Абалопаратид 3 мг

▎ Абалопаратидын бүтэц

▎ Абалопаратидын судалгаа

Абалопаратидын судалгааны үндэслэл юу вэ?

Ясны сийрэгжилт нь ясны масс бага, ясны эдийн бичил архитектурын доройтлоор тодорхойлогддог нийтлэг олон хүчин зүйлээс шалтгаалсан системийн араг ясны эмгэг юм. Энэ нь ясны хэврэг байдал, хугарлын мэдрэмтгий байдлыг нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг бөгөөд гол үр дагавар нь хонго, нугасны хугарал юм. Энэ нь өвчтөнүүдийн амьдралын чанарт ихээхэн нөлөөлж, хөгжлийн бэрхшээл, нас баралтын түвшинг нэмэгдүүлдэг. Дэлхийн хүн амын хөгшрөлт хурдацтай явагдаж байгаа энэ үед ясны сийрэгжилтийн өвчлөл нэмэгдсээр байна. 50-аас дээш насны эмэгтэйчүүдийн 42-56%, эрэгтэйчүүдийн 27-29% нь ясны сийрэгжилтийн хугаралтай тул энэ нь нийгмийн эрүүл мэндийн тулгамдсан асуудал болж байна. Бисфосфонат, эстрогений рецепторын сонгомол модулятор (SERMs) зэрэг ясны сийрэгжилтийн уламжлалт эмчилгээ нь ясны нягтралыг голчлон остеокластаар дамждаг ясны шингээлтийг дарангуйлдаг. Гэсэн хэдий ч ясны масс эрс багассан, хугарах эрсдэл өндөртэй өвчтөнүүдэд тэдний үр нөлөө хязгаарлагдмал байдаг. Хэдийгээр паратироид даавар (PTH) 1-34 фрагмент (терипаратид) нь АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргааны (FDA) баталсан анхны анаболик бодис бөгөөд ясны нягтралыг үр дүнтэй нэмэгдүүлж, хугарлын эрсдлийг бууруулдаг боловч урт хугацааны хэрэглээ нь ясны шингээлтийг сайжруулж, гиперкальциеми, остеосарын эрсдэлийг нэмэгдүүлдэг.

Үүний зэрэгцээ эдгээр сул талуудаас зайлсхийхийн зэрэгцээ хүчтэй анаболик нөлөөг хослуулсан шинэ эмүүдийг хөгжүүлэх нь зайлшгүй чухал юм. Паратироид даавартай холбоотой пептидийн (PTHrP) аналогийн хувьд абалопаратид нь хүчтэй анаболик үйл ажиллагааг хадгалж, ясны шингээлтийг бууруулж, сийвэнгийн кальцийн хэлбэлзлийг багасгаж, ясны сийрэгжилтэнд тустай.

Абалопаратидын үйл ажиллагааны механизм юу вэ?

Паратироид дааврын рецептор 1 (PTH1R) -тай харилцан үйлчлэх

Рецепторын сонгомол идэвхжүүлэлт: Абалопаратид нь паратироид дааврын рецептор 1 (PTH1R)-ийн сонгомол агонист юм. PTH1R нь яс, бөөр зэрэг эд эсийн гадаргуу дээр их хэмжээгээр илэрдэг бөгөөд ясны бодисын солилцоог зохицуулахад гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Абалопаратид нь PTH1R-тэй тусгайлан холбогдож, ясны бодисын солилцоог зохицуулах эсийн доторх дохионы цуврал замыг эхлүүлдэг. Холболт нь аденилат циклазыг идэвхжүүлж, эсийн үйл ажиллагаа, бодисын солилцоог зохицуулахын тулд эсийн доторх циклийн AMP (cAMP) үйлдвэрлэлийг нэмэгдүүлдэг ^[1,2].

