|
1 kit (10 şişe)
| Miktar: | |
|---|---|
▎ Abaloparatid Yapısı
Kaynak: PubChem |
Sıra: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Moleküler Formül: C 174H 300N 56O49 Molekül Ağırlığı: 3961 g/mol CAS Numarası: 247062-33-5 PubChem Müşteri Kimliği: 76943386 Eşanlamlılar: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatid Araştırması
Abaloparatidin araştırma geçmişi nedir?
Osteoporoz, düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro mimarisinin bozulmasıyla karakterize, yaygın, çok faktörlü, sistemik bir iskelet hastalığıdır. Bu, kemik kırılganlığının artmasına ve kırıklara yatkınlığın artmasına yol açar; kalça ve omurga kırıkları da bunun yaygın sonuçlarıdır. Hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler ve sakatlık ve ölüm oranlarını artırır. Hızlanan küresel yaşlanan nüfusla birlikte osteoporoz insidansı da artmaya devam ediyor. 50 yaş üstü kadınların %42-%56'sının ve erkeklerin %27-29'unun osteoporotik kırıklar yaşayacağı ve bu durumun acil bir halk sağlığı sorunu haline geleceği tahmin edilmektedir. Bifosfonatlar ve seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM'ler) gibi geleneksel osteoporoz tedavileri, öncelikle osteoklast aracılı kemik emilimini inhibe ederek kemik yoğunluğunu korur. Ancak kemik kitlesi ileri derecede azalmış ve kırık riski yüksek olan hastalarda etkinlikleri sınırlıdır. Her ne kadar paratiroid hormonu (PTH) 1-34 fragmanı (teriparatid), ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan ve kemik yoğunluğunu etkili bir şekilde artıran ve kırık riskini azaltan ilk anabolik ajan olmasına rağmen, uzun süreli kullanımı, artmış kemik rezorpsiyonunu, hiperkalsemiyi ve potansiyel olarak artan osteosarkom riskini içeren sınırlamalar taşır.
Bu çerçevede, güçlü anabolik etkileri birleştiren ve bu dezavantajlardan kaçınan yeni ilaçların geliştirilmesi zorunludur. Paratiroid hormonuyla ilişkili bir peptit (PTHrP) analoğu olan abaloparatid, kemik emilimi üzerindeki etkiyi azaltırken ve serum kalsiyum dalgalanmalarını en aza indirirken güçlü anabolik aktiviteyi korur ve bu da onu osteoporoz için faydalı kılar.
Abaloparatidin etki mekanizmaları nelerdir?
Paratiroid Hormon Reseptörü 1 (PTH1R) ile Etkileşim
Reseptör Seçici Aktivasyonu: Abaloparatid, paratiroid hormonu reseptörü 1'in (PTH1R) seçici bir agonistidir. PTH1R, kemik ve böbrek gibi dokulardaki hücrelerin yüzeyinde yaygın olarak eksprese edilir ve kemik metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Abaloparatid spesifik olarak PTH1R'ye bağlanarak kemik metabolizmasını düzenlemek için bir dizi hücre içi sinyal yolunu başlatır. Bağlandıktan sonra adenilat siklazı aktive ederek hücre içi siklik AMP (cAMP) üretimini artırarak hücresel fonksiyonu ve metabolizmayı modüle eder [1,2].
Diğer ligandlardan farkları: Paratiroid hormonu (PTH) ve paratiroid hormonuna bağlı protein (PTHrP) de PTH1R'ye bağlanır. PTH, PTHrP ve Abaloparatid'in tümü PTH1R üzerinden sinyal vermesine rağmen, bunların aşağı yöndeki sinyal yolları farklıdır. PTH ve PTHrP, PTH1R'nin R^G (GTPγS'ye duyarlı) durumu için benzer afiniteler sergiler. Teriparatid (TPTD, yani 1-34 PTH), R^0 (GTPγS'ye duyarsız) durumu için PTHrP'ye göre dört kat daha yüksek afiniteye sahiptir, bu da TPTD tarafından indüklenen cAMP sinyallemesinin uzamasına neden olur. Buna karşılık, PTHrP(1-34)'ten türetilen abaloparatid, gelişmiş stabilite için tasarlanmıştır ve anabolik pencere kaybı ve TPTD kullanımıyla ilişkili hiperkalsemi gibi sorunların üstesinden gelir. PTHrP-PTH1R kompleksinin ayrışma hızı PTH-PTH1R kompleksininkinden daha hızlı olduğundan, PTHrP'nin osteojenik etkilerine TPTD'den daha az emilim ve hiperkalsemi eşlik eder. Abaloparatid bu göreceli avantajı devralır [1,2,3].
