|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ Abaloparatida Struktur
Sumber: PubChem |
Urutan: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Rumus Molekul: C 174H 300N 56O49 Berat Molekul: 3961 g/mol Nomor CAS: 247062-33-5 ID PubChem：76943386 Sinonim: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatida Penelitian
Apa latar belakang penelitian abaloparatide?
Osteoporosis adalah kelainan tulang sistemik multifaktorial yang umum ditandai dengan rendahnya massa tulang dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang. Hal ini menyebabkan peningkatan kerapuhan tulang dan kerentanan terhadap patah tulang, dengan patah tulang pinggul dan tulang belakang sebagai akibat yang umum terjadi. Hal ini secara signifikan berdampak pada kualitas hidup pasien dan meningkatkan angka kecacatan dan kematian. Dengan meningkatnya populasi penuaan global, kejadian osteoporosis terus meningkat. Diperkirakan 42%-56% wanita dan 27%-29% pria berusia di atas 50 tahun akan mengalami patah tulang akibat osteoporosis, sehingga hal ini merupakan masalah kesehatan masyarakat yang mendesak. Perawatan osteoporosis tradisional, seperti bifosfonat dan modulator reseptor estrogen selektif (SERM), terutama menjaga kepadatan tulang dengan menghambat resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas. Namun, kemanjurannya terbatas pada pasien dengan penurunan massa tulang yang parah dan risiko patah tulang yang tinggi. Meskipun hormon paratiroid (PTH) 1-34 fragment (teriparatide) adalah agen anabolik pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), yang secara efektif meningkatkan kepadatan tulang dan mengurangi risiko patah tulang, penggunaan jangka panjangnya memiliki keterbatasan termasuk peningkatan resorpsi tulang, hiperkalsemia, dan potensi peningkatan risiko osteosarkoma.
Dengan latar belakang ini, pengembangan obat-obatan baru yang menggabungkan efek anabolik yang kuat sekaligus menghindari kelemahan-kelemahan ini sangatlah penting. Sebagai analog peptida terkait hormon paratiroid (PTHrP), abaloparatide mempertahankan aktivitas anabolik yang kuat sekaligus mengurangi dampak pada resorpsi tulang dan meminimalkan fluktuasi kalsium serum, sehingga berguna untuk osteoporosis.
Bagaimana mekanisme kerja abaloparatide?
Interaksi dengan Reseptor Hormon Paratiroid 1 (PTH1R)
Aktivasi Selektif Reseptor: Abaloparatide adalah agonis selektif reseptor hormon paratiroid 1 (PTH1R). PTH1R diekspresikan secara luas pada permukaan sel di jaringan seperti tulang dan ginjal, memainkan peran penting dalam mengatur metabolisme tulang. Abaloparatide secara spesifik berikatan dengan PTH1R, memulai serangkaian jalur sinyal intraseluler untuk mengatur metabolisme tulang. Setelah berikatan, ia mengaktifkan adenilat siklase, meningkatkan produksi AMP siklik intraseluler (cAMP) untuk memodulasi fungsi seluler dan metabolisme [1,2].
Perbedaan dari ligan lain: Hormon paratiroid (PTH) dan protein terkait hormon paratiroid (PTHrP) juga berikatan dengan PTH1R. Meskipun PTH, PTHrP, dan Abaloparatide semuanya memberi sinyal melalui PTH1R, jalur sinyal hilirnya berbeda. PTH dan PTHrP menunjukkan afinitas serupa untuk keadaan PTH1R R^G (sensitif GTPγS). Teriparatid (TPTD, yaitu 1–34 PTH) memiliki afinitas empat kali lebih tinggi terhadap keadaan R^0 (tidak sensitif terhadap GTPγS) dibandingkan PTHrP, sehingga menghasilkan sinyal cAMP berkepanjangan yang diinduksi oleh TPTD. Sebaliknya, abaloparatide, yang berasal dari PTHrP(1–34), dirancang untuk meningkatkan stabilitas dan mengatasi masalah seperti hilangnya jendela anabolik dan hiperkalsemia yang terkait dengan penggunaan TPTD. Karena laju disosiasi kompleks PTHrP-PTH1R lebih cepat dibandingkan kompleks PTH-PTH1R, efek osteogenik PTHrP disertai dengan penyerapan dan hiperkalsemia yang lebih sedikit dibandingkan TPTD. Abaloparatide mewarisi keunggulan relatif ini [1,2,3].
