Абалопаратид 3 мг

▎ Абалопаратидын бүтэц

▎ Абалопаратидын судалгаа

Абалопаратидын судалгааны үндэслэл юу вэ?

Ясны сийрэгжилт нь ясны масс бага, ясны эдийн бичил архитектурын доройтлоор тодорхойлогддог нийтлэг олон хүчин зүйлээс шалтгаалсан системийн араг ясны эмгэг юм. Энэ нь ясны хэврэг байдал, хугарлын мэдрэмтгий байдлыг нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг бөгөөд гол үр дагавар нь хонго, нугасны хугарал юм. Энэ нь өвчтөнүүдийн амьдралын чанарт ихээхэн нөлөөлж, хөгжлийн бэрхшээл, нас баралтын түвшинг нэмэгдүүлдэг. Дэлхийн хүн амын хөгшрөлт хурдацтай явагдаж байгаа энэ үед ясны сийрэгжилтийн өвчлөл нэмэгдсээр байна. 50-аас дээш насны эмэгтэйчүүдийн 42-56%, эрэгтэйчүүдийн 27-29% нь ясны сийрэгжилтийн хугаралтай тул энэ нь нийгмийн эрүүл мэндийн тулгамдсан асуудал болж байна. Бисфосфонат, эстрогений рецепторын сонгомол модулятор (SERMs) зэрэг ясны сийрэгжилтийн уламжлалт эмчилгээ нь ясны нягтралыг голчлон остеокластаар дамждаг ясны шингээлтийг дарангуйлдаг. Гэсэн хэдий ч ясны масс эрс багассан, хугарах эрсдэл өндөртэй өвчтөнүүдэд тэдний үр нөлөө хязгаарлагдмал байдаг. Хэдийгээр паратироид даавар (PTH) 1-34 фрагмент (терипаратид) нь АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргааны (FDA) баталсан анхны анаболик бодис бөгөөд ясны нягтралыг үр дүнтэй нэмэгдүүлж, хугарлын эрсдлийг бууруулдаг боловч урт хугацааны хэрэглээ нь ясны шингээлтийг сайжруулж, гиперкальциеми, остеосарын эрсдэлийг нэмэгдүүлдэг.

Үүний зэрэгцээ эдгээр сул талуудаас зайлсхийхийн зэрэгцээ хүчтэй анаболик нөлөөг хослуулсан шинэ эмүүдийг хөгжүүлэх нь зайлшгүй чухал юм. Паратироид даавартай холбоотой пептидийн (PTHrP) аналогийн хувьд абалопаратид нь хүчтэй анаболик үйл ажиллагааг хадгалж, ясны шингээлтийг бууруулж, сийвэнгийн кальцийн хэлбэлзлийг багасгаж, ясны сийрэгжилтэнд тустай.

Абалопаратидын үйл ажиллагааны механизм юу вэ?

Паратироид дааврын рецептор 1 (PTH1R) -тай харилцан үйлчлэх

Рецепторын сонгомол идэвхжүүлэлт: Абалопаратид нь паратироид дааврын рецептор 1 (PTH1R)-ийн сонгомол агонист юм. PTH1R нь яс, бөөр зэрэг эд эсийн гадаргуу дээр их хэмжээгээр илэрдэг бөгөөд ясны бодисын солилцоог зохицуулахад гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Абалопаратид нь PTH1R-тэй тусгайлан холбогдож, ясны бодисын солилцоог зохицуулах эсийн доторх дохионы цуврал замыг эхлүүлдэг. Холболт нь аденилат циклазыг идэвхжүүлж, эсийн үйл ажиллагаа, бодисын солилцоог зохицуулахын тулд эсийн доторх циклийн AMP (cAMP) үйлдвэрлэлийг нэмэгдүүлдэг ^[1,2].

