|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ Abaloparatid szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekulaképlet: C 174H 300N 56O49 Molekulasúly: 3961 g/mol CAS-szám: 247062-33-5 PubChem ügyfél-azonosító: 76943386 Szinonimák: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatide kutatás
Mi az abaloparatid kutatási háttere?
Az oszteoporózis egy gyakori multifaktoriális szisztémás csontrendszeri rendellenesség, amelyet alacsony csonttömeg és a csontszövet mikroarchitektúra-romlása jellemez. Ez a csontok fokozott törékenységéhez és a törésekre való hajlamhoz vezet, aminek gyakori következményei a csípő- és gerinctörések. Jelentősen befolyásolja a betegek életminőségét, és növeli a rokkantsági és halálozási arányokat. A világ népességének gyorsuló elöregedésével a csontritkulás gyakorisága tovább növekszik. Becslések szerint az 50 év feletti nők 42-56%-a és az 50 év feletti férfiak 27-29%-a tapasztal csontritkulás okozta törést, ami sürgős közegészségügyi problémát jelent. A hagyományos csontritkulás-kezelések, mint például a biszfoszfonátok és a szelektív ösztrogénreceptor modulátorok (SERM-ek), elsősorban az oszteoklasztok által közvetített csontreszorpció gátlásával tartják fenn a csontsűrűséget. Hatékonyságuk azonban korlátozott a súlyosan csökkent csonttömeggel és magas törési kockázattal rendelkező betegeknél. Bár a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) 1-34 fragmentuma (teriparatid) volt az első anabolikus szer, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) hagyott jóvá, hatékonyan növelve a csontsűrűséget és csökkentve a törések kockázatát, hosszú távú alkalmazása korlátokkal jár, beleértve a fokozott csontfelszívódást, a hiperkalcémiát és az osteosarcoma potenciális fokozott kockázatát.
Ilyen körülmények között elengedhetetlen olyan új gyógyszerek kifejlesztése, amelyek kombinálják az erős anabolikus hatásokat, miközben elkerülik ezeket a hátrányokat. A parathormonhoz kapcsolódó peptid (PTHrP) analógjaként az abaloparatid megőrzi erős anabolikus aktivitását, miközben csökkenti a csontreszorpcióra gyakorolt hatást és minimálisra csökkenti a szérum kalcium fluktuációját, így hasznos a csontritkulás kezelésére.
Mik az abaloparatid hatásmechanizmusai?
Kölcsönhatás az 1-es mellékpajzsmirigyhormon-receptorral (PTH1R)
Receptor szelektív aktiválás: Az abaloparatid a parathormon receptor 1 (PTH1R) szelektív agonistája. A PTH1R széles körben expresszálódik a sejtek felszínén olyan szövetekben, mint a csont és a vese, és kulcsszerepet játszik a csontanyagcsere szabályozásában. Az abaloparatid specifikusan kötődik a PTH1R-hez, és egy sor intracelluláris jelátviteli útvonalat indít el a csontanyagcsere szabályozására. Kötődéskor aktiválja az adenilát-ciklázt, növelve az intracelluláris ciklikus AMP (cAMP) termelődését, ami modulálja a sejtműködést és az anyagcserét [1,2].
Különbségek más ligandumoktól: A parathormon (PTH) és a parathormonhoz kapcsolódó fehérje (PTHrP) is kötődik a PTH1R-hez. Bár a PTH, a PTHrP és az Abaloparatide mindegyike PTH1R-en keresztül jelez, lefelé irányuló jelátviteli útvonalaik eltérőek. A PTH és a PTHrP hasonló affinitást mutat a PTH1R R^G (GTPγS-érzékeny) állapotához. A teriparatidnak (TPTD, azaz 1-34 PTH) négyszer nagyobb affinitása van az R^0 (GTPγS-érzéketlen) állapothoz, mint a PTHrP-nek, ami a TPTD által kiváltott elhúzódó cAMP jelátvitelt eredményez. Ezzel szemben a PTHrP(1–34)-ből származó abaloparatidot úgy tervezték, hogy növelje a stabilitást, és leküzdje az olyan problémákat, mint az anabolikus ablak elvesztése és a TPTD használatával kapcsolatos hiperkalcémia. Mivel a PTHrP-PTH1R komplex disszociációs sebessége gyorsabb, mint a PTH-PTH1R komplexé, a PTHrP osteogén hatásait kisebb felszívódás és hiperkalcémia kíséri, mint a TPTD. Az abaloparatid örökli ezt a relatív előnyt [1,2,3].