Regulasi Metabolisme Tulang
Promosi Osteogenesis: Abaloparatide merangsang aktivitas osteoblas, meningkatkan sintesis dan deposisi matriks tulang untuk mendorong pembentukan tulang. Osteoblas mensintesis dan mengeluarkan komponen matriks tulang seperti kolagen dan osteokalsin, yang secara bertahap mengalami mineralisasi untuk membentuk jaringan tulang baru. Studi menunjukkan bahwa dalam mengobati osteoporosis pascamenopause, abaloparatide secara signifikan meningkatkan kepadatan mineral tulang (BMD) di berbagai tempat termasuk pinggul total, leher femoralis, dan tulang belakang lumbal. Dengan menstimulasi ekspresi gen yang berhubungan dengan osteoblas, obat ini meningkatkan regulasi sintesis protein utama seperti osteokalsin dan kolagen tipe I. Hal ini mendorong penebalan trabekuler dan penguatan kortikal, meningkatkan kekuatan dan kualitas tulang sekaligus mengurangi risiko patah tulang [1,2,3].
Penghambatan Resorpsi Tulang: Meskipun Abaloparatide terutama bertindak sebagai agen anabolik, Abaloparatide juga menunjukkan beberapa efek penghambatan pada resorpsi tulang. Ini memodulasi diferensiasi dan aktivitas osteoklas—sel yang bertanggung jawab atas resorpsi tulang yang melarutkan mineral tulang dan matriks organik dengan melepaskan zat asam dan enzim proteolitik. Abaloparatide dapat mengurangi laju resorpsi tulang dengan menurunkan diferensiasi sel prekursor osteoklas menjadi osteoklas dewasa atau memperpendek umur osteoklas dewasa. Secara bersamaan, ia memodulasi sinyal antara osteoblas dan osteoklas, menjaga keseimbangan dinamis antara pembentukan dan resorpsi tulang. Misalnya, ia mengurangi aktivasi osteoklas dan aktivitas resorptif dengan menurunkan aktivator reseptor ligan faktor nuklir κB (RANKL) yang disekresi oleh osteoblas. Berbeda dengan teriparatida, abaloparatida tidak meningkatkan produksi RANKL secara berlebihan, sehingga mencegah hilangnya jendela anabolik yang terjadi ketika resorpsi mengambil alih pembentukan pada tahap selanjutnya [1,2,3].
Gambar 1 Model hormon paratiroid (PTH)/teriparatide dan peptida terkait PTH (aktivasi PTHrP/abaloparatide dari reseptor hormon paratiroid tipe 1 (PTH1R)) [4].
Efek pada Metabolisme Tulang Rawan (dalam Studi Terkait Osteoartritis)
Mempromosikan Sintesis Matriks Tulang Rawan: Studi pada osteoartritis (OA) telah menunjukkan bahwa abaloparatide memberikan efek perlindungan pada tulang rawan. Kondrosit artikular mengekspresikan PTH1R, dan Abaloparatide mengaktifkan reseptor ini, merangsang kondrosit untuk mensintesis komponen matriks tulang rawan. Misalnya, penelitian menunjukkan Abaloparatide meningkatkan ekspresi lubricin (Prg4), protein matriks ekstraseluler penting dalam tulang rawan yang penting untuk menjaga pelumasan sendi dan mengurangi gesekan. Ini juga mendorong sintesis kolagen tipe II, komponen utama matriks tulang rawan, yang membantu menjaga integritas struktural dan fungsional tulang rawan. Dengan meningkatkan sintesis komponen matriks tulang rawan ini, Abaloparatide membantu memperbaiki dan melindungi jaringan tulang rawan yang rusak, memperlambat perkembangan osteoartritis [5].
