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1 kit (10 fiale)
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▎ Abaloparatide Struttura
Fonte: PubChem |
Sequenza: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Formula Molecular: 174CH 300N 56O49 Pesu Molecular: 3961 g/mol Numero CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Sinonimi: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatide Ricerca
Chì ghjè u fondu di ricerca di abaloparatide?
L'osteoporosi hè un disordine scheleticu sistemicu multifattoriale cumuni carattarizatu da massa ossea bassa è deterioramentu microarchitectural di u tessulu osseu. Questu porta à a fragilità di l'ossu aumentata è a suscettibilità à e fratture, cù e fratture di l'anca è di a spina sò cunsequenze cumuni. Affetta significativamente a qualità di vita di i pazienti è aumenta i tassi di disabilità è di mortalità. Cù l'accelerazione di a pupulazione globale di anziane, l'incidenza di l'osteoporosi cuntinueghja à cresce. Hè stimatu chì u 42% -56% di e donne è u 27% -29% di l'omi di più di 50 anni anu sperienze fratture osteoporotiche, facendu un prublema urgente di salute publica. I trattamenti tradiziunali di l'osteoporosi, cum'è i bisfosfonati è i modulatori selettivi di u receptore di l'estrogenu (SERM), mantenenu principalmente a densità di l'ossu inibendu a resorption ossea mediata da l'osteoclasti. In ogni casu, a so efficacità hè limitata per i malati cù a massa ossea severamente ridutta è un altu risicu di frattura. Ancu l'hormone paratiroïde (PTH) 1-34 fragment (teriparatide) hè statu u primu agentu anabulicu appruvatu da a Food and Drug Administration (FDA) di i Stati Uniti, aumentendu in modu efficace a densità di l'ossu è riducendu u risicu di frattura, u so usu à longu andà porta limitazioni cum'è una risorzione ossea rinfurzata, ipercalcemia è un potenziale risicu aumentatu di osteosarcoma.
In questu sfondate, u sviluppu di novi droghe chì combinanu potenti effetti anabulichi mentre evitendu questi inconvenienti hè imperativu. Cum'è un analogu di peptide ligatu à l'hormone paratiroidea (PTHrP), l'abaloparatide conserva una forte attività anabolica mentre riduce l'impattu nantu à a resorption di l'osse è minimizeghja i fluttuazioni di calcium serum, facendu utile per l'osteoporosi.
Chì sò i miccanismi d'azzione per l'abaloparatide?
Interaction with Parathyroid Hormone Receptor 1 (PTH1R)
Attivazione Selettiva di Receptor: Abaloparatide hè un agonista selettivu di u receptore 1 di l'hormone paratiroidea (PTH1R). PTH1R hè largamente spressione nantu à a superficia di e cellule in tissuti cum'è l'ossu è i reni, ghjucanu un rolu chjave in a regulazione di u metabolismu di l'osse. L'abaloparatide si ligami specificamente à PTH1R, inizendu una seria di vie di signalazione intracellulare per regulà u metabolismu di l'osse. Dopu à u ligame, attiva l'adenylate cyclase, aumentendu a produzzione intracellulare di AMP ciclicu (cAMP) per modulà a funzione cellulare è u metabolismu [1,2].
Differenze da altri ligandi: l'hormone paratiroidea (PTH) è a proteina ligata à l'hormone paratiroidea (PTHrP) si liganu ancu à PTH1R. Bien que PTH, PTHrP et Abaloparatide signalent tous à travers PTH1R, leurs voies de signalisation en aval diffèrent. PTH è PTHrP presentanu affinità simili per u statu R^G (GTPγS-sensitive) di PTH1R. Teriparatid (TPTD, ie, 1-34 PTH) hà quattru volte più affinità per l'statu R^0 (GTPγS-insensitive) chì PTHrP, risultatu in una signalazione cAMP prolongata indotta da TPTD. In cuntrastu, l'abaloparatide, derivatu da PTHrP (1-34), hè ingegneratu per una stabilità rinfurzata è supera prublemi cum'è a perdita di a finestra anabolica è l'ipercalcemia assuciata à l'usu di TPTD. Perchè a rata di dissociazione di u cumplessu PTHrP-PTH1R hè più veloce di quella di u cumplessu PTH-PTH1R, l'effetti osteogenici di PTHrP sò accumpagnati da menu absorption è ipercalcemia chì TPTD. Abaloparatide eredita stu vantaghju relative [1,2,3].