Kemik Metabolizmasının Düzenlenmesi
Osteogenezin Teşvik Edilmesi: Abaloparatid, osteoblast aktivitesini uyarır, kemik matriksinin sentezini ve birikmesini artırarak kemik oluşumunu teşvik eder. Osteoblastlar, yeni kemik dokusu oluşturmak üzere yavaş yavaş mineralleşen kollajen ve osteokalsin gibi kemik matrisi bileşenlerini sentezler ve salgılarlar. Çalışmalar, menopoz sonrası osteoporozun tedavisinde abaloparatidin toplam kalça, femur boynu ve lomber omurga dahil bölgelerde kemik mineral yoğunluğunu (BMD) önemli ölçüde artırdığını göstermektedir. Osteoblastla ilişkili genlerin ekspresyonunu uyararak, osteokalsin ve tip I kollajen gibi önemli proteinlerin sentezini yukarı doğru düzenler. Bu, trabeküler kalınlaşmayı ve kortikal güçlendirmeyi teşvik eder, kırık riskini azaltırken iskelet gücünü ve kalitesini artırır [1,2,3].
Kemik Rezorpsiyonunun İnhibisyonu: Abaloparatid öncelikle bir anabolik ajan olarak görev yaparken, aynı zamanda kemik rezorpsiyonu üzerinde bazı inhibitör etkiler de sergiler. Asitli maddeleri ve proteolitik enzimleri serbest bırakarak kemik mineralini ve organik matrisi çözen, kemik emiliminden sorumlu hücreler olan osteoklastların farklılaşmasını ve aktivitesini modüle eder. Abaloparatid, osteoklast öncü hücrelerinin olgun osteoklastlara farklılaşmasını azaltarak veya olgun osteoklastların ömrünü kısaltarak kemik rezorpsiyon oranlarını azaltabilir. Eş zamanlı olarak osteoblastlar ve osteoklastlar arasındaki sinyalleşmeyi modüle ederek kemik oluşumu ve emilimi arasındaki dinamik dengeyi korur. Örneğin, nükleer faktör κB ligandının (RANKL) osteoblast tarafından salgılanan reseptör aktivatörünü azaltarak osteoklast aktivasyonunu ve rezorptif aktiviteyi azaltır. Abaloparatid, teriparatidden farklı olarak RANKL üretimini aşırı derecede arttırmaz, böylece daha sonraki aşamalarda rezorpsiyon oluşumun önüne geçtiğinde ortaya çıkan anabolik pencerenin kaybını önler [1,2,3].
Şekil 1 Paratiroid hormonu (PTH)/teriparatid ve PTH ile ilişkili peptid modeli (paratiroid hormonu tip 1 reseptörünün (PTH1R) PTHrP/abaloparatid aktivasyonu) [4].
Kıkırdak Metabolizması Üzerindeki Etkiler (Osteoartrit ile İlgili Çalışmalarda)
Kıkırdak Matris Sentezini Destekler: Osteoartrit (OA) üzerine yapılan çalışmalar, abaloparatidin kıkırdak üzerinde koruyucu bir etki gösterdiğini göstermiştir. Eklem kondrositleri PTH1R'yi eksprese eder ve Abaloparatid bu reseptörü aktive ederek kondrositleri kıkırdak matrisinin bileşenlerini sentezlemeleri için uyarır. Örneğin çalışmalar, Abaloparatid'in, eklem yağlanmasını korumak ve sürtünmeyi azaltmak için çok önemli olan, kıkırdaktaki önemli bir hücre dışı matris proteini olan lubricin (Prg4) ekspresyonunu arttırdığını göstermektedir. Aynı zamanda kıkırdak yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünün korunmasına yardımcı olan, kıkırdak matrisinin birincil bileşeni olan tip II kollajenin sentezini de destekler. Abaloparatid, bu kıkırdak matris bileşenlerinin sentezini artırarak, hasarlı kıkırdak dokusunun onarılmasına ve korunmasına yardımcı olarak osteoartritin ilerlemesini yavaşlatır ..
