|
1 komplete (10 shishe)
| Sasia: | |
|---|---|
▎ e abaloparatideve Struktura
Burimi: PubChem |
Sekuenca: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Formula molekulare: C 174H 300N 56O49 Pesha molekulare: 3961 g/mol Numri CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Sinonime: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ i Abaloparatideve Hulumtimi
Cili është sfondi i kërkimit të abaloparatidit?
Osteoporoza është një çrregullim i zakonshëm multifaktorial sistemik skeletor i karakterizuar nga masa e ulët kockore dhe përkeqësimi mikroarkitektonik i indit kockor. Kjo çon në rritjen e brishtësisë së kockave dhe ndjeshmërisë ndaj frakturave, me frakturat e ijeve dhe të shtyllës kurrizore që janë pasoja të zakonshme. Ajo ndikon ndjeshëm në cilësinë e jetës së pacientëve dhe rrit shkallën e paaftësisë dhe vdekshmërisë. Me plakjen e shpejtë të popullsisë globale, incidenca e osteoporozës vazhdon të rritet. Është vlerësuar se 42%-56% e femrave dhe 27%-29% e meshkujve mbi 50 vjeç do të përjetojnë fraktura osteoporotike, duke e bërë atë një problem urgjent të shëndetit publik. Trajtimet tradicionale të osteoporozës, të tilla si bisfosfonatet dhe modulatorët selektivë të receptorit të estrogjenit (SERMs), kryesisht ruajnë densitetin e kockave duke penguar resorbimin e kockave të ndërmjetësuara nga osteoklastet. Megjithatë, efikasiteti i tyre është i kufizuar për pacientët me masë kockore të reduktuar rëndë dhe rrezik të lartë frakture. Megjithëse fragmenti i hormonit paratiroid (PTH) 1-34 (teriparatide) ishte agjenti i parë anabolik i aprovuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave të SHBA (FDA), duke rritur efektivisht densitetin e kockave dhe duke reduktuar rrezikun e frakturave, përdorimi afatgjatë i tij mbart kufizime duke përfshirë rritjen e resorbimit të kockave, hiperkalceminë dhe një rrezik potencial në rritje të osteosarës.
Në këtë sfond, zhvillimi i ilaçeve të reja që kombinojnë efekte të fuqishme anabolike duke shmangur këto të meta është i domosdoshëm. Si një analog i peptidit të lidhur me hormonet paratiroide (PTHrP), abaloparatidi ruan aktivitet të fortë anabolik duke reduktuar ndikimin në resorbimin e kockave dhe duke minimizuar luhatjet e kalciumit në serum, duke e bërë atë të dobishëm për osteoporozën.
Cilat janë mekanizmat e veprimit të abaloparatidit?
Ndërveprimi me Receptorin 1 të Hormonit Paratiroide (PTH1R)
Aktivizimi selektiv i receptorit: Abaloparatidi është një agonist selektiv i receptorit të hormonit paratiroid 1 (PTH1R). PTH1R shprehet gjerësisht në sipërfaqen e qelizave në inde si kockat dhe veshkat, duke luajtur një rol kyç në rregullimin e metabolizmit të kockave. Abaloparatidi lidhet në mënyrë specifike me PTH1R, duke filluar një sërë rrugësh sinjalizuese ndërqelizore për të rregulluar metabolizmin e kockave. Pas lidhjes, ai aktivizon adenilate ciklazën, duke rritur prodhimin e AMP ciklike ndërqelizore (cAMP) për të moduluar funksionin qelizor dhe metabolizmin [1,2].
