|
1 комплет (10 бочица)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Абалопаратидна структура
Извор: ПубЦхем |
Секвенца: АВСЕХКЛЛХДКГКСИКДЛРРРЕЛЛЕКЛЛКСКЛХТА Молекуларна формула: Ц 174Х 300Н 56О49 Молекулска тежина: 3961 г/мол ЦАС број: 247062-33-5 ПубЦхем ЦИД: 76943386 Синоними: Тимлос; БА058; БИМ-44058 |
▎ абалопаратида Истраживање
Која је позадина истраживања абалопаратида?
Остеопороза је уобичајен мултифакторски системски скелетни поремећај који карактерише ниска коштана маса и микроархитектонско пропадање коштаног ткива. То доводи до повећане крхкости костију и подложности преломима, а преломи кука и кичме су уобичајене последице. То значајно утиче на квалитет живота пацијената и повећава стопу инвалидитета и морталитета. Са убрзаним глобалним старењем популације, учесталост остеопорозе наставља да расте. Процењује се да ће 42%-56% жена и 27%-29% мушкараца старијих од 50 година доживети остеопоротске преломе, што их чини хитним питањем јавног здравља. Традиционални третмани остеопорозе, као што су бисфосфонати и селективни модулатори естрогенских рецептора (СЕРМ), првенствено одржавају густину костију инхибирајући ресорпцију костију посредовану остеокластима. Међутим, њихова ефикасност је ограничена за пацијенте са озбиљно смањеном коштаном масом и високим ризиком од прелома. Иако је фрагмент паратироидног хормона (ПТХ) 1-34 (терипаратид) био први анаболички агенс који је одобрила Америчка агенција за храну и лекове (ФДА), који ефикасно повећава густину костију и смањује ризик од прелома, његова дуготрајна употреба носи ограничења укључујући побољшану ресорпцију костију, хиперкалцемију и потенцијално повећан ризик од остеосаркома.
У том контексту, императив је развој нових лекова који комбинују моћне анаболичке ефекте уз избегавање ових недостатака. Као аналог пептида повезаног са паратироидним хормоном (ПТХрП), абалопаратид задржава снажну анаболичку активност док смањује утицај на ресорпцију костију и минимизира флуктуације калцијума у серуму, што га чини корисним за остеопорозу.
Који су механизми деловања абалопаратида?
Интеракција са рецептором паратироидног хормона 1 (ПТХ1Р)
Селективна активација рецептора: Абалопаратид је селективни агонист рецептора паратироидног хормона 1 (ПТХ1Р). ПТХ1Р је широко изражен на површини ћелија у ткивима као што су кост и бубрези, играјући кључну улогу у регулисању метаболизма костију. Абалопаратид се специфично везује за ПТХ1Р, иницирајући низ интрацелуларних сигналних путева за регулисање метаболизма костију. Након везивања, активира аденилат циклазу, повећавајући производњу интрацелуларног цикличног АМП (цАМП) како би модулирао ћелијску функцију и метаболизам [1,2].
Разлике од других лиганада: Паратироидни хормон (ПТХ) и протеин повезан са паратироидним хормоном (ПТХрП) такође се везују за ПТХ1Р. Иако ПТХ, ПТХрП и Абалопаратид сви сигнализирају преко ПТХ1Р, њихови низводни сигнални путеви се разликују. ПТХ и ПТХрП показују сличне афинитете за Р^Г (ГТПγС-осетљиво) стање ПТХ1Р. Терипаратид (ТПТД, тј. 1–34 ПТХ) има четири пута већи афинитет за Р^0 (ГТПγС-неосетљиво) стање од ПТХрП, што резултира продуженом цАМП сигнализацијом изазваном ТПТД. Насупрот томе, абалопаратид, изведен из ПТХрП(1–34), је пројектован за побољшану стабилност и превазилази проблеме као што су губитак анаболичког прозора и хиперкалцемија повезана са употребом ТПТД. Пошто је брзина дисоцијације ПТХрП-ПТХ1Р комплекса бржа од оне ПТХ-ПТХ1Р комплекса, остеогени ефекти ПТХрП су праћени мањом апсорпцијом и хиперкалцемијом него ТПТД. Абалопаратид наслеђује ову релативну предност [1,2,3].
