|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ abaloparatidu Struktura
Zdroj: PubChem |
Sekvence: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA vzorec 174CHNO300Molekulární 56: 49 Molekulová hmotnost: 3961 g/mol Číslo CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Synonyma: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ abaloparatidu Výzkum
Jaké je pozadí výzkumu abaloparatidu?
Osteoporóza je běžné multifaktoriální systémové kosterní onemocnění charakterizované nízkou kostní hmotou a mikroarchitektonickým poškozením kostní tkáně. To vede ke zvýšené křehkosti kostí a náchylnosti ke zlomeninám, přičemž běžnými následky jsou zlomeniny kyčle a páteře. Významně ovlivňuje kvalitu života pacientů a zvyšuje míru invalidity a úmrtnosti. Se zrychlujícím se globálním stárnutím populace výskyt osteoporózy stále roste. Odhaduje se, že 42 % až 56 % žen a 27 % až 29 % mužů starších 50 let zažije osteoporotické zlomeniny, což z toho činí naléhavý problém veřejného zdraví. Tradiční léčba osteoporózy, jako jsou bisfosfonáty a selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM), primárně udržují hustotu kostí inhibicí kostní resorpce zprostředkované osteoklasty. Jejich účinnost je však omezená u pacientů s výrazně sníženou kostní hmotou a vysokým rizikem zlomenin. Ačkoli fragment parathormonu (PTH) 1-34 (teriparatid) byl prvním anabolickým činidlem schváleným americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), který účinně zvyšoval hustotu kostí a snižoval riziko zlomenin, jeho dlouhodobé užívání s sebou nese omezení, včetně zvýšené kostní resorpce, hyperkalcémie a potenciálního zvýšeného rizika osteosarkomu.
V této souvislosti je naprosto nezbytné vyvinout nové léky, které kombinují silné anabolické účinky a zároveň se vyhýbají těmto nevýhodám. Jako analog peptidu souvisejícího s parathormonem (PTHrP) si abaloparatid zachovává silnou anabolickou aktivitu a zároveň snižuje dopad na kostní resorpci a minimalizuje fluktuace sérového vápníku, takže je užitečný při osteoporóze.
Jaké jsou mechanismy účinku abaloparatidu?
Interakce s receptorem parathormonu 1 (PTH1R)
Selektivní aktivace receptoru: Abaloparatid je selektivní agonista receptoru 1 parathormonu (PTH1R). PTH1R je široce exprimován na povrchu buněk v tkáních, jako jsou kosti a ledviny, přičemž hraje klíčovou roli v regulaci metabolismu kostí. Abaloparatid se specificky váže na PTH1R a spouští řadu intracelulárních signálních drah pro regulaci kostního metabolismu. Po navázání aktivuje adenylátcyklázu, čímž zvyšuje produkci intracelulárního cyklického AMP (cAMP) k modulaci buněčné funkce a metabolismu [1,2].
Rozdíly od jiných ligandů: Parathormon (PTH) a protein související s parathormonem (PTHrP) se také vážou na PTH1R. Ačkoli PTH, PTHrP a Abaloparatide všechny signalizují prostřednictvím PTH1R, jejich následné signální dráhy se liší. PTH a PTHrP vykazují podobné afinity pro R^G (GTPyS-senzitivní) stav PTH1R. Teriparatid (TPTD, tj. 1–34 PTH) má čtyřikrát vyšší afinitu ke stavu R^0 (GTPγS-insensitivní) než PTHrP, což vede k prodloužené cAMP signalizaci indukované TPTD. Naproti tomu abaloparatid, odvozený od PTHrP(1–34), je navržen pro zvýšenou stabilitu a překonává problémy, jako je ztráta anabolického okna a hyperkalcémie spojená s užíváním TPTD. Protože rychlost disociace komplexu PTHrP-PTH1R je rychlejší než u komplexu PTH-PTH1R, jsou osteogenní účinky PTHrP doprovázeny menší absorpcí a hyperkalcémií než TPTD. Abaloparatid dědí tuto relativní výhodu [1,2,3].
Regulace kostního metabolismu
Podpora osteogeneze: Abaloparatid stimuluje aktivitu osteoblastů, zvyšuje syntézu a ukládání kostní matrice a podporuje tvorbu kosti. Osteoblasty syntetizují a vylučují složky kostní matrice, jako je kolagen a osteokalcin, které postupně mineralizují a vytvářejí novou kostní tkáň. Studie naznačují, že při léčbě postmenopauzální osteoporózy abaloparatid významně zvyšuje kostní minerální denzitu (BMD) v místech, včetně celé kyčle, krčku stehenní kosti a bederní páteře. Stimulací exprese genů souvisejících s osteoblasty upreguluje syntézu klíčových proteinů, jako je osteokalcin a kolagen typu I. To podporuje trabekulární ztluštění a kortikální posílení, zvyšuje pevnost a kvalitu kostry a zároveň snižuje riziko zlomenin [1,2,3].