Dallimet nga ligandët e tjerë: Hormoni paratiroid (PTH) dhe proteina e lidhur me hormonet paratiroide (PTHrP) gjithashtu lidhen me PTH1R. Megjithëse PTH, PTHrP dhe Abaloparatide sinjalizojnë të gjithë përmes PTH1R, rrugët e tyre të sinjalizimit në rrjedhën e poshtme ndryshojnë. PTH dhe PTHrP shfaqin afinitete të ngjashme për gjendjen R^G (GTPγS-sensitive) të PTH1R. Teriparatid (TPTD, d.m.th., 1-34 PTH) ka afinitet katër herë më të lartë për gjendjen R^0 (GTPγS-të pandjeshme) sesa PTHrP, duke rezultuar në sinjalizimin e zgjatur të cAMP të induktuar nga TPTD. Në të kundërt, abaloparatide, që rrjedh nga PTHrP (1-34), është krijuar për stabilitet të përmirësuar dhe kapërcen çështje të tilla si humbja e dritares anabolike dhe hiperkalcemia e lidhur me përdorimin e TPTD. Për shkak se shkalla e disociimit të kompleksit PTHrP-PTH1R është më e shpejtë se ajo e kompleksit PTH-PTH1R, efektet osteogjenike të PTHrP shoqërohen me më pak përthithje dhe hiperkalcemi sesa TPTD. Abaloparatidi trashëgon këtë avantazh relativ [1,2,3].
Rregullimi i metabolizmit të kockave
Promovimi i Osteogjenezës: Abaloparatidi stimulon aktivitetin e osteoblasteve, duke rritur sintezën dhe depozitimin e matricës kockore për të nxitur formimin e kockave. Osteoblastet sintetizojnë dhe sekretojnë përbërës të matricës kockore si kolagjeni dhe osteokalcina, të cilat mineralizohen gradualisht për të formuar inde të reja kockore. Studimet tregojnë se në trajtimin e osteoporozës pas menopauzës, abaloparatidi rrit ndjeshëm densitetin mineral të kockave (BMD) në vendet që përfshijnë ijën totale, qafën e femurit dhe shtyllën lumbale. Duke stimuluar shprehjen e gjeneve të lidhura me osteoblastet, ai rregullon lart sintezën e proteinave kryesore si osteokalcina dhe kolagjeni i tipit I. Kjo promovon trashjen trabekulare dhe forcimin e korteksit, duke rritur forcën dhe cilësinë e skeletit duke reduktuar rrezikun e frakturave [1,2,3].
Frenimi i resorbimit të kockave: Ndërsa Abaloparatide kryesisht vepron si një agjent anabolik, ai gjithashtu shfaq disa efekte frenuese në resorbimin e kockave. Ai modulon diferencimin dhe aktivitetin e osteoklasteve - qeliza përgjegjëse për resorbimin e kockave që shpërndajnë mineralet dhe matricën organike të kockave duke çliruar substanca acidike dhe enzima proteolitike. Abaloparatidi mund të zvogëlojë shkallën e resorbimit të kockave duke ulur diferencimin e qelizave pararendëse të osteoklasteve në osteoklast të pjekur ose duke shkurtuar jetëgjatësinë e osteoklasteve të pjekur. Njëkohësisht, ai modulon sinjalizimin midis osteoblasteve dhe osteoklasteve, duke ruajtur ekuilibrin dinamik midis formimit të kockave dhe resorbimit. Për shembull, ai redukton aktivizimin e osteoklasteve dhe aktivitetin resorbues duke ulur aktivizuesin e receptorit të sekretuar nga osteoblasti i ligandit të faktorit bërthamor κB (RANKL). Ndryshe nga teriparatidi, abaloparatidi nuk rrit shumë prodhimin RANKL, duke parandaluar kështu humbjen e dritares anabolike që ndodh kur resorbimi kapërcen formimin në fazat e mëvonshme [1,2,3].
Figura 1 Modeli i hormonit paratiroid (PTH)/teriparatid dhe peptidit të lidhur me PTH (aktivizimi i PTHrP/abaloparatid i receptorit të hormonit paratiroid tip 1 (PTH1R)) [4].
Efektet në metabolizmin e kërcit (në studime të lidhura me osteoartritin)
Promovon sintezën e matricës së kërcit: Studimet për osteoartritin (OA) kanë treguar se abaloparatidi ushtron një efekt mbrojtës në kërc. Kondrocitet artikulare shprehin PTH1R, dhe Abaloparatide aktivizon këtë receptor, duke stimuluar kondrocitet për të sintetizuar komponentët e matricës së kërcit. Për shembull, studimet tregojnë se Abaloparatide rrit shprehjen e lubricinës (Prg4), një proteinë e rëndësishme e matricës jashtëqelizore në kërc që është thelbësore për ruajtjen e lubrifikimit të kyçeve dhe reduktimin e fërkimit. Ai gjithashtu promovon sintezën e kolagjenit të tipit II, përbërësi kryesor i matricës së kërcit, i cili ndihmon në ruajtjen e integritetit strukturor dhe funksional të kërcit. Duke rritur sintezën e këtyre përbërësve të matricës së kërcit, Abaloparatide ndihmon në riparimin dhe mbrojtjen e indeve të kërcit të dëmtuar, duke ngadalësuar përparimin e osteoartritit [5].
