Abalaparatid 3 mq

▎ Abaloparatid Strukturu

▎ Abaloparatid Araşdırması

Abaloparatidin tədqiqat fonu nədir?

Osteoporoz aşağı sümük kütləsi və sümük toxumasının mikroarxitekturasının pozulması ilə xarakterizə olunan ümumi multifaktorial sistemli skelet xəstəliyidir. Bu, sümük kövrəkliyinin və sınıqlara qarşı həssaslığın artmasına səbəb olur, bud və onurğa sınıqları ümumi nəticələrdir. Bu, xəstələrin həyat keyfiyyətinə əhəmiyyətli dərəcədə təsir edir və əlillik və ölüm nisbətlərini artırır. Qlobal qocalmanın sürətlənməsi ilə osteoporoz halları artmaqda davam edir. 50 yaşdan yuxarı qadınların 42-56%-nin və kişilərin 27-29%-nin osteoporotik sınıqlarla qarşılaşacağı təxmin edilir ki, bu da onu təcili ictimai sağlamlıq probleminə çevirir. Bifosfonatlar və selektiv estrogen reseptor modulyatorları (SERMs) kimi ənənəvi osteoporoz müalicələri, ilk növbədə, osteoklast vasitəçiliyi ilə sümük rezorbsiyasını inhibə edərək sümük sıxlığını qoruyur. Bununla belə, onların effektivliyi kəskin şəkildə azalmış sümük kütləsi və yüksək sınıq riski olan xəstələr üçün məhduddur. Paratiroid hormonu (PTH) 1-34 fraqmenti (teriparatid) ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənmiş, sümük sıxlığını effektiv şəkildə artıran və sınıq riskini azaldan ilk anabolik agent olsa da, onun uzunmüddətli istifadəsi sümük rezorbsiyasının artması, hiperkalsemiya və osteosariyanın potensial artması riskini ehtiva edir.

Bunun fonunda güclü anabolik təsirləri birləşdirən yeni dərmanların hazırlanması və bu çatışmazlıqların qarşısını almaq vacibdir. Paratiroid hormonu ilə əlaqəli peptid (PTHrP) analoqu olaraq, abaloparatid güclü anabolik aktivliyi saxlayır, eyni zamanda sümük rezorbsiyasına təsirini azaldır və serum kalsiumunun dəyişməsini minimuma endirərək osteoporoz üçün faydalı edir.

Abaloparatidin təsir mexanizmləri hansılardır?

Paratiroid hormon reseptoru 1 (PTH1R) ilə qarşılıqlı əlaqə

Reseptorların selektiv aktivləşdirilməsi: Abaloparatid paratiroid hormonu reseptor 1-in (PTH1R) seçici agonistidir. PTH1R sümük və böyrək kimi toxumalarda hüceyrələrin səthində geniş şəkildə ifadə edilir və sümük metabolizmasının tənzimlənməsində əsas rol oynayır. Abaloparatid xüsusi olaraq PTH1R-yə bağlanır, sümük metabolizmini tənzimləmək üçün bir sıra hüceyrədaxili siqnal yollarını işə salır. Bağlandıqdan sonra adenilat siklazını aktivləşdirir, hüceyrə funksiyasını və metabolizmini modulyasiya etmək üçün hüceyrədaxili siklik AMP (cAMP) istehsalını artırır ^[1,2].

Digər liqandlardan fərqləri: Paratiroid hormonu (PTH) və paratiroid hormonu ilə əlaqəli zülal (PTHrP) də PTH1R ilə birləşir. Baxmayaraq ki, PTH, PTHrP və Abaloparatide PTH1R vasitəsilə siqnal verir, onların aşağı axın siqnal yolları fərqlidir. PTH və PTHrP, PTH1R-nin R^G (GTPγS-həssas) vəziyyətinə oxşar yaxınlıqlar nümayiş etdirir. Teriparatid (TPTD, yəni 1-34 PTH) R^0 (GTPγS-həssas olmayan) vəziyyətinə PTHrP ilə müqayisədə dörd dəfə daha yüksək yaxınlığa malikdir, nəticədə TPTD tərəfindən induksiya olunan cAMP siqnalının uzadılması ilə nəticələnir. Bunun əksinə olaraq, PTHrP(1-34)-dən əldə edilən abaloparatid gücləndirilmiş sabitlik üçün hazırlanmışdır və TPTD istifadəsi ilə bağlı anabolik pəncərənin itirilməsi və hiperkalsemiya kimi problemləri aradan qaldırır. PTHrP-PTH1R kompleksinin dissosiasiya dərəcəsi PTH-PTH1R kompleksindən daha sürətli olduğundan, PTHrP-nin osteogen təsirləri TPTD ilə müqayisədə daha az sorulma və hiperkalsemiya ilə müşayiət olunur. Abaloparatid bu nisbi üstünlüyü miras alır ^[1,2,3].