Бусад лигандуудаас ялгаатай нь: паратироид даавар (PTH) болон паратироид даавартай холбоотой уураг (PTHrP) нь мөн PTH1R-тэй холбогддог. Хэдийгээр PTH, PTHrP, Abaloparatide нь бүгд PTH1R-ээр дамждаг боловч тэдгээрийн доод урсгалын дохионы замууд өөр өөр байдаг. PTH ба PTHrP нь PTH1R-ийн R^G (GTPγS-мэдрэмтгий) төлөвтэй ижил төстэй байдлыг харуулдаг. Терипаратид (TPTD, өөрөөр хэлбэл, 1-34 PTH) нь PTHrP-ээс 4 дахин их R^0 (GTPγS-мэдрэмтгий бус) төлөвтэй байдаг тул TPTD-ээр өдөөгдсөн cAMP дохиолол удаан үргэлжилдэг. Үүний эсрэгээр, PTHrP(1-34)-аас гаргаж авсан абалопаратид нь тогтвортой байдлыг сайжруулах зорилгоор бүтээгдсэн бөгөөд анаболик цонхны алдагдал, TPTD-ийн хэрэглээтэй холбоотой гиперкальциеми зэрэг асуудлыг даван туулдаг. PTHrP-PTH1R цогцолборын диссоциацийн хурд нь PTH-PTH1R цогцолбороос хурдан байдаг тул PTHrP-ийн остеоген нөлөө нь TPTD-ээс бага шингээлт, гиперкальциеми дагалддаг. Абалопаратид нь энэхүү харьцангуй давуу талыг өвлөн авдаг ^[1,2,3].

Ясны бодисын солилцооны зохицуулалт

Остеогенезийг дэмжих: Абалопаратид нь остеобластын үйл ажиллагааг идэвхжүүлж, ясны матрицын нийлэгжилт, хуримтлалыг нэмэгдүүлж, яс үүсэхийг дэмждэг. Остеобластууд нь коллаген, остеокальцин зэрэг ясны матрицын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг нийлэгжүүлж, ялгаруулж, аажмаар эрдэсжиж, шинэ ясны эдийг үүсгэдэг. Цэвэршилтийн дараах ясны сийрэгжилтийг эмчлэхэд абалопаратид нь нийт хонго, гуяны хүзүү, бэлхүүс зэрэг ясны эрдэс нягтралыг (BMD) ихээхэн нэмэгдүүлдэг болохыг судалгаагаар тогтоожээ. Остеобласттай холбоотой генийн илэрхийлэлийг идэвхжүүлснээр остеокальцин, I төрлийн коллаген зэрэг гол уургийн нийлэгжилтийг нэмэгдүүлнэ. Энэ нь трабекуляр өтгөрөлт, кортикал бэхжилтийг дэмжиж, араг ясны бат бөх чанар, чанарыг сайжруулж, хугарлын эрсдлийг бууруулдаг ^[1,2,3].

Ясны шингээлтийг дарангуйлах: Абалопаратид нь үндсэндээ анаболик бодисоор үйлчилдэг ч ясны шимэгдэлтийг дарангуйлах нөлөө үзүүлдэг. Энэ нь хүчиллэг бодис, уураг задлах ферментийг ялгаруулж ясны эрдэс ба органик матрицыг уусгах ясны шимэгдэлтийг хариуцдаг остеокластуудын ялгарал, үйл ажиллагааг зохицуулдаг. Абалопаратид нь остеокластын урьдал эсүүдийн боловсорч гүйцсэн остеокласт болж ялгах чадварыг бууруулж эсвэл боловсорч гүйцсэн остеокластуудын амьдралын хугацааг богиносгосноор ясны шимэгдэлтийг бууруулж болно. Үүний зэрэгцээ остеобласт ба остеокластуудын хоорондох дохиололыг зохицуулж, яс үүсэх ба шингээлтийн хоорондох динамик тэнцвэрийг хадгалдаг. Жишээлбэл, энэ нь остеобластаас ялгардаг цөмийн хүчин зүйл κB лигандын (RANKL) рецепторын идэвхжүүлэгчийг бууруулснаар остеокластын идэвхжил, шингээх идэвхийг бууруулдаг. Терипаратидаас ялгаатай нь абалопаратид нь RANKL-ийн үйлдвэрлэлийг хэт ихэсгэдэггүй бөгөөд ингэснээр дараагийн үе шатанд шингээлт үүсэх үед үүсэх анаболик цонхыг алдахаас сэргийлдэг ^[1,2,3].

Зураг 1 Паратиреоид даавар (PTH)/терипаратид ба PTH-тэй холбоотой пептидийн загвар (PTHrP/ паратироид дааврын 1-р төрлийн рецепторын абалопаратидын идэвхжүүлэлт (PTH1R)) ^[4].

