|
1 kits(10 ka panaksan)
| Gidaghanon: | |
|---|---|
▎ sa Abaloparatide Istruktura
Tinubdan: PubChem |
Pagkasunodsunod: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Pormula sa Molekular: C 174H 300N 56O49 Molekular nga Timbang: 3961 g/mol Numero sa CAS: 247062-33-5 PubChem CID:76943386 Synonyms: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ sa Abaloparatide Pagpanukiduki
Unsa ang background sa panukiduki sa abaloparatide?
Ang Osteoporosis usa ka komon nga multifactorial systemic skeletal disorder nga gihulagway sa ubos nga bone mass ug microarchitectural deterioration sa bone tissue. Kini mosangpot sa dugang nga pagkahuyang sa bukog ug pagkadaling mabali, nga ang mga bali sa bat-ang ug taludtod maoy kasagarang mga sangputanan. Mahinungdanon nga makaapekto kini sa kalidad sa kinabuhi sa mga pasyente ug nagdugang ang rate sa pagkabaldado ug pagkamatay. Uban sa paspas nga global nga pagkatigulang nga populasyon, ang insidente sa osteoporosis nagpadayon sa pagsaka. Gibanabana nga 42%-56% sa mga babaye ug 27%-29% sa mga lalaki nga kapin sa 50 anyos ang makasinati og osteoporotic fractures, nga naghimo niini nga usa ka dinalian nga isyu sa panglawas sa publiko. Ang tradisyonal nga pagtambal sa osteoporosis, sama sa bisphosphonates ug selective estrogen receptor modulators (SERMs), nag-una sa pagpadayon sa density sa bukog pinaagi sa pagpugong sa osteoclast-mediated bone resorption. Bisan pa, ang ilang kaepektibo limitado alang sa mga pasyente nga adunay grabe nga pagkunhod sa masa sa bukog ug taas nga peligro sa pagkabali. Bisan tuod ang parathyroid hormone (PTH) 1-34 fragment (teriparatide) mao ang unang anabolic agent nga gi-aprobahan sa US Food and Drug Administration (FDA), nga epektibo nga nagpataas sa densidad sa bukog ug nagpamenos sa risgo sa fracture, ang dugay nga paggamit niini adunay mga limitasyon lakip na ang gipaayo nga bone resorption, hypercalcemia, ug usa ka potensyal nga dugang nga risgo sa osteosarcoma.
Batok niini nga backdrop, ang pagpalambo sa mga nobela nga mga tambal nga naghiusa sa kusog nga anabolic effect samtang naglikay niini nga mga kakulian gikinahanglan. Isip usa ka parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) analogue, ang abaloparatide nagpabiling lig-on nga anabolic activity samtang nagpamenos sa epekto sa bone resorption ug nagpamenos sa serum calcium fluctuations, nga naghimo niini nga mapuslanon alang sa osteoporosis.
Unsa ang mga mekanismo sa aksyon sa abaloparatide?
Interaksyon sa Parathyroid Hormone Receptor 1 (PTH1R)
Ang Receptor Selective Activation: Ang Abaloparatide usa ka pinili nga agonist sa parathyroid hormone receptor 1 (PTH1R). Ang PTH1R kaylap nga gipahayag sa ibabaw sa mga selula sa mga tisyu sama sa bukog ug kidney, nga nagdula sa usa ka importante nga papel sa pag-regulate sa metabolismo sa bukog. Ang abaloparatide espesipikong nagbugkos sa PTH1R, nga nagsugod sa usa ka serye sa intracellular signaling pathways aron makontrol ang metabolismo sa bukog. Sa pagbugkos, gipalihok niini ang adenylate cyclase, nagdugang sa produksiyon sa intracellular cyclic AMP (cAMP) aron mabag-o ang function sa cellular ug metabolismo [1,2].
Mga kalainan sa ubang mga ligand: Ang parathyroid hormone (PTH) ug parathyroid hormone-related protein (PTHrP) nagbugkos usab sa PTH1R. Bisan tuod ang PTH, PTHrP, ug Abaloparatide tanan nagsenyas pinaagi sa PTH1R, ang ilang downstream signaling pathways managlahi. Ang PTH ug PTHrP nagpakita sa susama nga mga kalambigitan alang sa R^G (GTPγS-sensitive) nga kahimtang sa PTH1R. Ang Teriparatid (TPTD, ie, 1-34 PTH) adunay upat ka beses nga mas taas nga affinity alang sa R ^ 0 (GTPγS-insensitive) nga estado kaysa PTHrP, nga miresulta sa dugay nga cAMP signaling nga gipahinabo sa TPTD. Sa kasukwahi, ang abaloparatide, nga nakuha gikan sa PTHrP(1-34), gi-engineered alang sa gipauswag nga kalig-on ug nakabuntog sa mga isyu sama sa pagkawala sa anabolic window ug hypercalcemia nga may kalabutan sa paggamit sa TPTD. Tungod kay ang dissociation rate sa PTHrP-PTH1R complex mas paspas kay sa PTH-PTH1R complex, ang osteogenic nga mga epekto sa PTHrP giubanan sa dili kaayo pagsuyup ug hypercalcemia kay sa TPTD. Ang abaloparatide nakapanunod niining paryente nga bentaha [1,2,3].