Бусад лигандуудаас ялгаатай нь: паратироид даавар (PTH) болон паратироид даавартай холбоотой уураг (PTHrP) нь мөн PTH1R-тэй холбогддог. Хэдийгээр PTH, PTHrP, Abaloparatide нь бүгд PTH1R-ээр дамждаг боловч тэдгээрийн доод урсгалын дохионы замууд өөр өөр байдаг. PTH ба PTHrP нь PTH1R-ийн R^G (GTPγS-мэдрэмтгий) төлөвтэй ижил төстэй байдлыг харуулдаг. Терипаратид (TPTD, өөрөөр хэлбэл, 1-34 PTH) нь PTHrP-ээс 4 дахин их R^0 (GTPγS-мэдрэмтгий бус) төлөвтэй байдаг тул TPTD-ээр өдөөгдсөн cAMP дохиолол удаан үргэлжилдэг. Үүний эсрэгээр, PTHrP(1-34)-аас гаргаж авсан абалопаратид нь тогтвортой байдлыг сайжруулах зорилгоор бүтээгдсэн бөгөөд анаболик цонхны алдагдал, TPTD-ийн хэрэглээтэй холбоотой гиперкальциеми зэрэг асуудлыг даван туулдаг. PTHrP-PTH1R цогцолборын диссоциацийн хурд нь PTH-PTH1R цогцолбороос хурдан байдаг тул PTHrP-ийн остеоген нөлөө нь TPTD-ээс бага шингээлт, гиперкальциеми дагалддаг. Абалопаратид нь энэхүү харьцангуй давуу талыг өвлөн авдаг ^[1,2,3].

Ясны чихрийн шижингийн зохицуулалт

Остеогенезийг дэмжих: Абалопаратид нь остеобластын үйл ажиллагааг идэвхжүүлж, ясны матрицын нийлэгжилт, хуримтлалыг нэмэгдүүлж, яс үүсэхийг дэмждэг. Остеобластууд нь коллаген, остеокальцин зэрэг ясны матрицын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг нийлэгжүүлж, ялгаруулж, аажмаар эрдэсжиж, шинэ ясны эдийг үүсгэдэг. Цэвэршилтийн дараах ясны сийрэгжилтийг эмчлэхэд абалопаратид нь нийт хонго, гуяны хүзүү, бэлхүүс зэрэг ясны эрдэс нягтралыг (BMD) ихээхэн нэмэгдүүлдэг болохыг судалгаагаар тогтоожээ. Остеобласттай холбоотой генийн илэрхийлэлийг идэвхжүүлснээр остеокальцин, I төрлийн коллаген зэрэг гол уургийн нийлэгжилтийг нэмэгдүүлнэ. Энэ нь трабекуляр өтгөрөлт, кортикал бэхжилтийг дэмжиж, араг ясны бат бөх чанар, чанарыг сайжруулж, хугарлын эрсдлийг бууруулдаг ^[1,2,3].

Ясны шингээлтийг дарангуйлах: Абалопаратид нь үндсэндээ анаболик бодисоор үйлчилдэг ч ясны шимэгдэлтийг дарангуйлах нөлөө үзүүлдэг. Энэ нь хүчиллэг бодис, уураг задлах ферментийг ялгаруулж ясны эрдэс ба органик матрицыг уусгах ясны шимэгдэлтийг хариуцдаг остеокластуудын ялгарал, үйл ажиллагааг зохицуулдаг. Абалопаратид нь остеокластын урьдал эсүүдийн боловсорч гүйцсэн остеокласт болж ялгах чадварыг бууруулж эсвэл боловсорч гүйцсэн остеокластуудын амьдралын хугацааг богиносгосноор ясны шимэгдэлтийг бууруулж болно. Үүний зэрэгцээ остеобласт ба остеокластуудын хоорондох дохиололыг зохицуулж, яс үүсэх ба шингээлтийн хоорондох динамик тэнцвэрийг хадгалдаг. Жишээлбэл, энэ нь остеобластаас ялгардаг цөмийн хүчин зүйл κB лигандын (RANKL) рецепторын идэвхжүүлэгчийг бууруулснаар остеокластын идэвхжил, шингээх идэвхийг бууруулдаг. Терипаратидаас ялгаатай нь абалопаратид нь RANKL-ийн үйлдвэрлэлийг хэт ихэсгэдэггүй бөгөөд ингэснээр дараагийн үе шатанд шингээлт үүсэх үед үүсэх анаболик цонхыг алдахаас сэргийлдэг ^[1,2,3].