Frenimi i hipertrofisë dhe degjenerimit të kondrociteve: Abaloparatidi mund të shtypë procesin e diferencimit hipertrofik të kondrociteve. Gjatë progresionit të osteoartritit, kondrocitet i nënshtrohen diferencimit hipertrofik, i karakterizuar nga vëllimi i rritur i qelizave dhe shprehja e ngritur e shënuesve të hipertrofisë specifike si kolagjeni i tipit X (Col10). Ky proces çon në degradimin e matricës së kërcit dhe degjenerimin e kërcit. Studimet tregojnë se trajtimi me Abaloparatide lehtëson rregullimin e lartë të shprehjes së Col10 në indet e kërcit duke reduktuar numrin e qelizave të mëdha të ngjashme me hipertrofike. Kjo sugjeron se mund të ngadalësojë diferencimin hipertrofik të kondrociteve, të ruajë fenotipin normal të kondrociteve, duke mbrojtur kështu kërcin dhe duke vonuar përparimin e osteoartritit [5].
Cilat janë aplikimet e Abaloparatide?
Trajtimi i Osteoporozës
Osteoporoza pas menopauzës: Abaloparatide, një agonist selektiv i receptorit të hormonit paratiroid 1 (PTHR1), indikohet për trajtimin e osteoporozës, veçanërisht në gratë pas menopauzës në rrezik frakture ose që nuk reagojnë ndaj terapive të tjera. Rrit ndjeshëm densitetin mineral të kockave dhe zvogëlon incidencën dhe rrezikun e frakturave të reja vertebrale dhe jovertebrale tek gratë pas menopauzës.
Osteoporoza e meshkujve: Në studimin e Chandler H mbi osteoporozën mashkullore duke përdorur minjtë e orkidektomizuar (minjtë ORX, një model i osteoporozës mashkullore), trajtimi me Abaloparatide rezultoi në rritje më të mëdha të BMD-së të matur nga thithja e rrezeve X me energji të dyfishtë (DXA) dhe tomografia periferike sasiore e trupit (tomografia sasiore totale e trupit). shtylla kurrizore, femuri dhe tibia. Ai përmirësoi ndjeshëm formimin trabekular, vëllimin e kockave dhe mikroarkitekturën pa rritur numrin e osteoklasteve. Kjo sugjeron që Abaloparatide ka përfitime të mundshme terapeutike për osteoporozën mashkullore [6].
Trajtimi i Osteoartritit Post-Traumatik (PTOA): Pas induksionit të PTOA në gju nëpërmjet operacionit të destabilizimit të meniskut medial (DMM) në minj meshkuj C57BL/6 16 javësh, injeksione nënlëkurore ditore prej 40 μg/kg Abaloparatide (ose 2 javë pas kontrollit të kripur) javë. Analiza e indeve u krye në 8 javë. Rezultatet treguan se krahasuar me grupin e trajtuar me kripë, grupi i trajtuar me Abaloparatide shfaqi humbje të reduktuar të kërcit artikular të shkaktuar nga DMM dhe ruajti indin kërcor të sipërfaqes tibiale. Analiza imunohistokimike zbuloi se trajtimi me Abaloparatide zbuti rregullimin e kolagjenit të tipit X (Col10) në kërc, rriti shprehjen e lubricinës (Prg4) në zonat e kërcit jo të kalcifikuar dhe uli numrin e qelizave të mëdha hipertrofike. duke sugjeruar që Abaloparatide ngadalëson diferencimin hipertrofik dhe ushtron një efekt kondroprotektiv në PTOA të miut, duke ofruar një strategji të re terapeutike për PTOA [5].
