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1 kits (10 flacons)
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▎ de l'abaloparatide Structure
Source : PubChem |
Séquence : AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Formule moléculaire : C 174H 300N 56O49 Poids moléculaire : 3961 g/mol Numéro CAS : 247062-33-5 CID PubChem：76943386 Synonymes : Tymlos ; BA058 ; BIM-44058 |
▎ sur l'abaloparatide Recherche
Quel est le contexte de la recherche sur l’abaloparatide ?
L'ostéoporose est un trouble squelettique systémique multifactoriel courant caractérisé par une faible masse osseuse et une détérioration microarchitecturale du tissu osseux. Cela entraîne une fragilité osseuse accrue et une susceptibilité aux fractures, les fractures de la hanche et de la colonne vertébrale étant des conséquences courantes. Cela a un impact significatif sur la qualité de vie des patients et augmente les taux d’invalidité et de mortalité. Avec le vieillissement accéléré de la population mondiale, l’incidence de l’ostéoporose continue d’augmenter. On estime que 42 à 56 % des femmes et 27 à 29 % des hommes de plus de 50 ans souffriront de fractures ostéoporotiques, ce qui en fait un problème de santé publique urgent. Les traitements traditionnels de l'ostéoporose, tels que les bisphosphonates et les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), maintiennent principalement la densité osseuse en inhibant la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Cependant, leur efficacité est limitée chez les patients présentant une masse osseuse sévèrement réduite et un risque élevé de fracture. Bien que le fragment 1-34 de l'hormone parathyroïdienne (PTH) (tériparatide) ait été le premier agent anabolisant approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, augmentant efficacement la densité osseuse et réduisant le risque de fracture, son utilisation à long terme comporte des limites, notamment une résorption osseuse accrue, une hypercalcémie et un risque potentiellement accru d'ostéosarcome.
Dans ce contexte, il est impératif de développer de nouveaux médicaments combinant de puissants effets anabolisants tout en évitant ces inconvénients. En tant qu'analogue du peptide lié à l'hormone parathyroïdienne (PTHrP), l'abaloparatide conserve une forte activité anabolisante tout en réduisant l'impact sur la résorption osseuse et en minimisant les fluctuations du calcium sérique, ce qui le rend utile dans le traitement de l'ostéoporose.
Quels sont les mécanismes d’action de l’abaloparatide ?
Interaction avec le récepteur 1 de l'hormone parathyroïdienne (PTH1R)
Activation sélective des récepteurs : L'abaloparatide est un agoniste sélectif du récepteur 1 de l'hormone parathyroïdienne (PTH1R). PTH1R est largement exprimé à la surface des cellules dans les tissus tels que les os et les reins, jouant un rôle clé dans la régulation du métabolisme osseux. L'abaloparatide se lie spécifiquement au PTH1R, initiant une série de voies de signalisation intracellulaires pour réguler le métabolisme osseux. Lors de la liaison, il active l'adénylate cyclase, augmentant la production d'AMP cyclique intracellulaire (AMPc) pour moduler la fonction cellulaire et le métabolisme [1,2].
Différences par rapport aux autres ligands : l’hormone parathyroïdienne (PTH) et la protéine liée à l’hormone parathyroïdienne (PTHrP) se lient également à PTH1R. Bien que la PTH, la PTHrP et l'Abaloparatide signalent toutes via PTH1R, leurs voies de signalisation en aval diffèrent. PTH et PTHrP présentent des affinités similaires pour l'état R^G (sensible au GTPγS) de PTH1R. Le tériparatide (TPTD, c'est-à-dire 1 à 34 PTH) a une affinité quatre fois plus élevée pour l'état R ^ 0 (insensible au GTPγS) que le PTHrP, ce qui entraîne une signalisation prolongée de l'AMPc induite par le TPTD. En revanche, l'abaloparatide, dérivé du PTHrP(1-34), est conçu pour améliorer la stabilité et surmonter des problèmes tels que la perte de la fenêtre anabolique et l'hypercalcémie associée à l'utilisation du TPTD. Étant donné que le taux de dissociation du complexe PTHrP-PTH1R est plus rapide que celui du complexe PTH-PTH1R, les effets ostéogéniques du PTHrP s'accompagnent de moins d'absorption et d'hypercalcémie que le TPTD. L'abaloparatide hérite de cet avantage relatif [1,2,3].