Sümük metabolizmasının tənzimlənməsi

Osteogenezin təşviqi: Abaloparatid osteoblast fəaliyyətini stimullaşdırır, sümük formalaşmasını təşviq etmək üçün sümük matrisinin sintezini və çökməsini artırır. Osteoblastlar kollagen və osteokalsin kimi sümük matriks komponentlərini sintez edir və ifraz edir, onlar tədricən yeni sümük toxuması əmələ gətirmək üçün minerallaşırlar. Tədqiqatlar göstərir ki, postmenopozal osteoporozun müalicəsində abloparatid ümumi bud, bud boynu və bel bel nahiyələri daxil olmaqla sümük mineral sıxlığını (BMD) əhəmiyyətli dərəcədə artırır. Osteoblast ilə əlaqəli genlərin ifadəsini stimullaşdırmaqla, osteokalsin və I tip kollagen kimi əsas zülalların sintezini tənzimləyir. Bu, trabekulyar qalınlaşma və kortikal güclənməni təşviq edir, skelet gücünü və keyfiyyətini artırır, sınıq riskini azaldır ^[1,2,3].

Sümük rezorbsiyasının qarşısının alınması: Abalopartid ilk növbədə anabolik agent kimi fəaliyyət göstərsə də, sümük rezorbsiyasına bəzi inhibitor təsirlər də göstərir. Turşu maddələri və proteolitik fermentləri buraxaraq sümük mineral və üzvi matrisini həll edən sümük rezorbsiyasına cavabdeh olan osteoklastların diferensiasiyasını və fəaliyyətini modullaşdırır. Abaloparatid osteoklast prekursor hüceyrələrinin yetkin osteoklastlara diferensiallaşmasını azaltmaqla və ya yetkin osteoklastların ömrünü qısaltmaqla sümük rezorbsiya sürətini azalda bilər. Eyni zamanda, osteoblastlar və osteoklastlar arasında siqnalları modullaşdırır, sümük formalaşması və rezorbsiya arasında dinamik tarazlığı qoruyur. Məsələn, nüvə amili κB liqandının (RANKL) osteoblast tərəfindən ifraz olunan reseptor aktivatorunu azaltmaqla osteoklastların aktivləşdirilməsini və rezorbsiya fəaliyyətini azaldır. Teriparatiddən fərqli olaraq, abaloparatid RANKL istehsalını həddindən artıq artırmır və bununla da sonrakı mərhələlərdə rezorbsiya formalaşmanı üstələyən zaman baş verən anabolik pəncərənin itirilməsinin qarşısını alır ^[1,2,3].

Şəkil 1 Paratiroid hormonu (PTH)/teriparatid və PTH ilə əlaqəli peptidin modeli (paratiroid hormonu tip 1 reseptorunun PTHrP/abaloparatid aktivləşdirilməsi (PTH1R)) ^[4].

Qığırdaq Metabolizminə Təsirləri (Osteoartritlə Əlaqədar Tədqiqatlarda)

Qığırdaq matriksinin sintezini təşviq edir: Osteoartritdə (OA) aparılan tədqiqatlar abloparatidin qığırdaq üzərində qoruyucu təsir göstərdiyini göstərmişdir. Artikulyar xondrositlər PTH1R-ni ifadə edir və Abalopartid bu reseptoru aktivləşdirir, xondrositləri qığırdaq matriksinin komponentlərini sintez etməyə stimullaşdırır. Məsələn, tədqiqatlar göstərir ki, Abaloparatide oynaqların yağlanmasını qorumaq və sürtünməni azaltmaq üçün vacib olan qığırdaqda vacib hüceyrədənkənar matris proteini olan lubricin (Prg4) ifadəsini artırır. O, həmçinin qığırdağın struktur və funksional bütövlüyünü qorumağa kömək edən qığırdaq matrisinin əsas komponenti olan II tip kollagenin sintezini təşviq edir. Bu qığırdaq matris komponentlərinin sintezini artıraraq, Abalopartide zədələnmiş qığırdaq toxumasının bərpasına və qorunmasına kömək edir, osteoartritin inkişafını yavaşlatır ^[5].