Зураг 1 Паратиреоид даавар (PTH)/терипаратид ба PTH-тэй холбоотой пептидийн загвар (PTHrP/ паратироид дааврын 1-р төрлийн рецепторын абалопаратидын идэвхжүүлэлт (PTH1R)) ^[4].

Мөгөөрсний чихрийн шижингийн нөлөө (остеоартриттай холбоотой судалгаанд)

Мөгөөрсний матрицын нийлэгжилтийг дэмжинэ: Остеоартрит (ОА) өвчний судалгаагаар абалопаратид нь мөгөөрсний эдэд хамгаалалтын нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулсан. Үе мөчний хондроцитууд нь PTH1R-ийг илэрхийлэх ба Абалопаратид нь энэ рецепторыг идэвхжүүлж, хондроцитуудыг мөгөөрсний матрицын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг нийлэгжүүлэхэд өдөөдөг. Жишээлбэл, судалгаагаар Абалопаратид нь мөгөөрс дэх эсийн гаднах матрицын чухал уураг болох lubricin (Prg4) илэрхийлэлийг нэмэгдүүлдэг бөгөөд энэ нь үе мөчний тослогийг хадгалах, үрэлтийг багасгахад чухал үүрэгтэй. Мөн мөгөөрсний матрицын үндсэн бүрэлдэхүүн хэсэг болох II төрлийн коллагены нийлэгжилтийг дэмжиж, мөгөөрсний бүтэц, үйл ажиллагааны бүрэн бүтэн байдлыг хадгалахад тусалдаг. Эдгээр мөгөөрсний матрицын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн нийлэгжилтийг нэмэгдүүлснээр Абалопаратид нь гэмтсэн мөгөөрсний эдийг нөхөн сэргээх, хамгаалахад тусалдаг ба остеоартритын явцыг удаашруулдаг ^[5].

Хондроцитийн гипертрофи ба доройтлыг дарангуйлах: Абалопаратид нь хондроцитуудын гипертрофик ялгах процессыг дарангуйлдаг. Остеоартритын явцын үед хондроцитууд нь эсийн хэмжээ ихсэж, X төрлийн коллаген (Кол10) зэрэг гипертрофи маркеруудын илэрхийлэл ихсэх зэргээр тодорхойлогддог гипертрофийн ялгаралд ордог. Энэ үйл явц нь мөгөөрсний матрицын доройтол, мөгөөрсний доройтолд хүргэдэг. Абалопаратидын эмчилгээ нь мөгөөрсний эд дэх Col10-ийн илэрхийлэлийг сайжруулж, гипертрофик хэлбэрийн том эсийн тоог бууруулдаг болохыг судалгаагаар тогтоожээ. Энэ нь хондроцитийн гипертрофийн ялгааг удаашруулж, хондроцитын хэвийн фенотипийг хадгалж, улмаар мөгөөрсийг хамгаалж, остеоартритын явцыг удаашруулж чаддаг болохыг харуулж байна ^[5].

Абалопаратидын хэрэглээ юу вэ?

