|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ abaloparatida Struktura
Vir: PubChem |
Zaporedje: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekulska formula: C 174H 300N 56O49 Molekulska masa: 3961 g/mol Številka CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Sinonimi: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ abaloparatida Raziskava
Kakšno je raziskovalno ozadje abaloparatida?
Osteoporoza je pogosta večfaktorska sistemska skeletna motnja, za katero je značilna nizka kostna masa in poslabšanje mikroarhitekture kostnega tkiva. To vodi do povečane krhkosti kosti in dovzetnosti za zlome, pogoste posledice pa so zlomi kolka in hrbtenice. Bistveno vpliva na kakovost življenja bolnikov in povečuje stopnjo invalidnosti in umrljivosti. S pospešenim staranjem svetovnega prebivalstva pojavnost osteoporoze še naprej narašča. Ocenjuje se, da bo 42–56 % žensk in 27–29 % moških, starejših od 50 let, doživelo osteoporozne zlome, zaradi česar je to nujno javnozdravstveno vprašanje. Tradicionalni načini zdravljenja osteoporoze, kot so bisfosfonati in selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev (SERM), ohranjajo kostno gostoto predvsem z zaviranjem resorpcije kosti, ki jo posredujejo osteoklasti. Vendar pa je njihova učinkovitost omejena pri bolnikih z močno zmanjšano kostno maso in visokim tveganjem za zlome. Čeprav je bil paratiroidni hormon (PTH) 1-34 fragment (teriparatid) prvo anabolično sredstvo, ki ga je odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA), učinkovito povečuje kostno gostoto in zmanjšuje tveganje za zlome, ima njegova dolgoročna uporaba omejitve, vključno z izboljšano resorpcijo kosti, hiperkalcemijo in potencialno povečanim tveganjem za osteosarkom.
V tem ozadju je razvoj novih zdravil, ki združujejo močne anabolične učinke in se izogibajo tem pomanjkljivostim, nujen. Abaloparatid kot analog peptida, povezanega s paratiroidnim hormonom (PTHrP), ohranja močno anabolično aktivnost, hkrati pa zmanjšuje vpliv na resorpcijo kosti in zmanjšuje nihanja kalcija v serumu, zaradi česar je uporaben pri osteoporozi.
Kakšni so mehanizmi delovanja abaloparatida?
Medsebojno delovanje z receptorjem obščitničnega hormona 1 (PTH1R)
Selektivna aktivacija receptorjev: Abaloparatid je selektivni agonist receptorja 1 paratiroidnega hormona (PTH1R). PTH1R je široko izražen na površini celic v tkivih, kot so kosti in ledvice, in ima ključno vlogo pri uravnavanju presnove kosti. Abaloparatid se specifično veže na PTH1R in sproži vrsto znotrajceličnih signalnih poti za uravnavanje presnove kosti. Po vezavi aktivira adenilat ciklazo, s čimer poveča proizvodnjo znotrajceličnega cikličnega AMP (cAMP), da modulira celično delovanje in metabolizem [1,2].
Razlike od drugih ligandov: na PTH1R se vežeta tudi obščitnični hormon (PTH) in protein, povezan s paratiroidnim hormonom (PTHrP). Čeprav vsi PTH, PTHrP in abaloparatid signalizirajo prek PTH1R, se njihove signalne poti v smeri toka razlikujejo. PTH in PTHrP kažeta podobne afinitete za R^G (GTPγS-občutljivo) stanje PTH1R. Teriparatid (TPTD, tj. 1–34 PTH) ima štirikrat večjo afiniteto za stanje R^0 (GTPγS-neobčutljivo) kot PTHrP, kar ima za posledico podaljšano signalizacijo cAMP, ki jo povzroči TPTD. V nasprotju s tem je abaloparatid, pridobljen iz PTHrP(1–34), zasnovan za večjo stabilnost in premaguje težave, kot sta izguba anaboličnega okna in hiperkalcemija, povezana z uporabo TPTD. Ker je stopnja disociacije kompleksa PTHrP-PTH1R hitrejša kot pri kompleksu PTH-PTH1R, osteogene učinke PTHrP spremlja manjša absorpcija in hiperkalciemija kot TPTD. Abaloparatid podeduje to relativno prednost [1,2,3].
Regulacija presnove kosti
Spodbujanje osteogeneze: Abaloparatid spodbuja aktivnost osteoblastov, povečuje sintezo in odlaganje kostnega matriksa za spodbujanje tvorbe kosti. Osteoblasti sintetizirajo in izločajo komponente kostnega matriksa, kot sta kolagen in osteokalcin, ki se postopoma mineralizirajo in tvorijo novo kostno tkivo. Študije kažejo, da pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze abaloparatid pomembno poveča mineralno gostoto kosti (BMD) na mestih, vključno s celotnim kolkom, vratom stegnenice in ledveno hrbtenico. S spodbujanjem izražanja genov, povezanih z osteoblasti, pospešuje sintezo ključnih beljakovin, kot sta osteokalcin in kolagen tipa I. To spodbuja trabekularno odebelitev in kortikalno krepitev, s čimer se poveča moč in kakovost skeleta, hkrati pa se zmanjša tveganje za zlome [1,2,3].