Regulamentu di u Metabolismu Bone
Promozione di l'osteogenesi: Abaloparatide stimula l'attività di l'osteoblastu, aumentendu a sintesi è a deposizione di a matrice ossea per prumove a furmazione di l'osse. L'osteoblasti sintetizzanu è secrenu cumpunenti di a matrice di l'osse cum'è u collagene è l'osteocalcina, chì si mineralizanu gradualmente per furmà un novu tessulu osseu. I studii indicanu chì in u trattamentu di l'osteoporosi postmenopausale, l'abaloparatide aumenta significativamente a densità minerale di l'osse (BMD) in siti cumpresi l'anca tutale, u collu femorale è a spina lumbar. Stimulendu l'espressione di i geni ligati à l'osteoblastu, aumenta a sintesi di proteine chjave cum'è l'osteocalcina è u collagenu di tipu I. Questu prumove l'espessimentu trabeculare è u rinfurzamentu corticale, rinfurzendu a forza è a qualità scheletrica mentre riduce u risicu di frattura [1,2,3].
Inhibition of Bone Resorption: Mentre l'Abaloparatide agisce principalmente cum'è un agentu anabolicu, mostra ancu alcuni effetti inhibitori nantu à a resorption di l'osse. Modula a differenziazione è l'attività di l'osteoclasti - cellule rispunsevuli di a risorzione di l'osse chì dissolvenu a matrice minerale è organica di l'osse, liberando sustanzi acidi è enzimi proteolitichi. L'abaloparatide pò riduce i tassi di risorzione ossea diminuendu a differenziazione di e cellule precursori di l'osteoclasti in osteoclasti maturi o accurtendu a vita di l'osteoclasti maturi. À u listessu tempu, modula a signalazione trà osteoblasti è osteoclasti, mantenendu l'equilibriu dinamicu trà a furmazione di l'osse è a risorzione. Per esempiu, riduce l'attivazione di l'osteoclasti è l'attività di risorzione diminuendu l'attivatore di u receptore secretatu da l'osteoblastu di u ligand di fattore nucleare κB (RANKL). A cuntrariu di teriparatide, l'abaloparatide ùn aumenta micca eccessivamente a produzzione di RANKL, impediscendu cusì a perdita di a finestra anabolica chì si trova quandu a resorption supera a furmazione in i stadi successivi [1,2,3].
Figura 1 Mudellu di l'hormone paratiroidea (PTH) / teriparatide è peptide PTH-related (attivazione PTHrP / abaloparatide di u receptore di l'hormone paratiroidea di tipu 1 (PTH1R)) [4].
Effetti nantu à u Metabolismu di Cartilagine (in Studii Relativi à l'Artrosi)
Promuove a Sintesi di a Matrice di Cartilage: Studi in l'artrosi (OA) anu dimustratu chì l'abaloparatide esercita un effettu protettivu nantu à u cartilagine. I condrociti articulari sprimenu PTH1R, è Abaloparatide attiva stu receptore, stimulendu i chondrocytes per sintetizà cumpunenti di a matrice cartilaginea. Per esempiu, studii indicanu chì l'Abaloparatide aumenta l'espressione di lubricina (Prg4), una proteina di matrice extracellulare impurtante in u cartilagine chì hè cruciale per mantene a lubricazione di l'articuli è riduce a friczione. Promuove ancu a sintesi di u collagene di tipu II, u cumpunente primariu di a matrice cartilaginea, chì aiuta à mantene l'integrità strutturale è funziunale di cartilagine. Aumentendu a sintesi di sti cumpunenti di a matrice cartilaginea, Abaloparatide aiuta à riparà è prutegge u tissutu cartilaginu dannatu, rallentendu a progressione di l'artrosi [5].