Regulasyon sa Metabolismo sa Bone
Pagpasiugda sa Osteogenesis: Ang abaloparatide nagdasig sa kalihokan sa osteoblast, nagdugang sa synthesis ug deposition sa bone matrix aron mapalambo ang pagporma sa bukog. Ang mga osteoblast nag-synthesize ug nagpagawas sa mga component sa bone matrix sama sa collagen ug osteocalcin, nga hinayhinay nga nag-mineralize aron maporma ang bag-ong bone tissue. Gipakita sa mga pagtuon nga sa pagtambal sa postmenopausal osteoporosis, ang abaloparatide makapataas sa bone mineral density (BMD) sa mga site lakip ang kinatibuk-ang bat-ang, femoral neck, ug lumbar spine. Pinaagi sa pagpukaw sa pagpahayag sa mga gene nga may kalabutan sa osteoblast, gipataas niini ang synthesis sa mga yawe nga protina sama sa osteocalcin ug type I collagen. Gipasiugda niini ang pagpalapot sa trabecular ug pagpalig-on sa cortical, pagpauswag sa kalig-on ug kalidad sa kalabera samtang gipamenos ang risgo sa pagkabali [1,2,3].
Pagpugong sa Bone Resorption: Samtang ang Abaloparatide nag-una nga naglihok isip usa ka anabolic agent, kini usab nagpakita sa pipila ka mga epekto sa pagpugong sa bone resorption. Gi-modulate niini ang pagkalainlain ug kalihokan sa mga osteoclast—mga selula nga responsable sa pagsuyop sa bukog nga nagtunaw sa mineral sa bukog ug organikong matrix pinaagi sa pagpagawas sa mga acidic nga sangkap ug proteolytic enzymes. Ang abaloparatide mahimong makunhuran ang mga rate sa resorption sa bukog pinaagi sa pagkunhod sa pagkalainlain sa osteoclast precursor cells ngadto sa mga hamtong nga osteoclast o pagpamubo sa kinabuhi sa mga hamtong nga osteoclast. Sa dungan, kini modulates signaling tali sa osteoblasts ug osteoclasts, pagmintinar sa dinamikong panimbang tali sa bukog formation ug resorption. Pananglitan, kini nagpamenos sa osteoclast activation ug resorptive activity pinaagi sa pagkunhod sa osteoblast-secreted receptor activator sa nuclear factor κB ligand (RANKL). Dili sama sa teriparatide, ang abaloparatide dili sobra nga nagdugang sa produksiyon sa RANKL, sa ingon mapugngan ang pagkawala sa anabolic window nga mahitabo kung ang resorption molapas sa pagporma sa ulahing mga yugto [1,2,3].
Figure 1 Model sa parathyroid hormone (PTH)/teriparatide ug PTH-related peptide (PTHrP/abaloparatide activation sa parathyroid hormone type 1 receptor (PTH1R)) [4].
Epekto sa Cartilage Metabolism (sa Osteoarthritis-Related Studies)
Nagpasiugda sa Cartilage Matrix Synthesis: Ang mga pagtuon sa osteoarthritis (OA) nagpakita nga ang abaloparatide adunay proteksyon nga epekto sa cartilage. Ang mga articular chondrocytes nagpahayag sa PTH1R, ug ang Abaloparatide nagpalihok niini nga receptor, nga nagpalihok sa mga chondrocytes sa pag-synthesize sa mga sangkap sa cartilage matrix. Pananglitan, ang mga pagtuon nagpakita nga ang Abaloparatide nagdugang sa lubricin (Prg4) nga ekspresyon, usa ka importante nga extracellular matrix nga protina sa cartilage nga mahinungdanon alang sa pagpadayon sa joint lubrication ug pagkunhod sa friction. Gipasiugda usab niini ang synthesis sa type II collagen, ang panguna nga sangkap sa cartilage matrix, nga makatabang sa pagpadayon sa istruktura sa cartilage ug integridad sa paglihok. Pinaagi sa pagdugang sa synthesis niining mga sangkap sa cartilage matrix, ang Abaloparatide makatabang sa pag-ayo ug pagpanalipod sa nadaot nga tisyu sa cartilage, pagpahinay sa pag-uswag sa osteoarthritis [5].