Xondrositlərin hipertrofiyasının və degenerasiyasının qarşısının alınması: Abaloparatid xondrositlərin hipertrofik diferensiallaşma prosesini boğur. Osteoartritin inkişafı zamanı xondrositlər hüceyrə həcminin artması və X tipli kollagen (Col10) kimi spesifik hipertrofiya markerlərinin yüksək ifadəsi ilə xarakterizə olunan hipertrofik diferensiasiyaya məruz qalırlar. Bu proses qığırdaq matrisinin deqradasiyasına və qığırdaq degenerasiyasına gətirib çıxarır. Tədqiqatlar göstərir ki, Abalopartid müalicəsi qığırdaq toxumasında Col10 ifadəsinin tənzimlənməsini yüngülləşdirir, eyni zamanda böyük hipertrofiyaya bənzər hüceyrələrin sayını azaldır. Bu onu göstərir ki, o, xondrositlərin hipertrofik diferensiasiyasını yavaşlatır, normal xondrosit fenotipini qoruyur, bununla da qığırdaqları qoruyur və osteoartritin inkişafını gecikdirir ^[5].

Abaloparatidin hansı tətbiqləri var?

Osteoporoz Müalicəsi

Postmenopozal Osteoporoz: Paratiroid hormon reseptor 1 (PTHR1) selektiv agonisti olan Abaloparatid osteoporozun müalicəsi üçün, xüsusən sınıq riski olan və ya digər müalicələrə cavab verməyən postmenopozal qadınlarda göstərilir. Bu, sümük mineral sıxlığını əhəmiyyətli dərəcədə artırır və postmenopozal qadınlarda yeni onurğa və qeyri-vertebral qırıqların tezliyini və riskini azaldır.

Kişi Osteoporozu: Chandler H-nin orxidektomizə edilmiş siçovullardan (ORX siçovulları, kişi osteoporoz modeli) istifadə edərək kişi osteoporozu ilə bağlı tədqiqatında Abalopartid müalicəsi ikili enerjili rentgen absorptiometriyası (DXA) ilə ölçülən BMD-də daha çox artımla nəticələnmişdir. onurğa, bud sümüyü və tibia. Osteoklastların sayını artırmadan trabekulyar formalaşmanı, sümük həcmini və mikroarxitekturasını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı. Bu, Abaloparatidin kişi osteoporozu üçün potensial terapevtik faydaları olduğunu göstərir ^[6].

Post-travmatik Osteoartrit (PTOA) Müalicəsi: 16 həftəlik kişi C57BL/6 siçanlarında medial menisküs destabilizasiyası (DMM) əməliyyatı ilə diz PTOA induksiyasından sonra, gündəlik 40 mkq/kq abalaparatid (və ya şoran nəzarəti 2 həftədən sonra) subkutan inyeksiya edildi. həftələr. Doku analizi 8 həftədə aparıldı. Nəticələr göstərdi ki, şoranla müalicə olunan qrupla müqayisədə, Abalopartidlə müalicə olunan qrup DMM-nin səbəb olduğu artikulyar qığırdaq itkisini azaldıb və tibial səth qığırdaq toxumasını qoruyub saxlayıb. İmmunohistokimyəvi analizlər göstərdi ki, Abaloparatid müalicəsi qığırdaqda X tipli kollagenin (Col10) yuxarı tənzimlənməsini azaldıb, kalsifikasiya olunmamış qığırdaq bölgələrində lubricinin (Prg4) ifadəsini artırıb və böyük hipertrofik hüceyrələrin sayını azaldır. Abaloparatidin hipertrofik differensiasiyanı yavaşlatdığını və siçan PTOA-da xondroprotektiv təsir göstərdiyini irəli sürərək, PTOA üçün yeni bir terapevtik strategiya təklif edir ^[5].

Alveolyar Sümük Regenerasiyası: Çıxarıldıqdan sonra alveolyar sümük rezorbsiyası sonrakı ortodontik diş hərəkətinə (OTM) və ya implantın yerləşdirilməsinə ciddi şəkildə mane olur. Tan B, ABL@NFs adlanan Abaloparatide (ABL) ilə yüklənmiş bioloji parçalana bilən, bifunksiyalı bioaktiv kalsium fosfat nanoblossomaları (NFs) sintez etdi. Bu material məsaməli laylı struktur, yüksək dərman inkapsulyasiya effektivliyi və əla biouyğunluq nümayiş etdirir. ABL əvvəlcə gövdə hüceyrələrini cəlb etmək üçün buraxıldı, ardınca in situ interfasial minerallaşma üçün Ca⊃2;⁺ və PO₄⊃3;⁻ davamlı olaraq buraxıldı. Bu, OTM-ə zərər vermədən morfoloji və funksional aktiv alveolyar sümükləri uğurla bərpa etdi ^[7].

Refrakter hipoparatireoz (HPT): Chamseddin R, yüksək dozalı vitamin D, kalsium əlavələri və rekombinant PTH (rPTH) inyeksiyalarına baxmayaraq, normal serum kalsium səviyyələrinə çata bilməyən yatrogenik HPT olan 39 yaşlı qadını bildirdi. Abaloparatidin Sadəlik yaması vasitəsilə dərialtı tətbiqindən sonra yaxın monitorinq və fərdiləşdirilmiş dozada onun serum kalsiumu 2 aydan sonra 9 mq/dL səviyyəsində sabit qaldı. 4 aya qədər o, hipokalsemiya epizodları olmadan normal serum kalsiumunu saxladı, eyni zamanda oral kalsium və D vitamini əlavəsini tədricən azaldıb ^[3].