Ясны сийрэгжилтийн эмчилгээ

Цэвэршилтийн дараах ясны сийрэгжилт: Абалопаратид нь паратироид дааврын рецептор 1-ийн сонгомол агонист (PTHR1) нь ясны сийрэгжилтийг, ялангуяа хугарлын эрсдэлтэй эсвэл бусад эмчилгээнд хариу өгөхгүй цэвэршилтийн дараах эмэгтэйчүүдэд зориулагдсан байдаг. Энэ нь ясны эрдэс нягтралыг ихээхэн нэмэгдүүлж, цэвэршилтийн дараах эмэгтэйчүүдийн нугаламын болон нугаламын бус хугарлын тохиолдол, эрсдэлийг бууруулдаг.

Эрэгтэй ясны сийрэгжилт: Чандлер Н-ийн цахирмаа устгасан харх (ORX харх, эрэгтэй ясны сийрэгжилтийн загвар) ашиглан эрэгтэй ясны сийрэгжилтийн талаар хийсэн судалгаагаар абалопаратидын эмчилгээ нь хос энергийн рентген шингээлт (DXA) болон биеийн захын тоон шинжилгээгээр хэмжигдэх BMD-ийг ихэсгэхэд хүргэсэн. нуруу, гуя, шилбэ. Энэ нь остеокластын тоог нэмэгдүүлэхгүйгээр трабекуляр үүсэх, ясны эзэлхүүн, бичил архитектурыг ихээхэн сайжруулсан. Энэ нь Абалопаратид нь эрэгтэй хүний ​​ясны сийрэгжилтийг эмчлэх боломжтой болохыг харуулж байна ^[6].

Гэмтлийн дараах остеоартрит (PTOA) эмчилгээ: 16 долоо хоногтой эрэгтэй C57BL/6 хулганад дунд жийргийг тогтворгүйжүүлэх (DMM) мэс заслаар өвдөгний үений PTOA үүсгэсний дараа өдөр бүр 40 мкг/кг арьсан доорх Абалопаратидын тарилга (эсвэл давсны уусмалыг 2 долоо хоногийн дараа эхлүүлсэн) долоо хоног. Эд эсийн шинжилгээг 8 долоо хоногт хийсэн. Үр дүн нь давсны уусмалаар эмчилсэн бүлэгтэй харьцуулахад Абалопаратидаар эмчилсэн бүлэг нь DMM-ээр өдөөгдсөн үе мөчний мөгөөрсний алдагдал буурч, шилбэний гадаргуугийн мөгөөрсний эдийг хадгалсан болохыг харуулсан. Иммуногистохимийн шинжилгээгээр Абалопаратидын эмчилгээ нь мөгөөрсний X төрлийн коллаген (Кол10)-ын зохицуулалтыг бууруулж, шохойжоогүй мөгөөрсний хэсэгт lubricin (Prg4)-ийн илэрхийлэлийг нэмэгдүүлж, том гипертрофик эсийн тоог бууруулсан болохыг тогтоожээ. Абалопаратид нь гипертрофик ялгаралтыг удаашруулж, хулганы PTOA-д хондропротектор нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулж, PTOA-ийн шинэ эмчилгээний стратегийг санал болгож байна ^[5].

Цулцангийн ясны нөхөн төлжилт: Авсны дараа цулцангийн ясны шимэгдэлт нь дараагийн ортодонт шүдний хөдөлгөөн (OTM) эсвэл суулгац суулгахад ихээхэн саад учруулдаг. Tan B нь ABL@NFs гэж нэрлэгддэг Абалопаратид (ABL) агуулсан биологийн задралд ордог, хоёр үйлдэлт биологийн идэвхит кальцийн фосфатын наноблосомуудыг (NFs) нийлэгжүүлсэн. Энэ материал нь сүвэрхэг давхаргатай бүтэцтэй, эмийн капсулжуулалтын өндөр үр ашиг, маш сайн био нийцтэй байдлыг харуулдаг. Үүдэл эсийг элсүүлэхийн тулд ABL анх ялгарсан бөгөөд дараа нь in situ гадаргуугийн эрдэсжилтийн хувьд Ca⊃2;⁺ болон PO₄⊃3;⁻-ийг тасралтгүй ялгаруулжээ. Энэ нь OTM-ийг алдагдуулахгүйгээр морфологи болон функциональ идэвхтэй цулцангийн ясыг амжилттай сэргээсэн ^[7].