Pagpugong sa chondrocyte hypertrophy ug degeneration: Ang abaloparatide makapugong sa hypertrophic differentiation process sa chondrocytes. Atol sa pag-uswag sa osteoarthritis, ang mga chondrocyte moagi sa hypertrophic differentiation, nga gihulagway pinaagi sa pagtaas sa gidaghanon sa selula ug taas nga pagpahayag sa piho nga hypertrophy marker sama sa type X collagen (Col10). Kini nga proseso modala ngadto sa pagkadaot sa cartilage matrix ug cartilage degeneration. Gipakita sa mga pagtuon nga ang pagtambal sa Abaloparatide nagpagaan sa pag-usbaw sa ekspresyon sa Col10 sa tisyu sa cartilage samtang gikunhuran ang gidaghanon sa dagkong mga selula nga sama sa hypertrophic. Kini nagsugyot nga kini makapahinay sa chondrocyte hypertrophic differentiation, magpadayon sa normal nga chondrocyte phenotype, sa ingon mapanalipdan ang cartilage ug malangan ang pag-uswag sa osteoarthritis [5].
Unsa ang mga aplikasyon sa Abaloparatide?
Pagtambal sa Osteoporosis
Postmenopausal Osteoporosis: Ang Abaloparatide, usa ka pinili nga agonist sa parathyroid hormone receptor 1 (PTHR1), gipakita alang sa pagtambal sa osteoporosis, ilabi na sa postmenopausal nga mga babaye sa risgo sa bali o dili mosanong sa ubang mga terapiya. Mahinungdanon nga gipataas niini ang densidad sa mineral sa bukog ug gipamenos ang insidente ug peligro sa mga bag-ong vertebral ug non-vertebral fractures sa postmenopausal nga mga babaye.
Male Osteoporosis: Sa pagtuon ni Chandler H sa laki nga osteoporosis gamit ang orchidectomized nga mga ilaga (ORX rats, usa ka laki nga osteoporosis model), ang Abaloparatide treatment miresulta sa mas dakong pagtaas sa BMD nga gisukod sa dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) ug peripheral quantitative computed tomography (pQCT) sa mga site ug spine total body, lumbar. Mahinungdanon nga gipauswag niini ang pagporma sa trabecular, gidaghanon sa bukog, ug microarchitecture nga wala’y pagtaas sa mga numero sa osteoclast. Kini nagsugyot nga ang Abaloparatide adunay potensyal nga mga benepisyo sa terapyutik alang sa lalaki nga osteoporosis [6].
Pagtambal sa Post-Traumatic Osteoarthritis (PTOA): Ang pagsunod sa tuhod nga PTOA induction pinaagi sa medial meniscus destabilization (DMM) nga operasyon sa 16-week-old nga lalaki nga C57BL / 6 nga mga ilaga, adlaw-adlaw nga subcutaneous injection nga 40 μg / kg Abaloparatide (o saline isip kontrol) gipangalagad sugod sa 2 nga mga semana human sa operasyon sa 6 nga mga semana. Ang pag-analisar sa tisyu gihimo sa 8 ka semana. Ang mga resulta nagpakita nga kon itandi sa saline-treated nga grupo, ang Abaloparatide-treated nga grupo nagpakita sa pagkunhod sa DMM-induced articular cartilage loss ug gipreserbar nga tibial surface cartilage tissue. Ang pag-analisa sa immunohistochemical nagpadayag nga ang pagtambal sa Abaloparatide nagpagaan sa upregulation sa tipo nga X collagen (Col10) sa cartilage, nagdugang nga ekspresyon sa lubricin (Prg4) sa mga lugar nga wala’y kalkal nga kartilago, ug gipamubu ang gidaghanon sa mga dagkong hypertrophic nga mga selula. nagsugyot nga ang Abaloparatide nagpahinay sa hypertrophic nga pagkalainlain ug adunay usa ka chondroprotective nga epekto sa mouse PTOA, nga nagtanyag usa ka bag-ong pamaagi sa pagtambal alang sa PTOA [5].