Régulation du métabolisme osseux
Promotion de l'ostéogenèse : l'abaloparatide stimule l'activité des ostéoblastes, augmentant ainsi la synthèse et le dépôt de la matrice osseuse pour favoriser la formation osseuse. Les ostéoblastes synthétisent et sécrètent des composants de la matrice osseuse comme le collagène et l'ostéocalcine, qui se minéralisent progressivement pour former un nouveau tissu osseux. Des études indiquent que dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique, l'abaloparatide augmente considérablement la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de sites tels que la hanche totale, le col fémoral et la colonne lombaire. En stimulant l’expression de gènes liés aux ostéoblastes, il régule positivement la synthèse de protéines clés telles que l’ostéocalcine et le collagène de type I. Cela favorise l'épaississement trabéculaire et le renforcement cortical, améliorant ainsi la force et la qualité du squelette tout en réduisant le risque de fracture [1,2,3].
Inhibition de la résorption osseuse : Bien que l'abaloparatide agisse principalement comme un agent anabolisant, il présente également certains effets inhibiteurs sur la résorption osseuse. Il module la différenciation et l'activité des ostéoclastes, cellules responsables de la résorption osseuse qui dissolvent la matrice minérale et organique osseuse en libérant des substances acides et des enzymes protéolytiques. L'abaloparatide peut réduire les taux de résorption osseuse en diminuant la différenciation des cellules précurseurs des ostéoclastes en ostéoclastes matures ou en raccourcissant la durée de vie des ostéoclastes matures. Parallèlement, il module la signalisation entre les ostéoblastes et les ostéoclastes, maintenant ainsi l'équilibre dynamique entre la formation osseuse et la résorption. Par exemple, il réduit l'activation des ostéoclastes et l'activité de résorption en diminuant l'activateur du récepteur sécrété par les ostéoblastes du ligand du facteur nucléaire κB (RANKL). Contrairement au tériparatide, l'abaloparatide n'augmente pas excessivement la production de RANKL, empêchant ainsi la perte de la fenêtre anabolique qui se produit lorsque la résorption dépasse la formation à des stades ultérieurs [1,2,3]..
Figure 1 Modèle d'hormone parathyroïdienne (PTH)/tériparatide et de peptide lié à la PTH (activation PTHrP/abaloparatide du récepteur de l'hormone parathyroïdienne de type 1 (PTH1R)) [4].
Effets sur le métabolisme du cartilage (dans les études liées à l'arthrose)
Favorise la synthèse de la matrice cartilagineuse : Des études sur l'arthrose (OA) ont démontré que l'abaloparatide exerce un effet protecteur sur le cartilage. Les chondrocytes articulaires expriment PTH1R et l'abaloparatide active ce récepteur, stimulant les chondrocytes à synthétiser les composants de la matrice cartilagineuse. Par exemple, des études indiquent que l'abaloparatide augmente l'expression de la lubricine (Prg4), une importante protéine de la matrice extracellulaire du cartilage qui est cruciale pour maintenir la lubrification des articulations et réduire la friction. Il favorise également la synthèse du collagène de type II, le principal composant de la matrice cartilagineuse, qui aide à maintenir l’intégrité structurelle et fonctionnelle du cartilage. En augmentant la synthèse de ces composants de la matrice cartilagineuse, l'Abaloparatide aide à réparer et à protéger le tissu cartilagineux endommagé, ralentissant ainsi la progression de l'arthrose [5].
Inhibition de l'hypertrophie et de la dégénérescence des chondrocytes : l'abaloparatide peut supprimer le processus de différenciation hypertrophique des chondrocytes. Au cours de la progression de l'arthrose, les chondrocytes subissent une différenciation hypertrophique, caractérisée par une augmentation du volume cellulaire et une expression élevée de marqueurs d'hypertrophie spécifiques tels que le collagène de type X (Col10). Ce processus entraîne une dégradation de la matrice cartilagineuse et une dégénérescence du cartilage. Des études indiquent que le traitement par l'abaloparatide atténue la régulation positive de l'expression de Col10 dans le tissu cartilagineux tout en réduisant le nombre de grandes cellules de type hypertrophique. Cela suggère qu’il peut ralentir la différenciation hypertrophique des chondrocytes, maintenir le phénotype normal des chondrocytes, protégeant ainsi le cartilage et retardant la progression de l’arthrose [5].