Inhibizione di l'ipertrofia di i condrociti è a degenerazione: Abaloparatide pò supprime u prucessu di differenziazione ipertroficu di i condrociti. Durante a progressione di l'artrosi, i condrociti sò sottumessi à una differenziazione ipertrofica, carattarizata da un voluminu aumentatu di e cellule è una espressione elevata di marcatori specifichi di ipertrofia, cum'è u collagene di tipu X (Col10). Stu prucessu porta à a degradazione di a matrice cartilaginea è a degenerazione di cartilagine. I studii indicanu chì u trattamentu Abaloparatide allevia l'upregulation di l'espressione di Col10 in u tissutu cartilaginu mentre riduce u nùmeru di grandi cellule hypertrophic-like. Questu suggerisce chì pò rallentà a differenziazione ipertrofica di i condrociti, mantene u fenotipu normale di condrociti, prutegge cusì cartilagine è ritardà a progressione di l'artrosi [5].
Chì sò l'applicazioni di Abaloparatide?
Trattamentu di l'osteoporosi
Osteoporosi postmenopausale: Abaloparatide, un agonistu selettivu di u receptore di l'hormone paratiroidea 1 (PTHR1), hè indicatu per trattà l'osteoporosi, in particulare in e donne postmenopausal à risicu di frattura o senza rispunsevuli à altre terapie. Aumenta significativamente a densità minerale di l'osse è reduce l'incidenza è u risicu di novi fratture vertebrali è non-vertebrali in e donne postmenopausal.
Osteoporosi maschile: In u studiu di Chandler H nantu à l'osteoporosi maschile utilizendu ratti orchidectomizzati (ORX rats, un mudellu d'osteoporosi maschile), u trattamentu Abaloparatide hà risultatu in un aumentu più grande di a BMD misurata da l'absorziometria di raghji X à doppia energia (DXA) è i siti periferici quantitativi, tomografia di u corpu, tomografia computerizzata totale, lumbar, tomografia di u corpu QCT, tomografia periferica. è tibia. Hà migliuratu significativamente a furmazione trabecular, u voluminu di l'osse è a microarchitettura senza aumentà u numeru di osteoclasti. Questu suggerisce chì l'Abaloparatide hà potenziali benefici terapeutichi per l'osteoporosi maschile [6].
Trattamentu di l'osteoartrite post-traumatica (PTOA): Dopu l'induzione di PTOA di u ghjinochju per via di a cirurgia di destabilizazione di meniscu mediale (DMM) in topi C57BL / 6 maschili di 16 settimane, iniezioni sottucutanee di ogni ghjornu di 40 μg / kg Abaloparatide (o saline com'è cuntrollu iniziu di settimana) sò state administate 6 settimane di chirurgia post-surger. L'analisi di tissuti hè stata fatta à 8 settimane. I risultati anu dimustratu chì paragunatu à u gruppu trattatu cù saline, u gruppu trattatu cù Abaloparatide mostrava una perdita di cartilagine articular inducida da DMM ridutta è cunservazione di u tissutu di cartilagine di a superficia tibial. L'analisi immunoistochimica hà revelatu chì u trattamentu Abaloparatide mitigava l'upregulation of type X collagen (Col10) in cartilagine, hà aumentatu l'espressione di lubricin (Prg4) in i zoni di cartilagine non calcificati, è riduce u nùmeru di grandi cellule ipertrofichi. suggerenu chì Abaloparatide rallenta a differenziazione ipertrofica è esercita un effettu chondroprotective in u PTOA di u mouse, chì offre una nova strategia terapeutica per PTOA [5].