Мөгөөрсний бодисын солилцоонд үзүүлэх нөлөө (остеоартриттай холбоотой судалгаанд)

Мөгөөрсний матрицын нийлэгжилтийг дэмжинэ: Остеоартрит (ОА) өвчний судалгаагаар абалопаратид нь мөгөөрсний эдэд хамгаалалтын нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулсан. Үе мөчний хондроцитууд нь PTH1R-ийг илэрхийлдэг бөгөөд Абалопаратид нь энэ рецепторыг идэвхжүүлж, хондроцитуудыг мөгөөрсний матрицын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг нийлэгжүүлэхэд хүргэдэг. Жишээлбэл, судалгаагаар Абалопаратид нь мөгөөрс дэх эсийн гаднах матрицын чухал уураг болох lubricin (Prg4) илэрхийлэлийг нэмэгдүүлдэг бөгөөд энэ нь үе мөчний тослогийг хадгалах, үрэлтийг багасгахад чухал үүрэгтэй. Мөн мөгөөрсний матрицын үндсэн бүрэлдэхүүн хэсэг болох II төрлийн коллагены нийлэгжилтийг дэмжиж, мөгөөрсний бүтэц, үйл ажиллагааны бүрэн бүтэн байдлыг хадгалахад тусалдаг. Эдгээр мөгөөрсний матрицын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн нийлэгжилтийг нэмэгдүүлснээр Абалопаратид нь гэмтсэн мөгөөрсний эдийг нөхөн сэргээх, хамгаалахад тусалдаг ба остеоартритын явцыг удаашруулдаг ^[5].

Хондроцитийн гипертрофи ба доройтлыг дарангуйлах: Абалопаратид нь хондроцитүүдийн гипертрофик ялгах процессыг дарангуйлдаг. Остеоартритын явцын үед хондроцитууд нь эсийн хэмжээ ихсэх, X төрлийн коллаген (Кол10) зэрэг гипертрофи маркеруудын илэрхийлэл ихсэх зэргээр тодорхойлогддог гипертрофик ялгаралд ордог. Энэ үйл явц нь мөгөөрсний матрицын доройтол, мөгөөрсний доройтолд хүргэдэг. Абалопаратидын эмчилгээ нь мөгөөрсний эд дэх Col10-ийн илэрхийлэлийг сайжруулж, гипертрофик хэлбэрийн том эсийн тоог бууруулдаг болохыг судалгаагаар тогтоожээ. Энэ нь хондроцитийн гипертрофийн ялгааг удаашруулж, хондроцитын фенотипийг хэвийн байлгаж, улмаар мөгөөрсийг хамгаалж, остеоартритын явцыг удаашруулж чаддаг болохыг харуулж байна ^[5].

Абалопаратидын хэрэглээ юу вэ?

Ясны сийрэгжилтийн эмчилгээ

Цэвэршилтийн дараах ясны сийрэгжилт: Абалопаратид нь паратироид дааврын рецептор 1-ийн сонгомол агонист (PTHR1) нь ясны сийрэгжилтийг, ялангуяа хугарлын эрсдэлтэй эсвэл бусад эмчилгээнд хариу өгөхгүй цэвэршилтийн дараах эмэгтэйчүүдэд зориулагдсан байдаг. Энэ нь ясны эрдэс нягтралыг ихээхэн нэмэгдүүлж, цэвэршилтийн дараах эмэгтэйчүүдийн нугаламын болон нугаламын бус хугарлын тохиолдол, эрсдэлийг бууруулдаг.

Эрэгтэй ясны сийрэгжилт: Чандлер Н-ийн цахирмаа устгасан харх (ORX харх, эрэгтэй ясны сийрэгжилтийн загвар) ашиглан эрэгтэй ясны сийрэгжилтийн талаар хийсэн судалгаагаар абалопаратидын эмчилгээ нь хос энергийн рентген шингээлт (DXA) болон захын биеийн тоон шинжилгээ (CT)-ээр хэмжигдэх BMD-ийг ихэсгэхэд хүргэсэн. нуруу, гуя, шилбэ. Энэ нь остеокластын тоог нэмэгдүүлэхгүйгээр трабекуляр үүсэх, ясны эзэлхүүн, бичил архитектурыг ихээхэн сайжруулсан. Энэ нь Абалопаратид нь эрэгтэй хүний ​​ясны сийрэгжилтийг эмчлэх боломжтой болохыг харуулж байна ^[6].

