|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ Abaloparatidirakenne
Lähde: PubChem |
Järjestys: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekyylikaava: C 174H 300N 56O49 Molekyylipaino: 3961 g/mol CAS-numero: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Synonyymit: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatiditutkimus
Mikä on abaloparatidin tutkimustausta?
Osteoporoosi on yleinen monitekijäinen systeeminen luuston sairaus, jolle on tunnusomaista alhainen luumassa ja luukudoksen mikroarkkitehtoninen rappeutuminen. Tämä lisää luun haurautta ja murtumien herkkyyttä, ja lonkka- ja selkärangan murtumat ovat yleisiä seurauksia. Se vaikuttaa merkittävästi potilaiden elämänlaatuun ja lisää työkyvyttömyyttä ja kuolleisuutta. Maailman väestön ikääntymisen kiihtyessä osteoporoosin ilmaantuvuus jatkaa kasvuaan. On arvioitu, että 42–56 % naisista ja 27–29 % yli 50-vuotiaista miehistä kokee osteoporoottisia murtumia, mikä tekee siitä kiireellisen kansanterveysongelman. Perinteiset osteoporoosin hoidot, kuten bisfosfonaatit ja selektiiviset estrogeenireseptorimodulaattorit (SERM), ylläpitävät ensisijaisesti luun tiheyttä estämällä osteoklastien välittämää luun resorptiota. Niiden teho on kuitenkin rajoitettu potilailla, joilla on vakavasti alentunut luumassa ja suuri murtumariski. Vaikka lisäkilpirauhashormonin (PTH) 1-34 -fragmentti (teriparatidi) oli ensimmäinen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä anabolinen aine, joka lisäsi tehokkaasti luun tiheyttä ja pienensi murtumariskiä, sen pitkäaikaiseen käyttöön liittyy rajoituksia, kuten lisääntynyt luun resorptio, hyperkalsemia ja mahdollinen lisääntynyt osteosarkooman riski.
Tätä taustaa vasten on välttämätöntä kehittää uusia lääkkeitä, joissa yhdistyvät voimakkaat anaboliset vaikutukset välttäen samalla näitä haittoja. Lisäkilpirauhashormoneihin liittyvänä peptidin (PTHrP) analogisena abaloparatidi säilyttää vahvan anabolisen aktiivisuuden samalla, kun se vähentää vaikutusta luun resorptioon ja minimoi seerumin kalsiumin vaihtelut, mikä tekee siitä hyödyllisen osteoporoosin hoidossa.
Mitkä ovat abaloparatidin vaikutusmekanismit?
Vuorovaikutus lisäkilpirauhashormonireseptorin 1 (PTH1R) kanssa
Reseptorin selektiivinen aktivointi: Abaloparatidi on lisäkilpirauhashormonireseptorin 1 (PTH1R) selektiivinen agonisti. PTH1R ilmentyy laajasti solujen pinnalla kudoksissa, kuten luussa ja munuaisissa, ja sillä on keskeinen rooli luun aineenvaihdunnan säätelyssä. Abaloparatidi sitoutuu spesifisesti PTH1R:ään ja käynnistää sarjan solunsisäisiä signalointireittejä luun aineenvaihdunnan säätelemiseksi. Sitoutuessaan se aktivoi adenylaattisyklaasia, mikä lisää solunsisäistä syklistä AMP:n (cAMP) tuotantoa solujen toiminnan ja aineenvaihdunnan moduloimiseksi [1,2].
Erot muihin ligandeihin: Lisäkilpirauhashormoni (PTH) ja lisäkilpirauhashormoniin liittyvä proteiini (PTHrP) sitoutuvat myös PTH1R:ään. Vaikka PTH, PTHrP ja Abaloparatidi kaikki signaloivat PTH1R:n kautta, niiden alavirran signalointireitit ovat erilaisia. PTH:lla ja PTHrP:llä on samanlainen affiniteetti PTH1R:n R^G (GTPyS-herkkä) -tilaan. Teriparatidilla (TPTD, eli 1–34 PTH) on neljä kertaa suurempi affiniteetti R^0-tilaan (GTPγS-epäherkkä) kuin PTHrP:llä, mikä johtaa TPTD:n indusoimaan pitkittyneeseen cAMP-signalointiin. Sitä vastoin PTHrP(1–34:stä) johdettu abaloparatidi on suunniteltu parantamaan vakautta ja ratkaisee ongelmat, kuten anabolisen ikkunan katoamisen ja TPTD:n käyttöön liittyvän hyperkalsemian. Koska PTHrP-PTH1R-kompleksin dissosiaationopeus on nopeampi kuin PTH-PTH1R-kompleksin, PTHrP:n osteogeenisiin vaikutuksiin liittyy vähemmän absorptiota ja hyperkalsemiaa kuin TPTD:llä. Abaloparatidi perii tämän suhteellisen edun [1,2,3].