Zaviranje resorpcije kosti: medtem ko abaloparatid primarno deluje kot anabolično sredstvo, kaže tudi nekatere zaviralne učinke na resorpcijo kosti. Modulira diferenciacijo in aktivnost osteoklastov – celic, odgovornih za resorpcijo kosti, ki raztapljajo kostni mineralni in organski matriks s sproščanjem kislih snovi in proteolitičnih encimov. Abaloparatid lahko zmanjša stopnjo resorpcije kosti z zmanjšanjem diferenciacije prekurzorskih celic osteoklastov v zrele osteoklaste ali skrajšanjem življenjske dobe zrelih osteoklastov. Hkrati modulira signalizacijo med osteoblasti in osteoklasti ter ohranja dinamično ravnovesje med tvorbo kosti in resorpcijo. Na primer, zmanjša aktivacijo osteoklastov in resorptivno aktivnost z zmanjšanjem aktivatorja receptorjev, ki ga izločajo osteoblasti, liganda jedrnega faktorja κB (RANKL). Za razliko od teriparatida abaloparatid ne poveča pretirano proizvodnje RANKL in s tem prepreči izgubo anaboličnega okna, do katerega pride, ko resorpcija prehiti nastajanje v poznejših fazah [1,2,3].
Slika 1 Model paratiroidnega hormona (PTH)/teriparatida in s PTH sorodnega peptida (aktivacija PTHrP/abaloparatida receptorja paratiroidnega hormona tipa 1 (PTH1R)) [4].
Učinki na metabolizem hrustanca (v študijah, povezanih z osteoartritisom)
Spodbuja sintezo hrustančnega matriksa: Študije pri osteoartritisu (OA) so pokazale, da ima abaloparatid zaščitni učinek na hrustanec. Sklepni hondrociti izražajo PTH1R, abaloparatid pa aktivira ta receptor in stimulira hondrocite, da sintetizirajo komponente hrustančnega matriksa. Študije na primer kažejo, da abaloparatid poveča ekspresijo lubricina (Prg4), pomembnega zunajceličnega matričnega proteina v hrustancu, ki je ključen za vzdrževanje mazanja sklepov in zmanjšanje trenja. Spodbuja tudi sintezo kolagena tipa II, primarne komponente hrustančnega matriksa, ki pomaga ohranjati strukturno in funkcionalno celovitost hrustanca. Abaloparatid s povečanjem sinteze teh komponent hrustančnega matriksa pomaga pri popravljanju in zaščiti poškodovanega hrustančnega tkiva ter upočasnjuje napredovanje osteoartritisa [5].
Zaviranje hipertrofije in degeneracije hondrocitov: Abaloparatid lahko zavre proces hipertrofične diferenciacije hondrocitov. Med napredovanjem osteoartritisa se hondrociti podvržejo hipertrofični diferenciaciji, za katero je značilen povečan celični volumen in povečana ekspresija specifičnih markerjev hipertrofije, kot je kolagen tipa X (Col10). Ta proces vodi do degradacije hrustančnega matriksa in degeneracije hrustanca. Študije kažejo, da zdravljenje z abaloparatidom ublaži povečano izražanje Col10 v hrustančnem tkivu, hkrati pa zmanjša število velikih hipertrofičnih celic. To nakazuje, da lahko upočasni hipertrofično diferenciacijo hondrocitov, vzdržuje normalen fenotip hondrocitov, s čimer ščiti hrustanec in upočasni napredovanje osteoartritisa [5].
Kakšne so aplikacije abaloparatida?
Zdravljenje osteoporoze
Osteoporoza po menopavzi: Abaloparatid, selektivni agonist receptorja 1 paratiroidnega hormona (PTHR1), je indiciran za zdravljenje osteoporoze, zlasti pri ženskah po menopavzi, ki jim grozi zlom ali se ne odzivajo na druge terapije. Znatno poveča mineralno gostoto kosti in zmanjša incidenco in tveganje novih vretenčnih in nevretenčnih zlomov pri ženskah po menopavzi.
Osteoporoza pri samcih: V študiji Chandlerja H o osteoporozi pri samcih pri podganah z orhidektomijo (podgane ORX, model osteoporoze pri samcih) je zdravljenje z abaloparatidom povzročilo večje povečanje BMD, izmerjeno z rentgensko absorpciometrijo z dvojno energijo (DXA) in periferno kvantitativno računalniško tomografijo (pQCT) na mestih, vključno s celotnim telesom, ledveno hrbtenico, stegnenico in golenica. Znatno je izboljšal trabekularno tvorbo, volumen kosti in mikroarhitekturo brez povečanja števila osteoklastov. To nakazuje, da ima abaloparatid možne terapevtske koristi za moško osteoporozo [6].