Alveolar Bone Regeneration: Ang post-extraction alveolar bone resorption grabe nga nakababag sa sunod nga orthodontic tooth movement (OTM) o pagbutang sa implant. Tan B synthesized biodegradable, bifunctional bioactive calcium phosphate nanoblossoms (NFs) loaded uban sa Abaloparatide (ABL), gitawag ABL@NFs. Kini nga materyal nagpakita sa usa ka porous layered nga istruktura, taas nga encapsulation sa tambal nga kahusayan, ug maayo kaayo nga biocompatibility. Ang ABL sa sinugdan gipagawas aron mag-recruit sa mga stem cell, gisundan sa padayon nga pagpagawas sa Ca⊃2;⁺ ug PO₄⊃3;⁻ alang sa in situ nga interfacial mineralization. Kini malampuson nga nagpasig-uli sa morphologically ug functionally active alveolar bone nga walay pagkompromiso sa OTM [7].
Refractory Hypoparathyroidism (HPT): Gi-report ni Chamseddin R ang usa ka 39-anyos nga babaye nga adunay iatrogenic HPT nga napakyas sa pagkab-ot sa normal nga lebel sa serum calcium bisan pa sa taas nga dosis nga bitamina D, mga suplemento sa calcium, ug recombinant nga PTH (rPTH) nga mga injection. Pagkahuman sa subcutaneous nga administrasyon sa abaloparatide pinaagi sa Simplicity patch nga adunay suod nga pag-monitor ug personal nga dosis, ang iyang serum calcium nagpabilin nga lig-on sa 9 mg / dL pagkahuman sa 2 ka bulan. Sa 4 nga mga bulan, gipadayon niya ang normal nga serum calcium nga wala’y mga yugto sa hypocalcemia samtang anam-anam nga gipaubos ang oral calcium ug suplemento sa bitamina D [3].
Pagpasiugda sa Spinal Fusion: Sa cervical-thoracic revision surgery, ang abaloparatide gigamit aron sa pagpalambo sa spinal fusion sa mga pasyente nga adunay kasaysayan sa cervical instability ug daghang napakyas nga cervical surgeries. Parikh S et al. nagtaho sa usa ka 66-anyos nga babaye nga pasyente nga nagsugod sa adlaw-adlaw nga 80 mcg Abaloparatide nga pagtambal duha ka semana human sa operasyon alang sa giplano nga 12 ka semana nga kurso. Ang cervical CT scan sa 3 ug 6 nga mga bulan nagpakita sa maayo nga pagkaayo sa cervical-thoracic fusion nga walay mga timailhan sa nonunion [8].
Panapos
Ang klinikal nga aplikasyon sa Abaloparatide nakasentro sa pagtambal sa osteoporosis. Gipakita kini alang sa postmenopausal nga mga babaye nga adunay osteoporosis nga adunay taas nga risgo sa bali o dili mosanong sa ubang mga terapiya, nga makadugang sa bone mineral density (BMD) ug pagkunhod sa risgo sa vertebral ug non-vertebral fracture. Alang sa lalaki nga osteoporosis, ang mga pagtuon sa hayop nagpakita sa pagtaas sa BMD sa daghang mga site ug gipaayo nga microarchitecture sa bukog, nga nagpakita sa potensyal nga terapyutik nga kantidad. Sa post-traumatic osteoarthritis, kini makapamenos sa pagkawala sa cartilage ug makapugong sa chondrocyte hypertrophy aron mapanalipdan ang cartilage. Sa alveolar bone regeneration, ang ABL@NFs nga mga materyales nga puno niini nga tambal nagpasiugda sa bone regeneration, nga nagtanyag og solusyon alang sa post-orthodontic bone repair. Gisuportahan usab sa panukiduki ang paggamit niini sa refractory hypoparathyroidism ug promosyon sa spinal fusion.
Mahitungod sa Awtor
Ang nahisgotan nga mga materyales tanan gisiksik, gi-edit ug gihugpong sa Cocer Peptides.
Awtor sa Scientific Journal
Si Bin T usa ka tigdukiduki sa Departamento sa Chemistry, Peking University, nga nag-espesyalisar sa nanomaterials ug sa ilang mga aplikasyon sa biomedical engineering. Ang iyang trabaho naka-focus sa disenyo ug synthesis sa functional nanostructures alang sa target nga paghatod sa tambal ug tissue regeneration. Si Tan nag-co-author sa daghang mga publikasyon sa nanguna nga siyentipikong mga journal, nga nakatampo sa mga pag-uswag sa nanomedicine ug regenerative nga mga terapiya. Ang Bin T gilista sa reperensiya sa citation [7].