Luun aineenvaihdunnan säätely
Osteogeneesin edistäminen: Abaloparatidi stimuloi osteoblastien toimintaa, lisää synteesiä ja luumatriisin kerrostumista luun muodostumisen edistämiseksi. Osteoblastit syntetisoivat ja erittävät luumatriksikomponentteja, kuten kollageenia ja osteokalsiinia, jotka mineralisoituvat vähitellen muodostaen uutta luukudosta. Tutkimukset osoittavat, että postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa abaloparatidi lisää merkittävästi luun mineraalitiheyttä (BMD) sellaisissa kohdissa, kuten koko lonkassa, reisiluun kaulassa ja lannerangassa. Stimuloimalla osteoblasteihin liittyvien geenien ilmentymistä se lisää keskeisten proteiinien, kuten osteokalsiinin ja tyypin I kollageenin, synteesiä. Tämä edistää trabekulaarista paksuuntumista ja aivokuoren vahvistumista, parantaa luuston vahvuutta ja laatua ja vähentää murtumariskiä [1,2,3].
Luun resorption esto: Vaikka Abaloparatidi toimii ensisijaisesti anabolisena aineena, sillä on myös joitain luun resorptiota estäviä vaikutuksia. Se moduloi osteoklastien erilaistumista ja aktiivisuutta – luun resorptiosta vastaavia soluja, jotka liuottavat luun mineraali- ja orgaanista matriisia vapauttamalla happamia aineita ja proteolyyttisiä entsyymejä. Abaloparatidi voi vähentää luun resorptionopeutta vähentämällä osteoklastien esiastesolujen erilaistumista kypsiksi osteoklasteiksi tai lyhentämällä kypsien osteoklastien elinikää. Samanaikaisesti se moduloi osteoblastien ja osteoklastien välistä signalointia ylläpitäen dynaamista tasapainoa luun muodostumisen ja resorption välillä. Se esimerkiksi vähentää osteoklastien aktivaatiota ja resorptioaktiivisuutta vähentämällä osteoblastien erittämää ydintekijä KB-ligandin (RANKL) reseptoriaktivaattoria. Toisin kuin teriparatidi, abaloparatidi ei lisää liikaa RANKL-tuotantoa, mikä estää anabolisen ikkunan menettämisen, joka tapahtuu, kun resorptio ohittaa muodostumisen myöhemmissä vaiheissa [1,2,3].
Kuva 1 Lisäkilpirauhashormonin (PTH)/teriparatidin ja PTH:hen liittyvän peptidin malli (lisäkilpirauhashormonin tyypin 1 reseptorin PTHrP/abaloparatidiaktivaatio (PTH1R)) [4].
Vaikutukset ruston aineenvaihduntaan (nivelrikkoon liittyvissä tutkimuksissa)
Edistää ruston matriisin synteesiä: Nivelrikkotutkimukset (OA) ovat osoittaneet, että abaloparatidi suojaa rustoa. Nivelrustosolut ekspressoivat PTH1R:ää, ja Abaloparatidi aktivoi tämän reseptorin stimuloiden kondrosyyttejä syntetisoimaan rustomatriisin komponentteja. Esimerkiksi tutkimukset osoittavat, että Abaloparatidi lisää lubrisiinin (Prg4) ekspressiota, joka on tärkeä solunulkoinen matriisiproteiini rustossa ja on ratkaisevan tärkeä nivelten voitelun ylläpitämisessä ja kitkan vähentämisessä. Se edistää myös tyypin II kollageenin synteesiä, rustomatriisin ensisijaisen komponentin, joka auttaa ylläpitämään ruston rakenteellista ja toiminnallista eheyttä. Lisäämällä näiden rustomatriisin komponenttien synteesiä Abaloparatidi auttaa korjaamaan ja suojaamaan vahingoittunutta rustokudosta, hidastaen nivelrikon etenemistä [5].