Регулација метаболизма костију
Промоција остеогенезе: Абалопаратид стимулише активност остеобласта, повећавајући синтезу и депозицију коштаног матрикса како би се подстакло формирање костију. Остеобласти синтетишу и луче компоненте коштаног матрикса као што су колаген и остеокалцин, који се постепено минерализују да би формирали ново коштано ткиво. Студије показују да у лечењу постменопаузалне остеопорозе, абалопаратид значајно повећава минералну густину костију (БМД) на местима укључујући цео кук, врат фемура и лумбалну кичму. Стимулисањем експресије гена повезаних са остеобластом, регулише синтезу кључних протеина као што су остеокалцин и колаген типа И. Ово промовише трабекуларно задебљање и кортикално јачање, побољшавајући снагу и квалитет скелета уз смањење ризика од прелома [1,2,3].
Инхибиција ресорпције костију: Док абалопаратид првенствено делује као анаболички агенс, он такође показује неке инхибиторне ефекте на ресорпцију костију. Модулира диференцијацију и активност остеокласта — ћелија одговорних за ресорпцију костију које растварају минерални и органски матрикс костију ослобађањем киселих супстанци и протеолитичких ензима. Абалопаратид може смањити стопе ресорпције костију смањењем диференцијације ћелија прекурсора остеокласта у зреле остеокласте или скраћивањем животног века зрелих остеокласта. Истовремено, модулира сигнализацију између остеобласта и остеокласта, одржавајући динамичку равнотежу између формирања костију и ресорпције. На пример, смањује активацију остеокласта и ресорптивну активност смањењем активатора рецептора који секретује остеобластом лиганда нуклеарног фактора κБ (РАНКЛ). За разлику од терипаратида, абалопаратид не повећава претерано производњу РАНКЛ, чиме се спречава губитак анаболичког прозора који се јавља када ресорпција надмаши формирање у каснијим фазама [1,2,3].
Слика 1 Модел паратироидног хормона (ПТХ)/терипаратида и пептида повезаног са ПТХ (ПТХрП/абалопаратидна активација рецептора паратироидног хормона типа 1 (ПТХ1Р)) [4].
Ефекти на метаболизам хрскавице (у студијама везаним за остеоартритис)
Промовише синтезу матрикса хрскавице: Студије о остеоартритису (ОА) су показале да абалопаратид има заштитни ефекат на хрскавицу. Артикуларни хондроцити експримирају ПТХ1Р, а абалопаратид активира овај рецептор, стимулишући хондроците да синтетишу компоненте матрикса хрскавице. На пример, студије показују да абалопаратид повећава експресију лубрицина (Прг4), важног протеина екстрацелуларног матрикса у хрскавици који је кључан за одржавање подмазивања зглобова и смањење трења. Такође подстиче синтезу колагена типа ИИ, примарне компоненте матрикса хрскавице, који помаже у одржавању структурног и функционалног интегритета хрскавице. Повећавајући синтезу ових компоненти матрикса хрскавице, Абалопаратид помаже у поправљању и заштити оштећеног ткива хрскавице, успоравајући прогресију остеоартритиса [5].
Инхибирање хипертрофије и дегенерације хондроцита: Абалопаратид може потиснути процес хипертрофичне диференцијације хондроцита. Током прогресије остеоартритиса, хондроцити пролазе кроз хипертрофичну диференцијацију, коју карактерише повећан волумен ћелија и повишена експресија специфичних маркера хипертрофије као што је колаген типа Кс (Цол10). Овај процес доводи до деградације матрикса хрскавице и дегенерације хрскавице. Студије показују да третман абалопаратидом ублажава повећање експресије Цол10 у ткиву хрскавице, док истовремено смањује број великих ћелија сличних хипертрофији. Ово сугерише да може успорити хипертрофичну диференцијацију хондроцита, одржати нормалан фенотип хондроцита, чиме штити хрскавицу и одлаже напредовање остеоартритиса [5].
Које су примене Абалопаратида?
Лечење остеопорозе
Остеопороза у постменопаузи: Абалопаратид, селективни агонист рецептора паратироидног хормона 1 (ПТХР1), индикован је за лечење остеопорозе, посебно код жена у постменопаузи са ризиком од прелома или које не реагују на друге терапије. Значајно повећава минералну густину костију и смањује учесталост и ризик од нових прелома пршљенова и не-пршљенова код жена у постменопаузи.
Мушка остеопороза: У Цхандлер Х-овој студији о мушкој остеопорози коришћењем орхидектомисаних пацова (ОРКС пацови, модел мушке остеопорозе), третман абалопаратидом је резултирао већим повећањем БМД-а мереним дуал-енергетском рендгенском апсорпциометријом (ДКСА) и периферном квантитативном квантитативном томографијом тела, компјутеризованом томографијом на месту фемур КЦТ (укупни спинални део тела). и тибије. Значајно је побољшао трабекуларну формацију, запремину костију и микроархитектуру без повећања броја остеокласта. Ово сугерише да абалопаратид има потенцијалне терапеутске користи за мушку остеопорозу [6].
