Абалопаратид 3 mg

▎ на абалопаратид Структура

▎ на абалопаратид Изследване

Какъв е изследователският фон на абалопаратид?

Остеопорозата е често срещано мултифакторно системно скелетно заболяване, характеризиращо се с ниска костна маса и микроархитектурно влошаване на костната тъкан. Това води до повишена чупливост на костите и податливост към фрактури, като фрактурите на бедрото и гръбначния стълб са чести последствия. Това значително влияе върху качеството на живот на пациентите и увеличава процента на инвалидност и смъртност. С ускоряващото се застаряване на глобалното население, честотата на остеопорозата продължава да нараства. Изчислено е, че 42%-56% от жените и 27%-29% от мъжете на възраст над 50 години ще получат остеопоротични фрактури, което го прави спешен проблем за общественото здраве. Традиционните лечения за остеопороза, като бифосфонати и селективни модулатори на естрогенните рецептори (SERM), основно поддържат костната плътност чрез инхибиране на медиираната от остеокласти костна резорбция. Въпреки това, тяхната ефикасност е ограничена при пациенти със силно намалена костна маса и висок риск от фрактури. Въпреки че паратиреоидният хормон (PTH) 1-34 фрагмент (терипаратид) е първият анаболен агент, одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), който ефективно увеличава костната плътност и намалява риска от фрактури, дългосрочната му употреба носи ограничения, включително повишена костна резорбция, хиперкалцемия и потенциално повишен риск от остеосаркома.

На този фон е наложително разработването на нови лекарства, които съчетават мощни анаболни ефекти, като същевременно избягват тези недостатъци. Като аналог на пептид, свързан с паратироидния хормон (PTHrP), абалопаратид запазва силна анаболна активност, като същевременно намалява въздействието върху костната резорбция и минимизира флуктуациите на серумния калций, което го прави полезен при остеопороза.

Какви са механизмите на действие на абалопаратид?

Взаимодействие с рецептор 1 на паратироидния хормон (PTH1R)

Рецепторно селективно активиране: Абалопаратид е селективен агонист на рецептора 1 на паратироидния хормон (PTH1R). PTH1R е широко експресиран на повърхността на клетките в тъкани като кости и бъбреци, като играе ключова роля в регулирането на костния метаболизъм. Абалопаратид се свързва специфично с PTH1R, инициирайки серия от вътреклетъчни сигнални пътища за регулиране на костния метаболизъм. При свързване, той активира аденилат циклаза, увеличавайки производството на вътреклетъчен цикличен AMP (cAMP), за да модулира клетъчната функция и метаболизма ^[1,2].

Разлики от други лиганди: Паратироидният хормон (PTH) и протеинът, свързан с паратироидния хормон (PTHrP) също се свързват с PTH1R. Въпреки че PTH, PTHrP и абалопаратид сигнализират чрез PTH1R, техните сигнални пътища надолу по веригата се различават. PTH и PTHrP проявяват подобен афинитет към R^G (GTPγS-чувствително) състояние на PTH1R. Терипаратид (TPTD, т.е. 1–34 PTH) има четири пъти по-висок афинитет към R^0 (GTPγS-нечувствително) състояние от PTHrP, което води до удължено cAMP сигнализиране, индуцирано от TPTD. За разлика от това, абалопаратид, получен от PTHrP(1-34), е проектиран за повишена стабилност и преодолява проблеми като загуба на анаболен прозорец и хиперкалцемия, свързани с употребата на TPTD. Тъй като скоростта на дисоциация на комплекса PTHrP-PTH1R е по-бърза от тази на комплекса PTH-PTH1R, остеогенните ефекти на PTHrP са придружени от по-малко абсорбция и хиперкалциемия, отколкото TPTD. Абалопаратид наследява това относително предимство ^[1,2,3].

Регулиране на костния метаболизъм

Насърчаване на остеогенезата: Абалопаратидът стимулира остеобластната активност, увеличавайки синтеза и отлагането на костната матрица, за да насърчи образуването на кост. Остеобластите синтезират и секретират компоненти на костната матрица като колаген и остеокалцин, които постепенно минерализират, за да образуват нова костна тъкан. Проучванията показват, че при лечение на постменопаузална остеопороза абалопаратид значително увеличава костната минерална плътност (КМП) на места, включително цялото бедро, шийката на бедрената кост и лумбалния гръбнак. Чрез стимулиране на експресията на гени, свързани с остеобластите, той регулира синтеза на ключови протеини като остеокалцин и колаген тип I. Това насърчава трабекуларното удебеляване и кортикалното укрепване, повишавайки здравината и качеството на скелета, като същевременно намалява риска от фрактури ^[1,2,3].