Rustosolujen hypertrofian ja rappeutumisen estäminen: Abaloparatidi voi tukahduttaa kondrosyyttien hypertrofista erilaistumisprosessia. Nivelrikon etenemisen aikana kondrosyytit läpikäyvät hypertrofisen erilaistumisen, jolle on tunnusomaista lisääntynyt solutilavuus ja spesifisten hypertrofiamarkkerien, kuten tyypin X kollageenin (Col10) lisääntynyt ilmentyminen. Tämä prosessi johtaa rustomatriisin hajoamiseen ja ruston rappeutumiseen. Tutkimukset osoittavat, että Abaloparatidihoito lievittää Col10:n ilmentymisen lisääntymistä rustokudoksessa ja vähentää samalla suurten hypertrofisten kaltaisten solujen määrää. Tämä viittaa siihen, että se voi hidastaa kondrosyyttien hypertrofista erilaistumista, ylläpitää normaalia rustosolujen fenotyyppiä, mikä suojaa rustoa ja viivästyttää nivelrikon etenemistä [5].
Mitkä ovat Abaloparatidin sovellukset?
Osteoporoosin hoito
Postmenopausaalinen osteoporoosi: Abaloparatidi, lisäkilpirauhashormonireseptorin 1:n (PTHR1) selektiivinen agonisti, on tarkoitettu osteoporoosin hoitoon, erityisesti postmenopausaalisilla naisilla, joilla on murtumariski tai jotka eivät reagoi muihin hoitoihin. Se lisää merkittävästi luun mineraalitiheyttä ja vähentää uusien nikamamurtumien ja ei-nikamamurtumien ilmaantuvuutta ja riskiä postmenopausaalisilla naisilla.
Urososteoporoosi: Chandler H:n urososteoporoosia koskevassa tutkimuksessa rotilla, joilta oli poistettu orkideat (ORX-rotat, urososteoporoosimalli), Abaloparatidihoito johti suurempaan BMD:n nousuun mitattuna kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla (DXA) ja perifeerisellä kvantitatiivisella tutkimuksella (sisältäen kehon kokonaispylvään, CTM:n). reisiluu ja sääriluu. Se paransi merkittävästi trabekulaarista muodostumista, luun tilavuutta ja mikroarkkitehtuuria lisäämättä osteoklastien määrää. Tämä viittaa siihen, että Abaloparatidilla on potentiaalisia terapeuttisia etuja miesten osteoporoosissa [6].
Posttraumaattisen nivelrikon (PTOA) hoito: Polven PTOA:n induktion jälkeen mediaalisen nivelkiven destabilointileikkauksella (DMM) 16 viikon ikäisille urospuolisille C57BL/6-hiirille annettiin päivittäiset ihonalaiset injektiot 40 µg/kg Abaloparatidia (tai suolaliuosta kontrollina) 6 viikon leikkauksen jälkeen 2 viikon ajan. Kudosanalyysi tehtiin 8 viikon kohdalla. Tulokset osoittivat, että verrattuna suolaliuoksella käsiteltyyn ryhmään Abaloparatidi-käsitellyllä ryhmällä oli vähentynyt DMM:n aiheuttama nivelruston menetys ja säilynyt sääriluun pintarustokudos. Immunohistokemiallinen analyysi paljasti, että Abaloparatidihoito lievensi tyypin X kollageenin (Col10) lisääntymistä rustossa, lisäsi lubrisiinin (Prg4) ilmentymistä kalkkeutumattomilla rustoalueilla ja vähensi suurten hypertrofisten solujen määrää. viittaa siihen, että Abaloparatidi hidastaa hypertrofista erilaistumista ja sillä on kondroprotektiivinen vaikutus hiiren PTOA:ssa, mikä tarjoaa uuden terapeuttisen strategian PTOA:lle [5].