Гэмтлийн дараах остеоартрит (PTOA) эмчилгээ: 16 долоо хоногтой эрэгтэй C57BL/6 хулганад дунд жийргийг тогтворгүйжүүлэх (DMM) хагалгаагаар өвдөгний үений PTOA үүсгэсний дараа өдөр бүр 40 мкг/кг арьсан доорх Абалопаратидын тарилга (эсвэл давсны уусмалын хяналтыг 2 долоо хоногийн дараа эхлүүлсэн) долоо хоног. Эд эсийн шинжилгээг 8 долоо хоногт хийсэн. Үр дүн нь давсны уусмалаар эмчилсэн бүлэгтэй харьцуулахад Абалопаратидаар эмчилсэн бүлэг нь DMM-ээр өдөөгдсөн үе мөчний мөгөөрсний алдагдал буурч, шилбэний гадаргуугийн мөгөөрсний эдийг хадгалсан болохыг харуулсан. Иммуногистохимийн шинжилгээгээр Абалопаратидын эмчилгээ нь мөгөөрсний X төрлийн коллаген (Кол10)-ийн зохицуулалтыг бууруулж, шохойжоогүй мөгөөрсний хэсэгт lubricin (Prg4)-ийн илэрхийлэлийг нэмэгдүүлж, том гипертрофик эсийн тоог бууруулсан болохыг тогтоожээ. Абалопаратид нь гипертрофийн ялгаралтыг удаашруулж, хулганы PTOA-д хондропротектор нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулж, PTOA-ийн шинэ эмчилгээний стратегийг санал болгож байна ^[5].

Цулцангийн ясны нөхөн төлжилт: Авсны дараа цулцангийн ясны шимэгдэлт нь дараагийн ортодонт шүдний хөдөлгөөн (OTM) эсвэл суулгац суулгахад ихээхэн саад учруулдаг. Tan B нь ABL@NFs гэж нэрлэгддэг Абалопаратид (ABL) агуулсан биологийн задралд ордог, хоёр үйлдэлт биологийн идэвхит кальцийн фосфатын наноблосомуудыг (NFs) нийлэгжүүлсэн. Энэ материал нь сүвэрхэг давхаргатай бүтэцтэй, эмийн капсулжуулалтын өндөр үр ашиг, маш сайн био нийцтэй байдлыг харуулдаг. Үүдэл эсийг элсүүлэхийн тулд ABL анх ялгарсан бөгөөд дараа нь in situ гадаргуу хоорондын эрдэсжилтийн хувьд Ca⊃2;⁺ болон PO₄⊃3;⁻-ийг тасралтгүй ялгаруулжээ. Энэ нь OTM-ийг алдагдуулахгүйгээр морфологи болон функциональ идэвхтэй цулцангийн ясыг амжилттай сэргээсэн ^[7].

Галд тэсвэртэй гипопаратиреодизм (HPT): Чамседдин Р 39 настай эмэгтэй Д аминдэм, кальцийн бэлдмэл, рекомбинант PTH (rPTH) тарилга хийлгэсэн ч сийвэнгийн кальцийн хэмжээ хэвийн хэмжээнд хүрч чадаагүй ятроген HPT өвчтэй 39 настай эмэгтэйг мэдээлсэн. Абалопаратидыг энгийн наалтаар арьсан дор хэрэглэсний дараа түүний сийвэнгийн кальцийн хэмжээ 2 сарын дараа 9 мг/дл-д тогтвортой байв. 4 сар гэхэд тэрээр цусны сийвэнгийн кальцийг гипокальциемигүйгээр хэвийн хэмжээнд байлгаж, амны хөндийн кальци болон Д аминдэмийн бэлдмэлийг аажмаар бууруулжээ ^[3].

Нуруу нугасны нийлэгжилтийг дэмжих: Умайн хүзүү-цээжний засалтыг сэргээх мэс засалд умайн хүзүүний тогтворгүй байдал, олон удаа амжилтгүй болсон умайн хүзүүний мэс засал хийлгэсэн өвчтөнүүдийн нуруу нугасны нэгдлийг дэмжих зорилгоор абалопаратидыг ашигласан. Парих С нар. 66 настай эмэгтэй өвчтөн хагалгааны дараах хоёр долоо хоногийн дараа өдөр бүр 80 мкг Абалопаратидын эмчилгээг 12 долоо хоногоор төлөвлөсөн гэж мэдээлсэн. 3 ба 6 сартайдаа умайн хүзүүний томографи нь умайн хүзүү-цээжний хавсарсан шинж тэмдэггүй сайн эдгэрсэн болохыг харуулсан ^[8].