Menghambat hipertrofi dan degenerasi kondrosit: Abaloparatide dapat menekan proses diferensiasi hipertrofik kondrosit. Selama perkembangan osteoartritis, kondrosit mengalami diferensiasi hipertrofik, ditandai dengan peningkatan volume sel dan peningkatan ekspresi penanda hipertrofi spesifik seperti kolagen tipe X (Col10). Proses ini menyebabkan degradasi matriks tulang rawan dan degenerasi tulang rawan. Studi menunjukkan bahwa pengobatan Abaloparatide mengurangi peningkatan regulasi ekspresi Col10 di jaringan tulang rawan sekaligus mengurangi jumlah sel besar mirip hipertrofik. Hal ini menunjukkan bahwa obat ini dapat memperlambat diferensiasi hipertrofi kondrosit, mempertahankan fenotip kondrosit normal, sehingga melindungi tulang rawan dan menunda perkembangan osteoartritis [5].
Apa saja kegunaan Abaloparatide?
Pengobatan Osteoporosis
Osteoporosis Pascamenopause: Abaloparatide, agonis selektif reseptor hormon paratiroid 1 (PTHR1), diindikasikan untuk mengobati osteoporosis, khususnya pada wanita pascamenopause yang berisiko patah tulang atau tidak responsif terhadap terapi lain. Ini secara signifikan meningkatkan kepadatan mineral tulang dan mengurangi kejadian dan risiko patah tulang belakang dan non-vertebra baru pada wanita pascamenopause.
Osteoporosis Pria: Dalam penelitian Chandler H tentang osteoporosis pria dengan menggunakan tikus yang diorkiektomi (tikus ORX, model osteoporosis pria), pengobatan Abaloparatide menghasilkan peningkatan BMD yang lebih besar yang diukur dengan dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) dan peripheral quantity computerized tomography (pQCT) di berbagai tempat termasuk seluruh tubuh, tulang belakang lumbal, tulang paha, dan tibia. Ini secara signifikan meningkatkan pembentukan trabekuler, volume tulang, dan mikroarsitektur tanpa meningkatkan jumlah osteoklas. Hal ini menunjukkan bahwa Abaloparatide memiliki potensi manfaat terapeutik untuk osteoporosis pria [6].
Pengobatan Osteoartritis Pasca Trauma (PTOA): Setelah induksi PTOA lutut melalui operasi destabilisasi meniskus medial (DMM) pada tikus C57BL/6 jantan berumur 16 minggu, suntikan subkutan setiap hari sebesar 40 μg/kg Abaloparatide (atau saline sebagai kontrol) diberikan mulai 2 minggu pasca operasi selama 6 minggu. Analisis jaringan dilakukan pada minggu ke 8. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan saline, kelompok yang diobati dengan Abaloparatide menunjukkan penurunan kehilangan tulang rawan artikular akibat DMM dan mempertahankan jaringan tulang rawan permukaan tibialis. Analisis imunohistokimia mengungkapkan bahwa pengobatan Abaloparatide mengurangi peningkatan regulasi kolagen tipe X (Col10) di tulang rawan, meningkatkan ekspresi lubricin (Prg4) di area tulang rawan yang tidak terkalsifikasi, dan mengurangi jumlah sel hipertrofik besar. menunjukkan bahwa Abaloparatide memperlambat diferensiasi hipertrofik dan memberikan efek kondroprotektif pada PTOA tikus, menawarkan strategi terapi baru untuk PTOA [5].