Zdravljenje posttravmatskega osteoartritisa (PTOA): Po indukciji PTOA kolena z operacijo destabilizacije medialnega meniskusa (DMM) pri 16-tedenskih samcih miši C57BL/6 so vsakodnevne podkožne injekcije 40 µg/kg abaloparatida (ali fiziološke raztopine kot kontrole) dajali 2 tedna po operaciji 6 tednov. Analiza tkiva je bila opravljena po 8 tednih. Rezultati so pokazali, da je v primerjavi s skupino, zdravljeno s fiziološko raztopino, skupina, zdravljena z abaloparatidom, pokazala zmanjšano z DMM povzročeno izgubo sklepnega hrustanca in ohranjeno tkivo tibialne površine. Imunohistokemična analiza je pokazala, da je zdravljenje z abaloparatidom ublažilo regulacijo kolagena tipa X (Col10) v hrustancu, povečalo izražanje lubricina (Prg4) v nekalcificiranih območjih hrustanca in zmanjšalo število velikih hipertrofičnih celic. kar nakazuje, da abaloparatid upočasni hipertrofično diferenciacijo in ima hondroprotektivni učinek pri mišji PTOA, kar ponuja novo terapevtsko strategijo za PTOA [5].
Regeneracija alveolarne kosti: resorpcija alveolarne kosti po ekstrakciji resno ovira naknadno ortodontsko premikanje zob (OTM) ali namestitev implantata. Tan B je sintetiziral biorazgradljive, bifunkcionalne bioaktivne nanocvetove kalcijevega fosfata (NF), polnjene z abaloparatidom (ABL), imenovane ABL@NF. Ta material ima porozno večplastno strukturo, visoko učinkovitost inkapsulacije zdravil in odlično biokompatibilnost. ABL je bil sprva sproščen za rekrutiranje izvornih celic, čemur je sledilo trajno sproščanje Ca⊃2;⁺ in PO₄⊃3;⁻ za in situ medfazno mineralizacijo. To je uspešno obnovilo morfološko in funkcionalno aktivno alveolarno kost brez ogrožanja OTM [7].
Refraktorni hipoparatiroidizem (HPT): Chamseddin R je poročal o 39-letni ženski z iatrogeni HPT, ki kljub visokim odmerkom vitamina D, dodatkom kalcija in injekcijam rekombinantnega PTH (rPTH) ni dosegla normalne ravni kalcija v serumu. Po subkutanem dajanju abaloparatida prek obliža Simplicity ob natančnem spremljanju in prilagojenem odmerjanju je njen serumski kalcij po 2 mesecih ostal stabilen pri 9 mg/dL. Do 4 mesecev je vzdrževala normalno raven kalcija v serumu brez epizod hipokalciemije, medtem ko je postopoma zmanjševala peroralne dodatke kalcija in vitamina D [3].
Spodbujanje spinalne fuzije: V cervikalno-torakalni revizijski operaciji je bil abaloparatid uporabljen za spodbujanje spinalne fuzije pri bolnikih z anamnezo cervikalne nestabilnosti in večkratnimi neuspešnimi cervikalnimi operacijami. Parikh S et al. poročali o 66-letni bolnici, ki je dva tedna po operaciji začela zdravljenje z 80 mcg abaloparatida dnevno za načrtovano 12-tedensko zdravljenje. CT-pregledi materničnega vratu po 3 in 6 mesecih so pokazali dobro zaceljeno cervikalno-torakalno fuzijo brez znakov nezaraščene [8].
Zaključek
Klinična uporaba abaloparatida je osredotočena na zdravljenje osteoporoze. Indiciran je pri ženskah po menopavzi z osteoporozo z velikim tveganjem zlomov ali neodzivnostjo na druge terapije, pri čemer znatno poveča mineralno gostoto kosti (BMD) in zmanjša tveganje za vretenčne in nevretenčne zlome. Za moško osteoporozo študije na živalih kažejo povečano BMD na več mestih in izboljšano mikroarhitekturo kosti, kar kaže na potencialno terapevtsko vrednost. Pri posttravmatskem osteoartritisu zmanjša izgubo hrustanca in zavira hipertrofijo hondrocitov za zaščito hrustanca. Pri regeneraciji alveolarne kosti materiali ABL@NFs, napolnjeni s tem zdravilom, spodbujajo regeneracijo kosti in ponujajo rešitev za postortodontsko popravilo kosti. Raziskave podpirajo tudi njegovo uporabo pri neodzivnem hipoparatiroidizmu in spodbujanju spinalne fuzije.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Bin T je raziskovalec na Oddelku za kemijo Univerze v Pekingu, specializiran za nanomateriale in njihovo uporabo v biomedicinskem inženirstvu. Njegovo delo se osredotoča na načrtovanje in sintezo funkcionalnih nanostruktur za ciljno dostavo zdravil in regeneracijo tkiv. Tan je soavtor številnih publikacij v vodilnih znanstvenih revijah, s čimer je prispeval k napredku nanomedicine in regenerativnih terapij. Bin T je naveden v sklicu navedbe [7].