Инхибиране на костната резорбция: Докато абалопаратид действа предимно като анаболен агент, той също така проявява някои инхибиращи ефекти върху костната резорбция. Той модулира диференциацията и активността на остеокластите - клетки, отговорни за костната резорбция, които разтварят костната минерална и органична матрица чрез освобождаване на киселинни вещества и протеолитични ензими. Абалопаратид може да намали степента на костна резорбция чрез намаляване на диференциацията на прекурсорните клетки на остеокластите в зрели остеокласти или съкращаване на продължителността на живота на зрелите остеокласти. Едновременно с това модулира сигнализирането между остеобластите и остеокластите, поддържайки динамичното равновесие между образуването на кост и резорбцията. Например, той намалява активирането на остеокластите и резорбтивната активност чрез намаляване на секретирания от остеобласт рецепторен активатор на лиганда на ядрен фактор κB (RANKL). За разлика от терипаратид, абалопаратид не увеличава прекомерно производството на RANKL, като по този начин предотвратява загубата на анаболния прозорец, който възниква, когато резорбцията изпревари образуването в по-късните етапи ^[1,2,3].

Фигура 1 Модел на паратироиден хормон (PTH)/терипаратид и свързан с PTH пептид (PTHrP/абалопаратид активиране на рецептор на паратироиден хормон тип 1 (PTH1R)) ^[4].

Ефекти върху метаболизма на хрущяла (в проучвания, свързани с остеоартрит)

Насърчава синтеза на хрущялната матрица: Проучванията при остеоартрит (ОА) показват, че абалопаратидът упражнява защитен ефект върху хрущяла. Ставните хондроцити експресират PTH1R и абалопаратид активира този рецептор, стимулирайки хондроцитите да синтезират компоненти на хрущялната матрица. Например, проучванията показват, че абалопаратид повишава експресията на лубрицин (Prg4), важен извънклетъчен матричен протеин в хрущяла, който е от решаващо значение за поддържане на смазването на ставите и намаляване на триенето. Той също така насърчава синтеза на колаген тип II, основният компонент на хрущялната матрица, който помага за поддържане на структурната и функционална цялост на хрущяла. Чрез увеличаване на синтеза на тези компоненти на хрущялната матрица, Abaloparatide подпомага възстановяването и защитата на увредената хрущялна тъкан, като забавя прогресията на остеоартрита ^[5].

Инхибиране на хипертрофията и дегенерацията на хондроцитите: Абалопаратид може да потисне процеса на хипертрофична диференциация на хондроцитите. По време на прогресията на остеоартрита, хондроцитите претърпяват хипертрофична диференциация, характеризираща се с увеличен клетъчен обем и повишена експресия на специфични маркери за хипертрофия като тип X колаген (Col10). Този процес води до деградация на хрущялната матрица и дегенерация на хрущяла. Проучванията показват, че лечението с абалопаратид облекчава регулирането на експресията на Col10 в хрущялната тъкан, като същевременно намалява броя на големи хипертрофични клетки. Това предполага, че може да забави хипертрофичната диференциация на хондроцитите, да поддържа нормалния фенотип на хондроцитите, като по този начин предпазва хрущяла и забавя прогресията на остеоартрита ^[5].

Какви са приложенията на Абалопаратид?

Лечение на остеопороза

Остеопороза след менопауза: Абалопаратид, селективен агонист на рецептора на паратироидния хормон 1 (PTHR1), е показан за лечение на остеопороза, особено при жени в постменопауза с риск от фрактури или неповлияващи се от други терапии. Той значително повишава минералната плътност на костите и намалява честотата и риска от нови вертебрални и невертебрални фрактури при жени в постменопауза.

Мъжка остеопороза: В проучването на Chandler H за мъжка остеопороза при използване на орхидектомирани плъхове (ORX плъхове, мъжки модел на остеопороза), лечението с абалопаратид води до по-големи увеличения на КМП, измерено чрез рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия (DXA) и периферна количествена компютърна томография (pQCT) на места, включително цялото тяло, лумбален гръбначен стълб, бедрена кост и пищял. Той значително подобрява трабекуларното образуване, обема на костта и микроархитектурата, без да увеличава броя на остеокластите. Това предполага, че абалопаратид има потенциални терапевтични ползи за мъжка остеопороза ^[6].

Лечение на посттравматичен остеоартрит (PTOA): След индуциране на PTOA на коляното чрез операция за дестабилизиране на медиалния менискус (DMM) при 16-седмични мъжки мишки C57BL/6, ежедневни подкожни инжекции от 40 μg/kg абалопаратид (или физиологичен разтвор като контрола) се прилагат 2 седмици след операцията в продължение на 6 седмици. Тъканният анализ е извършен на 8-та седмица. Резултатите показват, че в сравнение с групата, лекувана с физиологичен разтвор, групата, лекувана с абалопаратид, показва намалена загуба на ставен хрущял, предизвикана от DMM, и запазена тибиална повърхностна хрущялна тъкан. Имунохистохимичният анализ разкрива, че лечението с абалопаратид смекчава регулацията на тип X колаген (Col10) в хрущяла, повишава експресията на лубрицин (Prg4) в некалцирани хрущялни области и намалява броя на големите хипертрофични клетки. което предполага, че абалопаратид забавя хипертрофичната диференциация и упражнява хондропротективен ефект при PTOA при мишки, предлагайки нова терапевтична стратегия за PTOA ^[5].