Rigenerazione di l'osse alveolare: a risorzione di l'osse alveolare post-estrazione impedisce severamente u muvimentu ortodonticu di denti (OTM) o l'implantazione di implanti. Tan B sintetizzatu nanoblossoms di fosfatatu di calciu bioattivu biodegradabili, bifunzionali (NFs) carricati cù Abaloparatide (ABL), chjamati ABL@NFs. Stu materiale mostra una struttura porosa stratificata, alta efficienza di incapsulazione di droga, è eccellente biocompatibilità. L'ABL è stata inizialmente rilasciata per reclutare cellule staminali, seguita da una liberazione sostenuta di Ca⊃2;⁺ e PO₄⊃3;⁻ per una mineralizzazione interfacciale in situ. Questu hà restauratu bè l'ossu alveolare morfologicu è funziunale attivu senza compromette l'OTM [7].
Ipoparatiroïdismu refrattariu (HPT): Chamseddin R hà riportatu una donna di 39 anni cù HPT iatrogenu chì ùn hà micca riesciutu à ottene i livelli di calcium serum normale malgradu a vitamina D alta, supplementi di calciu è injections recombinant PTH (rPTH). Dopu l'amministrazione sottucutanea di abaloparatide via u patch Simplicity cù un monitoraghju attentu è un dosamentu persunalizatu, u so calcium serum hè stata stabile à 9 mg/dL dopu à 2 mesi. Vers 4 mois, elle a maintenu un calcium sérique normal sans épisodes d'hypocalcémie tout en réduisant progressivement la supplémentation orale en calcium et en vitamine D [3].
A prumuzione di a fusione spinale: In a cirurgia di rivisione cervicale-toracica, l'abaloparatide hè stata utilizata per prumove a fusione spinali in i malati cù una storia di inestabilità cervica è parechje cirurgia cervica falluta. Parikh S et al. hà informatu un paziente femminile di 66 anni chì hà iniziatu u trattamentu di Abaloparatide 80 mcg ogni ghjornu duie simane postoperatoriamente per un cursu di 12 settimane. Les scanners cervicaux CT à 3 et 6 mois ont montré une fusion cervico-thoracique bien guérie sans signes de non-union [8].
Cunclusioni
L'applicazione clinica di l'Abaloparatide si centra in u trattamentu di l'osteoporosi. Hè indicatu per e donne postmenopausal cù osteoporosi à risicu di frattura altu o chì ùn rispundenu à altre terapie, aumentendu significativamente a densità minerale ossea (BMD) è riducendu u risicu di frattura vertebrali è non-vertebrali. Per l'osteoporosi maschile, i studii animali dimustranu una crescita di BMD in parechji siti è una microarchitettura di l'osse mejorata, chì indicanu un valore terapeuticu potenziale. In l'osteoartrite post-traumatica, reduce a perdita di cartilagine è inibisce l'ipertrofia di chondrocyte per prutege u cartilagine. In a rigenerazione di l'osse alveolare, i materiali ABL@NFs carricati di sta droga prumove a regenerazione di l'osse, offre una suluzione per a riparazione di l'osse post-ortodontica. A ricerca sustene ancu u so usu in l'ipoparatiroidismu refrattariu è a promozione di a fusione spinali.
À propositu di l'autore
I materiali sopra citati sò tutti ricercati, editati è compilati da Cocer Peptides.
Auteur du journal scientifique
Bin T hè un ricercatore in u Dipartimentu di Chimica, l'Università di Pechino, specializatu in nanomateriali è e so applicazioni in l'ingegneria biomedica. U so travagliu si concentra nantu à u disignu è a sintesi di nanostrutture funzionali per a consegna di droghe mirate è a rigenerazione di tissuti. Tan hà coautore di numerose publicazioni in i principali riviste scientifiche, cuntribuiscenu à l'avanzamenti in nanomedicina è terapie regenerative. Bin T hè listatu in a riferenza di citazione [7].