Kondrosit hipertrofisinin ve dejenerasyonunun engellenmesi: Abaloparatid, kondrositlerin hipertrofik farklılaşma sürecini baskılayabilir. Osteoartritin ilerlemesi sırasında kondrositler, artan hücre hacmi ve tip X kollajen (Col10) gibi spesifik hipertrofi belirteçlerinin yüksek ekspresyonu ile karakterize edilen hipertrofik farklılaşmaya uğrar. Bu süreç kıkırdak matrisinin bozulmasına ve kıkırdak dejenerasyonuna yol açar. Çalışmalar, Abaloparatid tedavisinin, büyük hipertrofik benzeri hücrelerin sayısını azaltırken, kıkırdak dokusunda Col10 ekspresyonunun yukarı regülasyonunu hafiflettiğini göstermektedir. Bu, kondrosit hipertrofik farklılaşmasını yavaşlatabileceğini, normal kondrosit fenotipini koruyabileceğini, böylece kıkırdağı koruyabileceğini ve osteoartrit ilerlemesini geciktirebileceğini düşündürmektedir ..
Abaloparatid'in uygulamaları nelerdir?
Osteoporoz Tedavisi
Menopoz Sonrası Osteoporoz: Paratiroid hormonu reseptörü 1'in (PTHR1) seçici bir agonisti olan abaloparatid, özellikle kırık riski olan veya diğer tedavilere yanıt vermeyen menopoz sonrası kadınlarda osteoporozun tedavisinde endikedir. Kemik mineral yoğunluğunu önemli ölçüde artırır ve menopoz sonrası kadınlarda yeni vertebral ve vertebra dışı kırıkların görülme sıklığını ve riskini azaltır.
Erkek Osteoporozu: Chandler H'nin orşidektomize sıçanlar (ORX sıçanları, bir erkek osteoporoz modeli) kullanarak erkek osteoporozu üzerine yaptığı çalışmada, Abaloparatid tedavisi, tüm vücut, lomber omurga, femur ve kaval kemiği dahil bölgelerde çift enerjili X-ışını absorpsiyometri (DXA) ve periferik kantitatif bilgisayarlı tomografi (pQCT) ile ölçülen BMD'de daha büyük artışlarla sonuçlandı. Osteoklast sayısını artırmadan trabeküler oluşumu, kemik hacmini ve mikro mimariyi önemli ölçüde iyileştirdi. Bu, Abaloparatid'in erkek osteoporozu için potansiyel terapötik faydalara sahip olduğunu göstermektedir ..
Travma Sonrası Osteoartrit (PTOA) Tedavisi: 16 haftalık erkek C57BL/6 farelerinde medial menisküs destabilizasyon (DMM) ameliyatı yoluyla diz PTOA indüksiyonunun ardından, ameliyattan 2 hafta sonra başlayarak 6 hafta boyunca günlük 40 μg/kg Abaloparatid (veya kontrol olarak salin) deri altı enjeksiyonları uygulandı. Doku analizi 8. haftada yapıldı. Sonuçlar, salinle tedavi edilen grupla karşılaştırıldığında Abaloparatid ile tedavi edilen grubun, DMM'nin neden olduğu eklem kıkırdak kaybının azaldığını ve tibial yüzey kıkırdak dokusunun korunduğunu gösterdi. İmmünohistokimyasal analiz, Abaloparatid tedavisinin kıkırdaktaki tip X kollajenin (Col10) yukarı regülasyonunu hafiflettiğini, kalsifiye olmayan kıkırdak alanlarında lubricin (Prg4) ekspresyonunu arttırdığını ve büyük hipertrofik hücrelerin sayısını azalttığını ortaya çıkardı. Abaloparatid'in hipertrofik farklılaşmayı yavaşlattığını ve fare PTOA'sında kondroprotektif bir etki gösterdiğini ve PTOA için yeni bir terapötik strateji sunduğunu ileri sürmektedir [5].