Regenerasi Tulang Alveolar: Resorpsi tulang alveolar pasca pencabutan sangat menghambat pergerakan gigi ortodontik (OTM) atau penempatan implan berikutnya. Tan B mensintesis nanoblossom kalsium fosfat (NF) bioaktif bifungsional dan biodegradable yang diisi dengan Abaloparatide (ABL), disebut ABL@NFs. Bahan ini menunjukkan struktur berlapis berpori, efisiensi enkapsulasi obat yang tinggi, dan biokompatibilitas yang sangat baik. ABL awalnya dilepaskan untuk merekrut sel induk, diikuti dengan pelepasan Ca⊃2;⁺ dan PO₄⊃3;⁻ secara berkelanjutan untuk mineralisasi antarmuka in situ. Hal ini berhasil memulihkan tulang alveolar yang aktif secara morfologis dan fungsional tanpa mengorbankan OTM [7].
Hipoparatiroidisme Refraktori (HPT): Chamseddin R melaporkan seorang wanita berusia 39 tahun dengan HPT iatrogenik yang gagal mencapai kadar kalsium serum normal meskipun telah mengonsumsi vitamin D dosis tinggi, suplemen kalsium, dan suntikan PTH rekombinan (rPTH). Setelah pemberian abaloparatide subkutan melalui patch Simplicity dengan pemantauan ketat dan dosis yang dipersonalisasi, kalsium serumnya tetap stabil pada 9 mg/dL setelah 2 bulan. Pada usia 4 bulan, ia mempertahankan kalsium serum normal tanpa episode hipokalsemia sambil secara bertahap mengurangi suplementasi kalsium dan vitamin D oral [3].
Mempromosikan Fusi Tulang Belakang: Dalam operasi revisi serviks-toraks, abaloparatide digunakan untuk mendorong fusi tulang belakang pada pasien dengan riwayat ketidakstabilan serviks dan beberapa operasi serviks yang gagal. Parikh S dkk. melaporkan seorang pasien wanita berusia 66 tahun yang memulai pengobatan Abaloparatide 80 mcg setiap hari dua minggu pasca operasi untuk kursus 12 minggu yang direncanakan. CT scan serviks pada bulan ke 3 dan 6 menunjukkan fusi serviks-toraks yang sudah sembuh tanpa ada tanda-tanda nonunion [8].
Kesimpulan
Aplikasi klinis Abaloparatide berpusat pada pengobatan osteoporosis. Hal ini diindikasikan untuk wanita pascamenopause dengan osteoporosis yang berisiko tinggi patah tulang atau tidak responsif terhadap terapi lain, secara signifikan meningkatkan kepadatan mineral tulang (BMD) dan mengurangi risiko patah tulang belakang dan non-vertebra. Untuk osteoporosis pria, penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan BMD di berbagai lokasi dan peningkatan mikroarsitektur tulang, yang menunjukkan potensi nilai terapeutik. Pada osteoartritis pasca trauma, obat ini mengurangi hilangnya tulang rawan dan menghambat hipertrofi kondrosit untuk melindungi tulang rawan. Dalam regenerasi tulang alveolar, bahan ABL@NFs yang mengandung obat ini mendorong regenerasi tulang, menawarkan solusi untuk perbaikan tulang pasca ortodontik. Penelitian juga mendukung penggunaannya dalam hipoparatiroidisme refrakter dan promosi fusi tulang belakang.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Bin T adalah peneliti di Departemen Kimia, Universitas Peking, dengan spesialisasi bahan nano dan penerapannya dalam teknik biomedis. Karyanya berfokus pada desain dan sintesis struktur nano fungsional untuk pengiriman obat yang ditargetkan dan regenerasi jaringan. Tan telah ikut menulis banyak publikasi di jurnal ilmiah terkemuka, berkontribusi terhadap kemajuan dalam pengobatan nano dan terapi regeneratif. Bin T tercantum dalam referensi kutipan [7].
