcin i kolagen tipa I. To potiče trabekularno zadebljanje i kortikalno jačanje, povećavajući čvrstoću i kvalitetu kostura uz smanjenje rizika od prijeloma [1,2,3].
Inhibicija resorpcije kostiju: dok abaloparatid primarno djeluje kao anabolički agens, on također pokazuje neke inhibitorne učinke na resorpciju kostiju. Modulira diferencijaciju i aktivnost osteoklasta—stanica odgovornih za resorpciju kosti koje otapaju koštani mineralni i organski matriks otpuštanjem kiselih tvari i proteolitičkih enzima. Abaloparatid može smanjiti stope resorpcije kosti smanjenjem diferencijacije stanica prekursora osteoklasta u zrele osteoklaste ili skraćivanjem životnog vijeka zrelih osteoklasta. Istodobno, modulira signaliziranje između osteoblasta i osteoklasta, održavajući dinamičku ravnotežu između stvaranja i resorpcije kosti. Na primjer, smanjuje aktivaciju osteoklasta i resorptivnu aktivnost smanjenjem aktivatora receptora koji izlučuje osteoblast liganda nuklearnog faktora κB (RANKL). Za razliku od teriparatida, abaloparatid ne povećava pretjerano proizvodnju RANKL-a, čime se sprječava gubitak anaboličkog prozora do kojeg dolazi kada resorpcija prestigne stvaranje u kasnijim fazama [1,2,3].
Slika 1. Model paratiroidnog hormona (PTH)/teriparatida i PTH-srodnog peptida (PTHrP/abaloparatid aktivacija receptora paratireoidnog hormona tipa 1 (PTH1R)) [4].
Učinci na metabolizam hrskavice (u studijama povezanim s osteoartritisom)
Promiče sintezu matriksa hrskavice: Studije o osteoartritisu (OA) pokazale su da abaloparatid ima zaštitni učinak na hrskavicu. Zglobni kondrociti izražavaju PTH1R, a Abaloparatid aktivira ovaj receptor, stimulirajući kondrocite da sintetiziraju komponente matriksa hrskavice. Na primjer, studije pokazuju da abaloparatid povećava ekspresiju lubricina (Prg4), važnog proteina izvanstaničnog matriksa u hrskavici koji je ključan za održavanje podmazivanja zglobova i smanjenje trenja. Također potiče sintezu kolagena tipa II, primarne komponente matriksa hrskavice, koji pomaže u održavanju strukturnog i funkcionalnog integriteta hrskavice. Povećanjem sinteze ovih komponenti hrskavičnog matriksa, Abaloparatid pomaže u obnavljanju i zaštiti oštećenog hrskavičnog tkiva, usporavajući napredovanje osteoartritisa [5].
Inhibiranje hipertrofije i degeneracije hondrocita: Abaloparatid može suzbiti proces hipertrofične diferencijacije hondrocita. Tijekom progresije osteoartritisa, kondrociti prolaze kroz hipertrofičnu diferencijaciju, koju karakterizira povećani volumen stanica i povećana ekspresija specifičnih markera hipertrofije kao što je kolagen tipa X (Col10). Ovaj proces dovodi do degradacije matriksa hrskavice i degeneracije hrskavice. Studije pokazuju da liječenje Abaloparatidom ublažava pojačanu ekspresiju Col10 u tkivu hrskavice, a istovremeno smanjuje broj velikih hipertrofičnih stanica. To sugerira da može usporiti hipertrofičnu diferencijaciju kondrocita, održati normalan fenotip hondrocita, čime štiti hrskavicu i odgađa napredovanje osteoartritisa [5].
Koje su primjene Abaloparatida?
Liječenje osteoporoze
Postmenopauzalna osteoporoza: Abaloparatid, selektivni agonist paratireoidnog hormonskog receptora 1 (PTHR1), indiciran je za liječenje osteoporoze, osobito u žena u postmenopauzi s rizikom prijeloma ili onih koje ne reagiraju na druge terapije. Značajno povećava mineralnu gustoću kostiju i smanjuje učestalost i rizik od novih vertebralnih i nevertebralnih prijeloma u žena u postmenopauzi.
Muška osteoporoza: U studiji Chandler H o muškoj osteoporozi koja je koristila orhidektomizirane štakore (ORX štakori, model muške osteoporoze), liječenje abaloparatidom rezultiralo je većim povećanjem BMD-a mjerenog dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom (DXA) i perifernom kvantitativnom kompjutoriziranom tomografijom (pQCT) na mjestima koja uključuju cijelo tijelo, lumbalnu kralježnicu, femur i tibija. Značajno je poboljšao trabekularnu formaciju, volumen kosti i mikroarhitekturu bez povećanja broja osteoklasta. To sugerira da abaloparatid ima potencijalne terapijske koristi za mušku osteoporozu [6].