Лечење посттрауматског остеоартритиса (ПТОА): Након индукције ПТОА колена путем операције дестабилизације медијалног менискуса (ДММ) код 16-недељних мужјака Ц57БЛ/6 мишева, даване су дневне поткожне ињекције од 40 μг/кг абалопаратида (или физиолошки раствор као контрола) 2 недеље након почетка операције. Анализа ткива је извршена у 8 недеља. Резултати су показали да је у поређењу са групом која је третирана физиолошким раствором, група третирана абалопаратидом показала смањен губитак зглобне хрскавице изазван ДММ и очувано површинско хрскавично ткиво тибије. Имунохистохемијска анализа је открила да је третман абалопаратидом ублажио регулацију колагена типа Кс (Цол10) у хрскавици, повећао експресију лубрицина (Прг4) у не-калцификованим подручјима хрскавице и смањио број великих хипертрофичних ћелија. што сугерише да абалопаратид успорава хипертрофичну диференцијацију и испољава хондропротективни ефекат на ПТОА мишева, нудећи нову терапијску стратегију за ПТОА [5].
Регенерација алвеоларне кости: Ресорпција алвеоларне кости након екстракције озбиљно омета накнадно ортодонтско померање зуба (ОТМ) или постављање имплантата. Тан Б је синтетизовао биоразградиве, бифункционалне биоактивне калцијум фосфатне наноцветове (НФ) напуњене абалопаратидом (АБЛ), назване АБЛ@НФ. Овај материјал показује порозну слојевиту структуру, високу ефикасност инкапсулације лека и одличну биокомпатибилност. АБЛ је првобитно пуштен да регрутује матичне ћелије, након чега је уследило продужено ослобађање Ца⊃2;⁺ и ПО₄⊃3;⁻ за ин ситу међуфазну минерализацију. Ово је успешно обновило морфолошки и функционално активну алвеоларну кост без угрожавања ОТМ-а [7].
Рефракторни хипопаратироидизам (ХПТ): Цхамседдин Р је пријавио 39-годишњу жену са јатрогеним ХПТ-ом која није успела да постигне нормалне нивое калцијума у серуму упркос високим дозама витамина Д, суплементима калцијума и рекомбинантним ињекцијама ПТХ (рПТХ). Након субкутане примене абалопаратида преко Симплицити фластера уз пажљиво праћење и персонализовано дозирање, њен калцијум у серуму је остао стабилан на 9 мг/дЛ након 2 месеца. До 4 месеца, одржавала је нормалан калцијум у серуму без епизода хипокалцемије, док је постепено смањивала орални унос калцијума и витамина Д [3].
Промовисање кичмене фузије: У цервикално-торакалној ревизионој хирургији, абалопаратид је коришћен за промовисање фузије кичме код пацијената са историјом нестабилности грлића материце и вишеструким неуспелим операцијама на грлићу материце. Парикх С и др. пријавио је 66-годишњу пацијенткињу која је започела терапију абалопаратидом од 80 мцг дневно две недеље после операције током планираног 12-недељног курса. ЦТ скенери грлића материце након 3 и 6 месеци показали су добро зараслу фузију грлића материце и торакалног коша без знакова нерасположења [8].
Закључак
Клиничка примена Абалопаратида је усмерена на лечење остеопорозе. Индикован је за жене у постменопаузи са остеопорозом са високим ризиком од прелома или које не реагују на друге терапије, значајно повећавајући минералну густину костију (БМД) и смањујући ризик од прелома пршљенова и не-пршљенова. За мушку остеопорозу, студије на животињама показују повећану БМД на више места и побољшану микроархитектуру костију, што указује на потенцијалну терапеутску вредност. Код посттрауматског остеоартритиса, смањује губитак хрскавице и инхибира хипертрофију хондроцита ради заштите хрскавице. У регенерацији алвеоларне кости, АБЛ@НФс материјали напуњени овим леком промовишу регенерацију костију, нудећи решење за постортодонтску поправку костију. Истраживања такође подржавају његову употребу у рефракторном хипопаратироидизму и промоцији кичмене фузије.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Бин Т је истраживач на Одељењу за хемију Универзитета у Пекингу, специјализован за наноматеријале и њихову примену у биомедицинском инжењерству. Његов рад се фокусира на дизајн и синтезу функционалних наноструктура за циљану испоруку лекова и регенерацију ткива. Тан је коаутор бројних публикација у водећим научним часописима, доприносећи напретку у наномедицини и регенеративним терапијама. Бин Т је наведен у референци цитата [7].