Inhibice kostní resorpce: Zatímco abaloparatid primárně působí jako anabolické činidlo, vykazuje také určité inhibiční účinky na kostní resorpci. Moduluje diferenciaci a aktivitu osteoklastů – buněk zodpovědných za kostní resorpci, které rozpouštějí kostní minerální a organickou matrici uvolňováním kyselých látek a proteolytických enzymů. Abaloparatid může snížit míru resorpce kosti snížením diferenciace prekurzorových buněk osteoklastů na zralé osteoklasty nebo zkrácením životnosti zralých osteoklastů. Současně moduluje signalizaci mezi osteoblasty a osteoklasty a udržuje dynamickou rovnováhu mezi tvorbou a resorpcí kosti. Například snižuje aktivaci osteoklastů a resorpční aktivitu snížením osteoblasty sekretovaného receptorového aktivátoru ligandu nukleárního faktoru κB (RANKL). Na rozdíl od teriparatidu abaloparatid nadměrně nezvyšuje produkci RANKL, čímž zabraňuje ztrátě anabolického okna, ke kterému dochází, když v pozdějších stádiích resorpce předběhne tvorbu [1,2,3]..
Obrázek 1 Model parathormonu (PTH)/teriparatidu a peptidu souvisejícího s PTH (PTHrP/abaloparatidová aktivace receptoru parathormonu typu 1 (PTH1R)) [4].
Účinky na metabolismus chrupavky (ve studiích souvisejících s osteoartritidou)
Podporuje syntézu matrice chrupavky: Studie osteoartrózy (OA) prokázaly, že abaloparatid má ochranný účinek na chrupavku. Kloubní chondrocyty exprimují PTH1R a abaloparatid aktivuje tento receptor a stimuluje chondrocyty k syntéze složek chrupavkové matrice. Studie například naznačují, že abaloparatid zvyšuje expresi lubricinu (Prg4), což je důležitý protein extracelulární matrix v chrupavce, který je zásadní pro udržení lubrikace kloubů a snížení tření. Podporuje také syntézu kolagenu typu II, primární složky matrice chrupavky, která pomáhá udržovat strukturální a funkční integritu chrupavky. Zvýšením syntézy těchto složek chrupavkové matrice pomáhá abaloparatid při opravě a ochraně poškozené chrupavkové tkáně, čímž zpomaluje progresi osteoartrózy [5]..
Inhibice hypertrofie a degenerace chondrocytů: Abaloparatid může potlačit proces hypertrofické diferenciace chondrocytů. Během progrese osteoartrózy podléhají chondrocyty hypertrofické diferenciaci, charakterizované zvýšeným objemem buněk a zvýšenou expresí specifických markerů hypertrofie, jako je kolagen typu X (Col10). Tento proces vede k degradaci matrice chrupavky a degeneraci chrupavky. Studie ukazují, že léčba abaloparatidem zmírňuje upregulaci exprese Col10 v tkáni chrupavky a zároveň snižuje počet velkých hypertrofických buněk. To naznačuje, že může zpomalit hypertrofickou diferenciaci chondrocytů, udržet normální fenotyp chondrocytů, a tím chránit chrupavku a zpomalit progresi osteoartrózy [5].
Jaké jsou aplikace Abaloparatidu?
Léčba osteoporózy
Postmenopauzální osteoporóza: Abaloparatid, selektivní agonista receptoru parathormonu 1 (PTHR1), je indikován k léčbě osteoporózy, zejména u žen po menopauze s rizikem zlomenin nebo nereagujících na jiné terapie. Významně zvyšuje hustotu kostního minerálu a snižuje výskyt a riziko nových vertebrálních i nevertebrálních zlomenin u žen po menopauze.
Mužská osteoporóza: Ve studii Chandlera H o osteoporóze samců s použitím orchidektomizovaných potkanů (krysy ORX, model mužské osteoporózy) vedla léčba abaloparatidem k většímu zvýšení BMD měřené pomocí rentgenové absorpce s duální energií (DXA) a periferní kvantitativní počítačovou tomografií (pQCT), stehenní kost, spinomurální kosti včetně celého těla stehenní kosti a stehenní kost. Významně zlepšila tvorbu trabekulárních trabekulárních tkání, objem kosti a mikroarchitekturu bez zvýšení počtu osteoklastů. To naznačuje, že abaloparatid má potenciální terapeutické přínosy pro mužskou osteoporózu [6].