Дүгнэлт

Абалопаратидын эмнэлзүйн хэрэглээ нь ясны сийрэгжилтийн эмчилгээнд зориулагдсан. Энэ нь ясны сийрэгжилттэй, хугарлын өндөр эрсдэлтэй эсвэл бусад эмчилгээнд хариу өгөхгүй, ясны эрдэс нягтралыг (BMD) мэдэгдэхүйц нэмэгдүүлж, нугаламын болон нугаламын бус хугарлын эрсдлийг бууруулдаг цэвэршилтийн дараах эмэгтэйчүүдэд зориулагдсан. Эрэгтэй ясны сийрэгжилтийн хувьд амьтдын судалгаагаар олон хэсэгт BMD нэмэгдэж, ясны бичил бүтэц сайжирсан нь эмчилгээний ач холбогдолтой болохыг харуулж байна. Гэмтлийн дараах остеоартритын үед мөгөөрсний алдагдлыг бууруулж, хондроцитийн гипертрофи дарангуйлж, мөгөөрсийг хамгаална. Цулцангийн ясны нөхөн төлжилтийн хувьд энэ эмээр дүүрсэн ABL@NFs материалууд нь ясны нөхөн төлжилтийг дэмжиж, ортодонтийн дараах ясыг засах шийдлийг санал болгодог. Судалгаагаар үүнийг галд тэсвэртэй гипопаратиреодизм, нугасны нийлүүлэлтийг дэмжихэд ашиглахыг дэмждэг.

Зохиогчийн тухай

Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.

Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч

Бин Т нь Бээжингийн их сургуулийн Химийн тэнхимийн судлаач бөгөөд наноматериал ба тэдгээрийн биоанагаахын инженерчлэлд хэрэглэгдэхүүнээр мэргэшсэн. Түүний ажил нь зорилтот эмийг хүргэх, эд эсийг нөхөн сэргээхэд зориулагдсан функциональ нано бүтцийн дизайн, нийлэгжилтэд гол анхаарлаа хандуулдаг. Тан нь шинжлэх ухааны тэргүүлэх сэтгүүлд олон нийтлэл бичиж, нано анагаах ухаан, нөхөн төлжих эмчилгээний дэвшилд хувь нэмрээ оруулсан. Бин Т-г ишлэл [7]-д оруулсан болно.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

[1] Ширли М. Абалопаратид: Дэлхийн анхны зөвшөөрөл. Мансууруулах бодис 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Слиман А, Клементс Ж.Н. Абалопаратид: Ясны сийрэгжилтийн шинэ фармакологийн сонголт. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Хураангуй №1407986: Абалопаратидыг энгийн нөхөөсөөр дамжуулан хэрэглэх нь: Бамбай булчирхайн мэс заслын дараах галд тэсвэртэй гипопаратиреодизмын эмчилгээний сонголт. Дотоод шүүрлийн практик 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Томпсон JC, Wanderman N, Андерсон ТХГН-ийн, Freedman BA. Абалопаратид ба нуруу: Өгүүллийн тойм. Хөгшрөлтөд үзүүлэх эмнэлзүйн арга хэмжээ 2020; 15: 1023-1033. DOI: 10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R, et al. 302 Абалопаратид нь гэмтлийн дараах остеоартритийн шинэ эмчилгээ. Клиникийн болон орчуулгын шинжлэх ухааны сэтгүүл 2022; 6: 53. DOI:10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A, et al. Абалопаратид нь остеоанаболик PTHrP-ийн шинэ аналог нь ясны шимэгдэлтийг нэмэгдүүлэхгүйгээр ясны формацийг нэмэгдүүлснээр орхиэктомижуулсан харханд кортикал ба трабекуляр ясны масс болон бүтцийг нэмэгдүүлдэг. Яс 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B, Wu Y, Wang R, et al. Абалопаратид бүхий биологийн задралд ордог наноцэцэг нь цулцангийн ясны функциональ нөхөн төлжилтийн орон зайн цаг хугацааны менежмент. Нано захидал 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Шинээр Абалопаратидын умайн хүзүүг засах мэс засал хийлгэж буй өвчтөнд нугасны нийлүүлэлтийг нэмэгдүүлэх зорилгоор ашиглах. Дотоод шүүрлийн нийгэмлэгийн сэтгүүл 2020; 4(Нэмэлт_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.  

Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) нь хүний ​​биеийн гаднах судалгаа юм. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш бөгөөд АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.