Onurğanın qaynaşmasının təşviqi: Servikal-torakal revizyon cərrahiyyəsində, servikal qeyri-sabitlik tarixi və çoxsaylı uğursuz servikal əməliyyatlar olan xəstələrdə onurğanın birləşməsini təşviq etmək üçün aboloparatid istifadə edilmişdir. Parikh S et al. planlaşdırılmış 12 həftəlik kurs üçün əməliyyatdan iki həftə sonra gündəlik 80 mkq Abaloparatid müalicəsinə başlayan 66 yaşlı qadın xəstəni bildirdi. 3 və 6 ayda servikal CT taramaları birləşmə əlamətləri olmadan yaxşı sağalmış boyun-torakal birləşməni nümayiş etdirdi ^[8].

Nəticə

Abaloparatidin klinik tətbiqi osteoporozun müalicəsinə yönəlmişdir. Yüksək sınıq riski olan və ya digər müalicələrə cavab verməyən, sümük mineral sıxlığını (BMD) əhəmiyyətli dərəcədə artıran və vertebral və qeyri-vertebral qırılma riskini azaldan postmenopozal osteoporozlu qadınlar üçün göstərilir. Kişi osteoporozu üçün heyvan tədqiqatları bir çox yerlərdə artan BMD və təkmilləşdirilmiş sümük mikroarxitekturasını nümayiş etdirir ki, bu da potensial terapevtik dəyəri göstərir. Post-travmatik osteoartritdə qığırdaq itkisini azaldır və qığırdaqları qorumaq üçün xondrosit hipertrofiyasını maneə törədir. Alveolyar sümük regenerasiyasında, bu dərmanla yüklənmiş ABL@NFs materialları post-ortodontik sümük təmiri üçün həll təklif edərək, sümük regenerasiyasını təşviq edir. Tədqiqat həmçinin onun odadavamlı hipoparatiroidizm və onurğa birləşməsinin təşviqində istifadəsini dəstəkləyir.

Müəllif haqqında

Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.

Elmi Jurnalın Müəllifi

Bin T, nanomateriallar və onların biotibbi mühəndislikdə tətbiqləri üzrə ixtisaslaşmış Pekin Universitetinin Kimya Departamentinin tədqiqatçısıdır. Onun işi məqsədyönlü dərman çatdırılması və toxumaların bərpası üçün funksional nanostrukturların dizaynı və sintezinə yönəlib. Tan aparıcı elmi jurnallarda çoxsaylı nəşrlərin həmmüəllifi olub, nanomedicine və regenerativ müalicələrdə irəliləyişlərə töhfə verib. Bin T sitat istinadında verilmişdir [7].

▎ Müvafiq Sitatlar

[1] Shirley M. Abaloparatide: İlk Qlobal Təsdiq. Narkotiklər 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Sleeman A, Clements JN. Abaloparatide: Osteoporoz üçün yeni farmakoloji seçim. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Abstract # 1407986: Abalaparatid Administration Through the Simlicity Patch: Refrakter Hipoparatiroidizm Post-tiroidektomiya üçün Terapevtik Seçim. Endokrin Təcrübə 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Thompson JC, Wanderman N, Anderson PA, Freedman BA. Abaloparatid və Onurğa: Hekayə İcmalı. Yaşlanmada Klinik Müdaxilələr 2020; 15: 1023-1033. DOI: 10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R, et al. 302 Abalaparatid posttravmatik osteoartrit üçün yeni bir terapiya olaraq. Klinik və Tərcümə Elmləri Jurnalı 2022; 6: 53. DOI: 10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A, et al. Abaloparatid, yeni osteoanabolik PTHrP analoqu, sümük rezorbsiyasını artırmadan sümük əmələ gəlməsini artırmaqla orxiektomi edilmiş siçovullarda kortikal və trabekulyar sümük kütləsini və arxitekturasını artırır. Sümük 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B, Wu Y, Wang R, et al. Funksional Alveolyar Sümük Regenerasiyasının Abalaparatid Spatiotemporal İdarəetmə ilə Bioloji parçalana bilən Nanoçiçəklər. Nano Məktublar 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Servikotorasik Revizyon Cərrahiyyəsi keçirən Xəstədə Onurğa Füzyonunu Artırmaq üçün Abalaparatidin Yeni İstifadəsi. Endokrin Cəmiyyətinin Jurnalı 2020; 4(Əlavə_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.