Rigjenerimi i kockave alveolare: Resorbimi i kockës alveolare pas ekstraksionit pengon rëndë lëvizjen e mëvonshme ortodontike të dhëmbit (OTM) ose vendosjen e implantit. Tan B sintetizoi nanoblosome bioaktive bioaktive të fosfatit të kalciumit (NFs) të ngarkuara me Abaloparatide (ABL), të quajtur ABL@NFs. Ky material shfaq një strukturë me shtresa poroze, efikasitet të lartë të kapsulimit të drogës dhe biokompatibilitet të shkëlqyeshëm. ABL fillimisht u lëshua për të rekrutuar qelizat burimore, e ndjekur nga lirimi i qëndrueshëm i Ca⊃2;+ dhe PO4⊃3;- për mineralizimin ndërfaqësor in situ. Kjo rivendosi me sukses kockën alveolare aktive morfologjikisht dhe funksionalisht pa kompromentuar OTM [7].
Hipoparatiroidizmi refraktar (HPT): Chamseddin R raportoi një femër 39-vjeçare me HPT iatrogjenike e cila nuk arriti të arrinte nivele normale të kalciumit në serum pavarësisht nga doza të larta të vitaminës D, suplementeve të kalciumit dhe injeksioneve të PTH rekombinante (rPTH). Pas administrimit nënlëkuror të abaloparatidit nëpërmjet patch-it Simplicity me monitorim të afërt dhe dozim të personalizuar, kalciumi i saj në serum mbeti i qëndrueshëm në 9 mg/dL pas 2 muajsh. Në 4 muaj, ajo mbajti kalciumin normal të serumit pa episode të hipokalcemisë, ndërkohë që uli gradualisht kalciumin oral dhe suplementet e vitaminës D [3].
Promovimi i shkrirjes kurrizore: Në kirurgjinë e rishikimit të qafës së mitrës-torakale, abaloparatide u përdor për të nxitur bashkimin e shtyllës kurrizore në pacientët me një histori të paqëndrueshmërisë së qafës së mitrës dhe operacioneve të shumta të dështuara të qafës së mitrës. Parikh S et al. raportoi një paciente femër 66-vjeçare e cila filloi trajtimin e përditshëm me 80 mcg Abaloparatide dy javë pas operacionit për një kurs të planifikuar 12-javor. Skanimet CT të qafës së mitrës në muajt 3 dhe 6 treguan një bashkim cervikal-torakal të shëruar mirë pa shenja mosbashkimi [8].
konkluzioni
Aplikimi klinik i Abaloparatide përqendrohet në trajtimin e osteoporozës. Indikohet për gratë pas menopauzës me osteoporozë me rrezik të lartë frakture ose që nuk reagojnë ndaj terapive të tjera, duke rritur ndjeshëm densitetin mineral të kockave (BMD) dhe duke reduktuar rrezikun e frakturave vertebrale dhe jovertebrale. Për osteoporozën e meshkujve, studimet e kafshëve demonstrojnë rritje të BMD në vende të shumta dhe përmirësim të mikroarkitekturës së kockave, duke treguar vlerën e mundshme terapeutike. Në osteoartritin post-traumatik, redukton humbjen e kërcit dhe pengon hipertrofinë e kondrociteve për të mbrojtur kërcin. Në rigjenerimin e kockave alveolare, materialet ABL@NFs të ngarkuara me këtë ilaç nxisin rigjenerimin e kockave, duke ofruar një zgjidhje për riparimin post-ortodontik të kockave. Hulumtimet gjithashtu mbështesin përdorimin e tij në hipoparatiroidizmin refraktar dhe promovimin e shkrirjes kurrizore.
Rreth Autorit
Materialet e sipërpërmendura janë të gjitha të hulumtuara, redaktuar dhe përpiluar nga Cocer Peptides.
Autor i Revistës Shkencore
Bin T është një studiues në Departamentin e Kimisë, Universiteti i Pekinit, i specializuar në nanomaterialet dhe aplikimet e tyre në inxhinierinë biomjekësore. Puna e tij fokusohet në projektimin dhe sintezën e nanostrukturave funksionale për shpërndarjen e synuar të barnave dhe rigjenerimin e indeve. Tan është bashkëautor i publikimeve të shumta në revista kryesore shkencore, duke kontribuar në përparimet në nanomjekësi dhe terapitë rigjeneruese. Bin T është renditur në referencën e citimit [7].