Léčba posttraumatické osteoartrózy (PTOA): Po indukci PTOA kolenního kloubu prostřednictvím operace destabilizace mediálního menisku (DMM) u 16týdenních samců myší C57BL/6 byly počínaje 2 týdny po 6 týdnech podávány denní subkutánní injekce 40 μg/kg abaloparatidu (nebo fyziologický roztok jako kontrola). Analýza tkání byla provedena po 8 týdnech. Výsledky ukázaly, že ve srovnání se skupinou léčenou fyziologickým roztokem skupina léčená Abaloparatidem vykazovala sníženou ztrátu kloubní chrupavky vyvolanou DMM a zachovalou tkáň chrupavky tibiálního povrchu. Imunohistochemická analýza odhalila, že léčba Abaloparatidem zmírnila upregulaci kolagenu typu X (Col10) v chrupavce, zvýšila expresi lubricinu (Prg4) v oblastech nekalcifikované chrupavky a snížila počet velkých hypertrofických buněk. naznačuje, že abaloparatid zpomaluje hypertrofickou diferenciaci a má chondroprotektivní účinek u myší PTOA, což nabízí novou terapeutickou strategii pro PTOA [5].
Regenerace alveolární kosti: Resorpce alveolární kosti po extrakci vážně brání následnému ortodontickému pohybu zubu (OTM) nebo umístění implantátu. Tan B syntetizoval biologicky odbouratelné, bifunkční bioaktivní nanokvěty fosforečnanu vápenatého (NF) nabité abaloparatidem (ABL), nazývané ABL@NF. Tento materiál vykazuje porézní vrstvenou strukturu, vysokou účinnost enkapsulace léčiva a vynikající biokompatibilitu. ABL byl zpočátku uvolňován k rekrutování kmenových buněk, poté následovalo trvalé uvolňování Ca⊃2;+ a PO₄⊃3;⁻ pro in situ mezifázovou mineralizaci. Tím se úspěšně obnovila morfologicky a funkčně aktivní alveolární kost bez ohrožení OTM [7].
Refrakterní hypoparatyreóza (HPT): Chamseddin R uvedl 39letou ženu s iatrogenní HPT, které se nepodařilo dosáhnout normální hladiny vápníku v séru navzdory vysokým dávkám vitamínu D, doplňkům vápníku a injekcím rekombinantního PTH (rPTH). Po subkutánním podání abaloparatidu prostřednictvím náplasti Simplicity s pečlivým sledováním a personalizovaným dávkováním zůstal její sérový vápník stabilní na 9 mg/dl po 2 měsících. Do 4 měsíců si udržela normální hladinu vápníku v séru bez epizod hypokalcémie, zatímco postupně snižovala perorální suplementaci vápníku a vitaminu D [3].
Podpora spinální fúze: Při cervikálně-hrudní revizní chirurgii byl abaloparatid použit k podpoře spinální fúze u pacientů s cervikální nestabilitou v anamnéze a mnoha neúspěšnými cervikálními operacemi. Parikh S a kol. uvedli 66letou pacientku, která zahájila denní léčbu 80 mcg abaloparatidem dva týdny po operaci v plánovaném 12týdenním cyklu. Cervikální CT vyšetření ve 3. a 6. měsíci prokázalo dobře zhojenou cervikálně-hrudní fúzi bez známek nezhojení [8]..
Závěr
Klinická aplikace abaloparatidu se zaměřuje na léčbu osteoporózy. Je indikován pro postmenopauzální ženy s osteoporózou s vysokým rizikem zlomenin nebo nereagující na jinou léčbu, významně zvyšuje kostní minerální denzitu (BMD) a snižuje riziko vertebrálních a nevertebrálních zlomenin. U mužské osteoporózy studie na zvířatech prokázaly zvýšenou BMD na více místech a zlepšenou kostní mikroarchitekturu, což ukazuje na potenciální terapeutickou hodnotu. U posttraumatické osteoartrózy snižuje ztrátu chrupavky a inhibuje hypertrofii chondrocytů, aby chránila chrupavku. Při regeneraci alveolární kosti materiály ABL@NF nabité tímto léčivem podporují regeneraci kosti a nabízejí řešení pro postortodontickou opravu kosti. Výzkum také podporuje jeho použití při refrakterní hypoparatyreóze a podpoře spinální fúze.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Bin T je výzkumný pracovník na katedře chemie Pekingské univerzity se specializací na nanomateriály a jejich aplikace v biomedicínském inženýrství. Jeho práce se zaměřuje na návrh a syntézu funkčních nanostruktur pro cílené podávání léčiv a regeneraci tkání. Tan je spoluautorem řady publikací v předních vědeckých časopisech, které přispívají k pokroku v nanomedicíně a regeneračních terapiích. Bin T je uveden v odkazu na citaci [7].