Alveolaarisen luun regeneraatio: Ulosoton jälkeinen alveolaarisen luun resorptio estää vakavasti myöhemmän oikomishammasliikkeen (OTM) tai implantin asettamisen. Tan B syntetisoi biohajoavia, bifunktionaalisia bioaktiivisia kalsiumfosfaattinanokukkia (NF:itä), jotka oli ladattu Abaloparatidilla (ABL), nimeltään ABL@NF. Tällä materiaalilla on huokoinen kerrosrakenne, korkea lääkkeen kapselointiteho ja erinomainen biologinen yhteensopivuus. ABL vapautettiin alun perin kantasolujen värväämiseksi, mitä seurasi Ca⊃2;⁺:n ja PO4⊃3;⁻:n jatkuva vapautuminen in situ -rajapinnan mineralisaatiota varten. Tämä palauttaa onnistuneesti morfologisesti ja toiminnallisesti aktiivisen alveolaarisen luun vaarantamatta OTM:ää [7].
Refractory hypoparatyreoosi (HPT): Chamseddin R raportoi 39-vuotiaasta naisesta, jolla oli iatrogeeninen HPT ja joka ei saavuttanut normaaleja seerumin kalsiumtasoja huolimatta suurista D-vitamiiniannoksista, kalsiumlisistä ja rekombinantti-PTH (rPTH) -injektioista. Sen jälkeen, kun abaloparatidia annettiin ihon alle Simplicity-laastarin kautta tarkalla seurannalla ja yksilöllisellä annostelulla, hänen seerumin kalsiumpitoisuus pysyi vakaana 9 mg/dl 2 kuukauden jälkeen. Neljään kuukauteen mennessä hän säilytti normaalin seerumin kalsiumpitoisuuden ilman hypokalsemiakohtauksia ja vähensi asteittain suun kautta otettavaa kalsium- ja D-vitamiinilisää [3].
Selkärangan fuusion edistäminen: Kohdunkaulan ja rintakehän korjausleikkauksessa abaloparatidia käytettiin edistämään selkärangan fuusiota potilailla, joilla on ollut kohdunkaulan epävakautta ja useita epäonnistuneita kohdunkaulan leikkauksia. Parikh S et ai. raportoi 66-vuotiaasta naispotilaasta, joka aloitti päivittäisen 80 mikrogramman Abaloparatidihoidon kahden viikon kuluttua leikkauksesta suunnitellun 12 viikon hoitojakson aikana. Kohdunkaulan CT-skannaukset 3 ja 6 kuukauden iässä osoittivat hyvin parantuneen kohdunkaulan ja rintakehän fuusiota ilman merkkejä yhteenliittymisestä [8].
Johtopäätös
Abaloparatidin kliininen sovellus keskittyy osteoporoosin hoitoon. Se on tarkoitettu postmenopausaalisille naisille, joilla on korkea murtumariski tai jotka eivät reagoi muihin hoitoihin, mikä lisää merkittävästi luun mineraalitiheyttä (BMD) ja vähentää nikamamurtumariskiä ja ei-nikamamurtumariskiä. Miesten osteoporoosin osalta eläintutkimukset osoittavat lisääntynyttä BMD:tä useissa kohdissa ja parantunutta luun mikroarkkitehtuuria, mikä viittaa mahdolliseen terapeuttiseen arvoon. Posttraumaattisessa nivelrikkoessa se vähentää ruston menetystä ja estää rustosolujen liikakasvua ruston suojaamiseksi. Alveolaarisen luun regeneraatiossa tällä lääkkeellä ladatut ABL@NFs-materiaalit edistävät luun regeneraatiota tarjoten ratkaisun postortodontiseen luun korjaukseen. Tutkimus tukee myös sen käyttöä refraktorisessa hypoparatyreoosissa ja selkärangan fuusion edistämisessä.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Bin T on Pekingin yliopiston kemian laitoksen tutkija, joka on erikoistunut nanomateriaaleihin ja niiden sovelluksiin biolääketieteen tekniikassa. Hänen työnsä keskittyy funktionaalisten nanorakenteiden suunnitteluun ja synteesiin kohdennettua lääkkeiden antoa ja kudosten regenerointia varten. Tan on ollut mukana kirjoittamassa lukuisia julkaisuja johtavissa tieteellisissä aikakauslehdissä, mikä on edistänyt nanolääketieteen ja regeneratiivisten hoitojen kehitystä. Bin T on lueteltu viittauksessa [7].