Liječenje posttraumatskog osteoartritisa (PTOA): Nakon indukcije PTOA koljena putem operacije destabilizacije medijalnog meniskusa (DMM) kod 16-tjednih mužjaka C57BL/6 miševa, dnevne supkutane injekcije od 40 μg/kg Abaloparatida (ili fiziološke otopine kao kontrola) davane su počevši od 2 tjedna nakon operacije tijekom 6 tjedana. Analiza tkiva učinjena je nakon 8 tjedana. Rezultati su pokazali da je u usporedbi sa skupinom liječenom fiziološkom otopinom, skupina liječena abaloparatidom pokazala smanjeni gubitak zglobne hrskavice izazvan DMM-om i očuvano tkivo hrskavice površine tibije. Imunohistokemijska analiza otkrila je da je liječenje Abaloparatidom ublažilo regulaciju kolagena tipa X (Col10) u hrskavici, povećalo ekspresiju lubricina (Prg4) u nekalcificiranim područjima hrskavice i smanjilo broj velikih hipertrofičnih stanica. sugerirajući da abaloparatid usporava hipertrofičnu diferencijaciju i ima hondroprotektivni učinak kod PTOA miševa, nudeći novu terapijsku strategiju za PTOA [5].
Regeneracija alveolarne kosti: resorpcija alveolarne kosti nakon ekstrakcije ozbiljno otežava naknadno ortodontsko pomicanje zuba (OTM) ili postavljanje implantata. Tan B je sintetizirao biorazgradive, bifunkcionalne bioaktivne nanocvjetove kalcijevog fosfata (NF) napunjene Abaloparatidom (ABL), nazvane ABL@NF. Ovaj materijal pokazuje poroznu slojevitu strukturu, visoku učinkovitost inkapsulacije lijeka i izvrsnu biokompatibilnost. ABL je prvotno pušten da regrutira matične stanice, nakon čega je uslijedilo kontinuirano oslobađanje Ca⊃2;⁺ i PO₄⊃3;⁻ za in situ međufaznu mineralizaciju. Time je uspješno obnovljena morfološki i funkcionalno aktivna alveolarna kost bez ugrožavanja OTM-a [7].
Refraktorni hipoparatireoidizam (HPT): Chamseddin R je izvijestio o 39-godišnjoj ženi s jatrogenim HPT-om koja nije uspjela postići normalne razine kalcija u serumu unatoč visokim dozama vitamina D, dodacima kalcija i injekcijama rekombinantnog PTH (rPTH). Nakon supkutane primjene abaloparatida putem Simplicity flastera uz pažljivo praćenje i personalizirano doziranje, njezin serumski kalcij ostao je stabilan na 9 mg/dL nakon 2 mjeseca. Do 4 mjeseca održavala je normalnu razinu kalcija u serumu bez epizoda hipokalcijemije, dok je postupno smanjivala oralnu dopunu kalcija i vitamina D [3].
Promicanje spinalne fuzije: U cervikalno-torakalnoj revizijskoj kirurgiji, abaloparatid je korišten za poticanje spinalne fuzije u pacijenata s poviješću cervikalne nestabilnosti i višestrukim neuspjelim cervikalnim operacijama. Parikh S i sur. izvijestio je o 66-godišnjoj pacijentici koja je započela s dnevnim liječenjem od 80 mcg abaloparatida dva tjedna nakon operacije za planirani 12-tjedni tečaj. CT skenovi vrata maternice nakon 3 i 6 mjeseci pokazali su dobro zacijeljenu cervikalno-torakalnu fuziju bez znakova nezarastanja [8].
Zaključak
Klinička primjena abaloparatida usmjerena je na liječenje osteoporoze. Indiciran je za žene u postmenopauzi s osteoporozom s visokim rizikom od prijeloma ili koje ne reagiraju na druge terapije, značajno povećavajući mineralnu gustoću kosti (BMD) i smanjujući rizik od vertebralnih i nevertebralnih prijeloma. Za mušku osteoporozu, studije na životinjama pokazuju povećan BMD na više mjesta i poboljšanu mikroarhitekturu kostiju, što ukazuje na potencijalnu terapeutsku vrijednost. Kod posttraumatskog osteoartritisa smanjuje gubitak hrskavice i inhibira hipertrofiju hondrocita radi zaštite hrskavice. U regeneraciji alveolarne kosti, ABL@NFs materijali napunjeni ovim lijekom potiču regeneraciju kosti, nudeći rješenje za post-ortodontski popravak kosti. Istraživanja također podupiru njegovu upotrebu u refraktornom hipoparatireoidizmu i promicanju spinalne fuzije.
O autoru
Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor znanstvenog časopisa
Bin T je istraživač na Odsjeku za kemiju Pekinškog sveučilišta, specijaliziran za nanomaterijale i njihovu primjenu u biomedicinskom inženjerstvu. Njegov rad usmjeren je na dizajn i sintezu funkcionalnih nanostruktura za ciljanu isporuku lijekova i regeneraciju tkiva. Tan je koautor brojnih publikacija u vodećim znanstvenim časopisima, pridonoseći napretku u nanomedicini i regenerativnim terapijama. Bin T je naveden u referenci citata [7].