A csontanyagcsere szabályozása
Az oszteogenezis elősegítése: Az abaloparatid serkenti az oszteoblasztok aktivitását, fokozza a csontmátrix szintézisét és lerakódását, elősegítve a csontképződést. Az oszteoblasztok olyan csontmátrix-komponenseket szintetizálnak és választanak ki, mint a kollagén és az oszteokalcin, amelyek fokozatosan mineralizálódnak és új csontszövetet képeznek. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a posztmenopauzális csontritkulás kezelésében az abaloparatid jelentősen növeli a csont ásványi sűrűségét (BMD) olyan helyeken, mint a teljes csípő, a combnyak és az ágyéki gerinc. Az oszteoblasztokkal rokon gének expressziójának serkentésével fokozza a kulcsfontosságú fehérjék, például az oszteokalcin és az I-es típusú kollagén szintézisét. Ez elősegíti a trabekuláris megvastagodást és a kéreg megerősítését, javítja a csontváz szilárdságát és minőségét, miközben csökkenti a törések kockázatát [1,2,3].
A csontfelszívódás gátlása: Míg az Abaloparatide elsősorban anabolikus szerként működik, bizonyos gátló hatásokat is mutat a csontreszorpcióra. Modulálja az oszteoklasztok differenciálódását és aktivitását – a csontreszorpcióért felelős sejtek, amelyek savas anyagok és proteolitikus enzimek felszabadításával oldják a csont ásványi és szerves mátrixát. Az abaloparatid csökkentheti a csontreszorpció sebességét azáltal, hogy csökkenti az oszteoklaszt prekurzor sejtek érett oszteoklasztokká történő differenciálódását, vagy lerövidíti az érett oszteoklasztok élettartamát. Ezzel egyidejűleg modulálja az oszteoblasztok és az oszteoklasztok közötti jelátvitelt, fenntartva a dinamikus egyensúlyt a csontképződés és a reszorpció között. Például csökkenti az oszteoklaszt aktivációt és a reszorpciós aktivitást azáltal, hogy csökkenti a nukleáris faktor κB ligand (RANKL) oszteoblaszt által kiválasztott receptor aktivátorát. A teriparatiddal ellentétben az abaloparatid nem növeli túlzottan a RANKL termelést, ezáltal megakadályozza az anabolikus ablak elvesztését, amely akkor következik be, amikor a reszorpció megelőzi a képződést a későbbi szakaszokban [1,2,3].
1. ábra A mellékpajzsmirigyhormon (PTH)/teriparatid és a PTH-val rokon peptid modellje (1-es típusú parathormon receptor (PTH1R) PTHrP/abaloparatid aktiválása) [4].
A porcanyagcserére gyakorolt hatások (az osteoarthritisszel kapcsolatos vizsgálatokban)
Elősegíti a porcmátrix szintézisét: Az osteoarthritisben (OA) végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az abaloparatid védő hatást fejt ki a porcra. Az ízületi porcsejtek PTH1R-t expresszálnak, az Abaloparatide pedig aktiválja ezt a receptort, serkentve a porcsejteket, hogy szintetizálják a porcmátrix komponenseit. Például a tanulmányok azt mutatják, hogy az abaloparatid fokozza a lubicin (Prg4) expresszióját, amely egy fontos extracelluláris mátrix fehérje a porcban, amely kulcsfontosságú az ízületek kenésének fenntartásához és a súrlódás csökkentéséhez. Ezenkívül elősegíti a II-es típusú kollagén szintézisét, amely a porcmátrix elsődleges komponense, amely segít fenntartani a porc szerkezeti és funkcionális integritását. Ezen porcmátrix komponensek szintézisének fokozásával az Abaloparatide segít a sérült porcszövet helyreállításában és védelmében, lassítva az osteoarthritis progresszióját [5].