Alveoler Kemik Rejenerasyonu: Çekim sonrası alveolar kemik rezorpsiyonu, sonraki ortodontik diş hareketini (OTM) veya implant yerleşimini ciddi şekilde engeller. Tan B, ABL@NF'ler olarak adlandırılan, Abaloparatid (ABL) ile yüklenmiş biyolojik olarak parçalanabilen, iki işlevli biyoaktif kalsiyum fosfat nanobloklarını (NF'ler) sentezledi. Bu malzeme gözenekli katmanlı bir yapı, yüksek ilaç kapsülleme verimliliği ve mükemmel biyouyumluluk sergiler. ABL başlangıçta kök hücreleri toplamak için serbest bırakıldı, ardından yerinde arayüzey mineralizasyonu için Ca⊃2;⁺ ve PO₄⊃3;⁻'nin sürekli salınması izledi. Bu, OTM'den ödün vermeden morfolojik ve fonksiyonel olarak aktif alveolar kemiği başarıyla restore etti [7].
Refrakter Hipoparatiroidizm (HPT): Chamseddin R, yüksek doz D vitamini, kalsiyum takviyeleri ve rekombinant PTH (rPTH) enjeksiyonlarına rağmen normal serum kalsiyum düzeylerine ulaşamayan iatrojenik HPT'li 39 yaşında bir kadın hastayı bildirdi. Yakın izleme ve kişiselleştirilmiş dozlamayla Simplicity yaması yoluyla abaloparatid'in subkutan uygulanmasının ardından, serum kalsiyumu 2 ay sonra 9 mg/dL'de stabil kaldı. 4. aya gelindiğinde, hipokalsemi atakları olmadan normal serum kalsiyumunu korurken, oral kalsiyum ve D vitamini desteğini kademeli olarak azalttı [3].
Spinal Füzyonun Teşvik Edilmesi: Servikal-torasik revizyon cerrahisinde abaloparatid, servikal instabilite öyküsü olan ve birden fazla başarısız servikal cerrahi öyküsü olan hastalarda spinal füzyonu teşvik etmek için kullanıldı. Parikh S ve ark. 66 yaşında bir kadın hastanın ameliyattan iki hafta sonra 12 haftalık planlı bir tedavi için günlük 80 mcg Abaloparatid tedavisine başladığını bildirdi. 3. ve 6. ayda yapılan servikal BT taramaları, kaynamama belirtisi olmayan, iyi iyileşmiş servikal-torasik füzyonu gösterdi [8].
Çözüm
Abaloparatid'in klinik uygulama merkezleri osteoporoz tedavisidir. Yüksek kırık riski olan veya diğer tedavilere yanıt vermeyen osteoporozu olan postmenopozal kadınlar için endikedir; kemik mineral yoğunluğunu (BMD) önemli ölçüde artırır ve vertebral ve vertebra dışı kırık riskini azaltır. Erkek osteoporozu için hayvan çalışmaları, birçok bölgede BMD'nin arttığını ve kemik mikro mimarisinin iyileştiğini ortaya koyuyor; bu da potansiyel terapötik değere işaret ediyor. Travma sonrası osteoartritte kıkırdak kaybını azaltır ve kıkırdağı korumak için kondrosit hipertrofisini inhibe eder. Alveoler kemik rejenerasyonunda, bu ilaçla yüklenen ABL@NF malzemeleri kemik rejenerasyonunu destekleyerek ortodontik sonrası kemik onarımı için bir çözüm sunar. Araştırma aynı zamanda dirençli hipoparatiroidizm ve omurga füzyonunun desteklenmesinde kullanımını da desteklemektedir.
Yazar Hakkında
Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.
Bilimsel Dergi Yazarı
Bin T, Pekin Üniversitesi Kimya Bölümü'nde nanomalzemeler ve bunların biyomedikal mühendisliğindeki uygulamaları konusunda uzmanlaşmış bir araştırmacıdır. Çalışmaları, hedeflenen ilaç dağıtımı ve doku yenilenmesi için fonksiyonel nanoyapıların tasarımı ve sentezi üzerine odaklanmaktadır. Tan, önde gelen bilimsel dergilerde çok sayıda yayının ortak yazarlığını yaparak nanotıp ve rejeneratif tedavilerdeki gelişmelere katkıda bulunmuştur. Bin T, alıntının referansında listelenmiştir [7].