Регенерация на алвеоларна кост: Резорбцията на алвеоларната кост след екстракция силно възпрепятства последващото ортодонтско движение на зъбите (OTM) или поставянето на импланти. Tan B синтезира биоразградими, бифункционални биоактивни наноцветове от калциев фосфат (NFs), заредени с абалопаратид (ABL), наречени ABL@NFs. Този материал показва пореста слоеста структура, висока ефективност на капсулиране на лекарства и отлична биосъвместимост. Първоначално ABL беше освободен за набиране на стволови клетки, последван от продължително освобождаване на Ca⊃2;⁺ и PO₄⊃3;⁻ за in situ междинна минерализация. Това успешно възстанови морфологично и функционално активна алвеоларна кост, без да компрометира OTM ^[7].

Рефрактерен хипопаратиреоидизъм (HPT): Chamseddin R докладва за 39-годишна жена с ятрогенен HPT, която не успява да постигне нормални серумни нива на калций въпреки високата доза витамин D, калциеви добавки и инжекции с рекомбинантен PTH (rPTH). След подкожно приложение на абалопаратид чрез пластира Simplicity с внимателно наблюдение и персонализирано дозиране, нейният серумен калций остава стабилен при 9 mg/dL след 2 месеца. До 4 месеца тя поддържа нормален серумен калций без епизоди на хипокалциемия, като същевременно постепенно намалява пероралния прием на калций и добавки с витамин D ^[3].

Насърчаване на спинална фузия: При цервикално-торакална ревизионна хирургия абалопаратид е използван за насърчаване на спинална фузия при пациенти с анамнеза за цервикална нестабилност и множество неуспешни цервикални операции. Parikh S et al. съобщават за 66-годишна пациентка, която е започнала ежедневно лечение с 80 mcg абалопаратид две седмици след операцията за планиран 12-седмичен курс. КТ на шийката на матката на 3 и 6 месеца показаха добре зараснала цервикално-торакална фузия без признаци на незарастване ^[8].

Заключение

Клиничното приложение на абалопаратид е насочено към лечение на остеопороза. Показан е за жени в постменопауза с остеопороза с висок риск от фрактури или неповлияващи се от други терапии, значително повишава костната минерална плътност (КМП) и намалява риска от вертебрални и невертебрални фрактури. За мъжката остеопороза проучванията върху животни показват повишена КМП на множество места и подобрена костна микроархитектура, което показва потенциална терапевтична стойност. При посттравматичен остеоартрит намалява загубата на хрущял и инхибира хипертрофията на хондроцитите, за да защити хрущяла. При регенерация на алвеоларна кост материалите ABL@NFs, натоварени с това лекарство, насърчават регенерацията на костите, предлагайки решение за пост-ортодонтско възстановяване на костите. Изследванията също подкрепят употребата му при рефрактерен хипопаратиреоидизъм и стимулиране на гръбначния синтез.

За автора

Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.

Автор на научното списание

Бин Т е изследовател в катедрата по химия на Пекинския университет, специализиран в наноматериалите и техните приложения в биомедицинското инженерство. Работата му се фокусира върху дизайна и синтеза на функционални наноструктури за целево доставяне на лекарства и регенерация на тъкани. Тан е съавтор на множество публикации във водещи научни списания, допринасяйки за напредъка в наномедицината и регенеративните терапии. Bin T е посочен в справката за цитиране [7].

▎ Подходящи цитати

[1] Шърли М. Абалопаратид: Първо глобално одобрение. Наркотици 2017; 77 (12): 1363-1368. DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Sleeman A, Clements JN. Абалопаратид: Нова фармакологична възможност за остеопороза. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Резюме #1407986: Администриране на абалопаратид чрез Simplicity Patch: Терапевтична възможност за рефрактерен хипопаратироидизъм след тиреоидектомия. Ендокринна практика 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Томпсън JC, Wanderman N, Anderson PA, Freedman BA. Абалопаратид и гръбначният стълб: Наративен преглед. Клинични интервенции при стареенето 2020; 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R, et al. 302 Абалопаратид като нова терапия за посттравматичен остеоартрит. Journal of Clinical and Translational Science 2022; 6: 53. DOI: 10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A, et al. Абалопаратид, нов остеоанаболен аналог на PTHrP, увеличава кортикалната и трабекуларната костна маса и архитектура при орхиектомирани плъхове чрез увеличаване на образуването на кост без увеличаване на костната резорбция. Bone 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B, Wu Y, Wang R, et al. Биоразградими наноцветя с абалопаратид, пространствено-времево управление на функционалната алвеоларна костна регенерация. Nano Letters 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Нова употреба на абалопаратид за увеличаване на спиналната фузия при пациент, подложен на цервико-торакална ревизионна хирургия. Journal of the Endocrine Society 2020; 4(Допълнение_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.  

Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.