A porcsejtek hipertrófiájának és degenerációjának gátlása: Az abaloparatid elnyomhatja a chondrocyták hipertrófiás differenciálódási folyamatát. Az osteoarthritis progressziója során a kondrociták hipertrófiás differenciálódáson mennek keresztül, amelyet a megnövekedett sejttérfogat és a specifikus hipertrófia markerek, például az X típusú kollagén (Col10) fokozott expressziója jellemez. Ez a folyamat a porcmátrix lebomlásához és a porc degenerációjához vezet. A vizsgálatok azt mutatják, hogy az abaloparatid-kezelés enyhíti a Col10 expressziójának fokozódását a porcszövetben, miközben csökkenti a nagy hipertrófiás sejtek számát. Ez arra utal, hogy lassíthatja a porcsejtek hipertrófiás differenciálódását, fenntarthatja a normál kondrocita fenotípust, ezáltal védi a porcot és késlelteti az osteoarthritis progresszióját [5].
Melyek az Abaloparatide alkalmazásai?
Osteoporosis kezelés
Posztmenopauzális oszteoporózis: Az abaloparatid, a mellékpajzsmirigy-hormon receptor 1 (PTHR1) szelektív agonistája a csontritkulás kezelésére javallt, különösen olyan posztmenopauzás nőknél, akiknél fennáll a csonttörés kockázata, vagy akik nem reagálnak más terápiákra. Jelentősen növeli a csont ásványianyag-sűrűségét, és csökkenti az új csigolya- és nem csigolyatörések előfordulását és kockázatát posztmenopauzás nőknél.
Hím csontritkulás: Chandler H hím csontritkulással kapcsolatos vizsgálatában orchidektomizált patkányokon (ORX patkányok, hím csontritkulás modell) az Abaloparatid-kezelés nagyobb BMD-növekedést eredményezett kettős energiás röntgenabszorpciós mérésekkel (DXA) és perifériás kvantitatív mérésekkel (beleértve a teljes test spin-elemét is) combcsont és sípcsont. Jelentősen javította a trabekuláris képződést, a csonttérfogatot és a mikroarchitektúrát anélkül, hogy növelte volna az oszteoklasztok számát. Ez arra utal, hogy az abaloparatid potenciális terápiás előnyökkel jár a férfi osteoporosisban [6].
Poszttraumás osteoarthritis (PTOA) kezelés: A térd PTOA mediális meniszkusz destabilizációs (DMM) műtéttel történő indukcióját követően 16 hetes hím C57BL/6 egerekben napi 40 μg/ttkg abaloparatidot (vagy fiziológiás sóoldatot kontrollként) adtunk be a műtét utáni 2 hétig. A szövetelemzést a 8. héten végezték el. Az eredmények azt mutatták, hogy a sóoldattal kezelt csoporthoz képest az Abaloparatiddal kezelt csoport csökkent DMM-indukált ízületi porcveszteséget és megőrzött sípcsontfelületi porcszövetet. Az immunhisztokémiai analízis kimutatta, hogy az Abaloparatide kezelés mérsékelte az X típusú kollagén (Col10) fokozódását a porcokban, növelte a lubicin (Prg4) expresszióját a nem meszesedett porcterületeken, és csökkentette a nagy hipertrófiás sejtek számát. Ez arra utal, hogy az Abaloparatide lassítja a hipertrófiás differenciálódást és kondroprotektív hatást fejt ki egér PTOA-ban, új terápiás stratégiát kínálva a PTOA kezelésére [5].