Галд тэсвэртэй гипопаратиреодизм (HPT): Чамседдин Р өндөр тунгаар витамин Д, кальцийн бэлдмэл, рекомбинант PTH (rPTH) тарилга хийсэн ч сийвэнгийн кальцийн хэвийн хэмжээнд хүрч чадаагүй ятроген HPT өвчтэй 39 настай эмэгтэйг мэдээлсэн. Абалопаратидыг энгийн хяналтаар арьсан дор хэрэглэсний дараа түүний сийвэн дэх кальцийн хэмжээ 2 сарын дараа 9 мг/дл-д тогтвортой байв. 4 сар гэхэд тэрээр цусны сийвэнгийн кальцийг гипокальциемийн тохиолдолгүйгээр хэвийн хэмжээнд байлгаж, амны хөндийн кальци болон Д витамины хэрэглээг аажмаар бууруулжээ ^[3].

Нуруу нугасны нийлэгжилтийг дэмжих: Умайн хүзүү-цээжний нөхөн сэргээх мэс засалд умайн хүзүүний тогтворгүй байдал, олон удаа амжилтгүй болсон умайн хүзүүний мэс засал хийлгэсэн өвчтөнүүдийн нуруу нугасны нэгдлийг дэмжих зорилгоор абалопаратидыг ашигласан. Парих С нар. 66 настай эмэгтэй өвчтөн хагалгааны дараах 2 долоо хоногийн дараа өдөр бүр 80 мкг Абалопаратидын эмчилгээг 12 долоо хоногоор төлөвлөж эхэлсэн гэж мэдээлсэн. 3 ба 6 сартайдаа умайн хүзүүний томографи нь умайн хүзүү-цээжний хавсарсан шинж тэмдэггүй сайн эдгэрсэн болохыг харуулсан ^[8].

Дүгнэлт

Абалопаратидын эмнэлзүйн хэрэглээ нь ясны сийрэгжилтийн эмчилгээнд зориулагдсан. Энэ нь ясны сийрэгжилттэй, хугарлын өндөр эрсдэлтэй эсвэл бусад эмчилгээнд хариу өгөхгүй, ясны эрдэс нягтралыг (BMD) мэдэгдэхүйц нэмэгдүүлж, нугаламын болон нугаламын бус хугарлын эрсдлийг бууруулдаг цэвэршилтийн дараах эмэгтэйчүүдэд зориулагдсан. Эрэгтэй хүний ​​ясны сийрэгжилтийн хувьд амьтдын судалгаагаар олон хэсэгт BMD нэмэгдэж, ясны бичил бүтэц сайжирсан нь эмчилгээний ач холбогдолтой болохыг харуулж байна. Гэмтлийн дараах остеоартритын үед мөгөөрсний алдагдлыг бууруулж, хондроцит гипертрофи дарангуйлж, мөгөөрсийг хамгаална. Цулцангийн ясны нөхөн төлжилтийн хувьд энэ эмээр дүүрсэн ABL@NFs материалууд нь ясны нөхөн төлжилтийг дэмжиж, ортодонтийн дараах ясыг засах шийдлийг санал болгодог. Судалгаагаар үүнийг галд тэсвэртэй гипопаратиреодизм, нугасны нийлүүлэлтийг дэмжихэд ашиглахыг дэмждэг.

Зохиогчийн тухай

Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.

Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч

Бин Т нь Бээжингийн Их Сургуулийн Химийн тэнхимийн судлаач бөгөөд наноматериал ба тэдгээрийн биоанагаах ухааны инженерчлэлд хэрэглэх чиглэлээр мэргэшсэн. Түүний ажил нь зорилтот эмийг хүргэх, эд эсийг нөхөн сэргээхэд зориулагдсан функциональ нано бүтцийн дизайн, нийлэгжилтэд гол анхаарлаа хандуулдаг. Тан нь шинжлэх ухааны тэргүүлэх сэтгүүлд олон нийтлэл бичиж, нано анагаах ухаан, нөхөн төлжих эмчилгээний дэвшилд хувь нэмрээ оруулсан. Бин Т-г ишлэл [7]-д оруулсан болно.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

[1] Ширли М. Абалопаратид: Дэлхийн анхны зөвшөөрөл. Мансууруулах бодис 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Слиман А, Клементс Ж.Н. Абалопаратид: Ясны сийрэгжилтийг эмчлэх шинэ фармакологийн сонголт. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Хураангуй №1407986: Абалопаратидыг энгийн нөхөөсөөр дамжуулан хэрэглэх: Бамбай булчирхайн мэс заслын дараах галд тэсвэртэй гипопаратиреодизмын эмчилгээний сонголт. Дотоод шүүрлийн практик 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Томпсон JC, Wanderman N, Андерсон ТХГН-ийн, Freedman BA. Абалопаратид ба нуруу: Өгүүллийн тойм. Хөгшрөлтөд үзүүлэх эмнэлзүйн арга хэмжээ 2020; 15: 1023-1033. DOI: 10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R, et al. 302 Абалопаратид нь гэмтлийн дараах остеоартритийн шинэ эмчилгээ. Клиник ба орчуулгын шинжлэх ухааны сэтгүүл 2022; 6: 53. DOI:10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A, et al. Абалопаратид нь остеоанаболик PTHrP-ийн шинэ аналог нь ясны шимэгдэлтийг нэмэгдүүлэхгүйгээр ясны формацийг нэмэгдүүлснээр орхиэктомижуулсан харханд кортикал ба трабекуляр ясны масс болон бүтцийг нэмэгдүүлдэг. Яс 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Тан Б, Ву Ю, Ван Р, нар. Абалопаратид бүхий биологийн задралд ордог наноцэцэг нь цулцангийн ясны функциональ нөхөн төлжилтийн орон зайн цаг хугацааны менежмент. Нано захидал 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Шинээр Абалопаратидын умайн хүзүүг засах мэс засал хийлгэж буй өвчтөнд нугасны нийлүүлэлтийг нэмэгдүүлэх зорилгоор ашиглах. Дотоод шүүрлийн нийгэмлэгийн сэтгүүл 2020; 4(Нэмэлт_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.  

Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотлэг судлал зэрэг салбарт оршдог. Судалгааны эдгээр нарийн талбарт чиглэгдсэн карьераараа тэрээр анагаахын шинжлэх ухааны эдгээр чухал салбаруудын мэдлэг, ойлголтыг ахиулахад хувь нэмрээ оруулсан.Нүүрстөрөгч-азотын холбоо нь энгийн нэг холбоо биш юм. Хүчилтөрөгч, нүүрстөрөгч, азотын атомуудад электронууд тасралтгүй хуваагддаг. Энэхүү электрон хуваалт нь тодорхой резонансын бүтцийг бий болгодог. Бонд нь хэсэгчилсэн давхар бондын шинж чанарыг олж авдаг. Энэ нь орон зайд чөлөөтэй эргэлдэж чадахгүй. Оролцсон зургаан атом нь хатуу, хавтгай геометрт үүрд түгжигдсэн хэвээр байна. Транс тохиргоо нь байгалийн жамаар маш их таалагддаг. Энэ нь хөрш зэргэлдээх том хажуугийн гинжний хооронд хүчтэй стерик мөргөлдөөнөөс сэргийлдэг. Пролин нь cis-ийн тохиргоонд тохиолддог ховор тохиолдол юм. Энэхүү геометрийн түгжээ нь молекулын уян хатан байдлыг үндсэндээ хязгаарладаг.