Alveoláris csontregeneráció: Az extrakció utáni alveoláris csontreszorpció súlyosan akadályozza a későbbi fogszabályozó fogmozgást (OTM) vagy az implantátum beültetést. A Tan B biológiailag lebomló, bifunkcionális bioaktív kalcium-foszfát nanovirágokat (NF-eket) szintetizált, amelyeket abaloparatiddal (ABL) töltöttek fel, amelyeket ABL@NF-eknek neveztek. Ez az anyag porózus réteges szerkezetet, magas gyógyszerkapszulázási hatékonyságot és kiváló biokompatibilitást mutat. Az ABL-t kezdetben az őssejtek toborzása céljából szabadították fel, majd a Ca⊃2;⁺ és PO₄⊃3;⁻ tartós felszabadulása következett az in situ határfelületi mineralizáció érdekében. Ezzel sikeresen helyreállították a morfológiailag és funkcionálisan aktív alveoláris csontot az OTM veszélyeztetése nélkül [7].
Refrakter hypoparathyreosis (HPT): Chamseddin R egy 39 éves, iatrogén HPT-ben szenvedő nőről számolt be, aki a nagy dózisú D-vitamin, kalcium-kiegészítők és rekombináns PTH (rPTH) injekciók ellenére sem érte el a normális szérum kalciumszintet. Az abaloparatid szubkután, a Simplicity tapaszon keresztül történő, szoros monitorozással és személyre szabott adagolással történő beadását követően a szérum kalciumszintje 2 hónap elteltével stabil maradt, 9 mg/dl. 4 hónapra a normál szérum kalciumszintet fenntartotta hipokalcémiás epizódok nélkül, miközben fokozatosan csökkentette az orális kalcium- és D-vitamin-pótlást [3].
A gerinc fúziójának elősegítése: A nyaki-mellkasi revíziós műtét során az abaloparatidot a gerinc fúziójának elősegítésére használták olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében nyaki instabilitás és többszörös sikertelen nyaki műtétek szerepeltek. Parikh S et al. beszámolt egy 66 éves nőbetegről, aki napi 80 mcg Abaloparatide-kezelést kezdett a műtét után két héttel a tervezett 12 hetes kúra során. A 3. és 6. hónapos nyaki CT-vizsgálatok jól gyógyuló nyaki-mellkasi fúziót mutattak, a nem egyesülés jelei nélkül [8].
Következtetés
Az Abaloparatide klinikai alkalmazása a csontritkulás kezelésére összpontosít. Olyan posztmenopauzás nők számára javallt, akiknél nagy a törési kockázat vagy nem reagálnak más terápiákra, jelentősen növelve a csontsűrűséget (BMD), valamint csökkentve a csigolya- és nem csigolyatörések kockázatát. A férfi csontritkulás esetében az állatkísérletek több helyen megnövekedett BMD-t és jobb csontmikroarchitektúrát mutattak, ami potenciális terápiás értéket jelez. Poszttraumás osteoarthritis esetén csökkenti a porcvesztést, és gátolja a porcsejtek hipertrófiáját a porc védelme érdekében. Az alveoláris csontregenerációban az ezzel a gyógyszerrel feltöltött ABL@NFs anyagok elősegítik a csontregenerációt, megoldást kínálva a posztorthodonciai csontjavításra. A kutatások alátámasztják a refrakter hypoparathyreosisban és a gerinc fúziójának elősegítésében való alkalmazását is.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Bin T a Pekingi Egyetem Kémiai Tanszékének kutatója, a nanoanyagokra és az orvosbiológiai mérnöki alkalmazásokra specializálódott. Munkája a célzott gyógyszerbejuttatást és szövetregenerációt szolgáló funkcionális nanostruktúrák tervezésére és szintézisére összpontosít. Tan számos publikáció társszerzője vezető tudományos folyóiratokban, hozzájárulva a nanomedicina és a regeneratív terápiák fejlődéséhez. Bin T szerepel a hivatkozás hivatkozásában [7].