Quelles sont les applications de l’Abaloparatide ?
Traitement de l'ostéoporose
Ostéoporose postménopausique : l'abaloparatide, un agoniste sélectif du récepteur 1 de l'hormone parathyroïdienne (PTHR1), est indiqué pour traiter l'ostéoporose, en particulier chez les femmes ménopausées présentant un risque de fracture ou ne répondant pas aux autres traitements. Il augmente considérablement la densité minérale osseuse et réduit l'incidence et le risque de nouvelles fractures vertébrales et non vertébrales chez les femmes ménopausées.
Ostéoporose masculine : dans l'étude de Chandler H sur l'ostéoporose masculine utilisant des rats orchidectomisés (rats ORX, un modèle d'ostéoporose mâle), le traitement à l'abaloparatide a entraîné une augmentation plus importante de la DMO mesurée par absorptiométrie à rayons X bi-énergie (DXA) et tomodensitométrie quantitative périphérique (pQCT) sur des sites comprenant l'ensemble du corps, la colonne lombaire, le fémur et le tibia. Il a considérablement amélioré la formation trabéculaire, le volume osseux et la microarchitecture sans augmenter le nombre d'ostéoclastes. Cela suggère que l’abaloparatide présente des avantages thérapeutiques potentiels pour l’ostéoporose masculine [6]..
Traitement de l'arthrose post-traumatique (PTOA) : Après l'induction de la PTOA du genou via une chirurgie de déstabilisation du ménisque médial (DMM) chez des souris mâles C57BL/6 âgées de 16 semaines, des injections sous-cutanées quotidiennes de 40 μg/kg d'abaloparatide (ou une solution saline comme contrôle) ont été administrées à partir de 2 semaines après l'intervention chirurgicale pendant 6 semaines. L'analyse des tissus a été réalisée à 8 semaines. Les résultats ont montré que par rapport au groupe traité avec une solution saline, le groupe traité à l'abaloparatide présentait une perte de cartilage articulaire induite par le DMM réduite et un tissu cartilagineux de la surface tibiale préservé. L'analyse immunohistochimique a révélé que le traitement à l'abaloparatide atténuait la régulation positive du collagène de type X (Col10) dans le cartilage, augmentait l'expression de la lubricine (Prg4) dans les zones cartilagineuses non calcifiées et réduisait le nombre de grandes cellules hypertrophiques. suggérant que l'abaloparatide ralentit la différenciation hypertrophique et exerce un effet chondroprotecteur sur la PTOA de souris, offrant ainsi une nouvelle stratégie thérapeutique pour la PTOA [5].
Régénération osseuse alvéolaire : la résorption osseuse alvéolaire post-extraction entrave gravement le mouvement dentaire orthodontique (OTM) ultérieur ou la pose d'implants. Tan B a synthétisé des nanofleurs de phosphate de calcium (NF) biodégradables et bifonctionnelles chargées d'abaloparatide (ABL), appelées ABL@NF. Ce matériau présente une structure en couches poreuse, une efficacité élevée d’encapsulation des médicaments et une excellente biocompatibilité. L'ABL a été initialement libéré pour recruter des cellules souches, suivi d'une libération prolongée de Ca⊃2;⁺ et PO₄⊃3;⁻ pour la minéralisation interfaciale in situ. Cela a réussi à restaurer l’os alvéolaire morphologiquement et fonctionnellement actif sans compromettre l’OTM [7].
Hypoparathyroïdie réfractaire (HPT) : Chamseddin R a signalé une femme de 39 ans atteinte d'HPT iatrogène qui n'a pas réussi à atteindre des taux de calcium sérique normaux malgré des doses élevées de vitamine D, des suppléments de calcium et des injections de PTH recombinante (rPTH). Après l'administration sous-cutanée d'abaloparatide via le patch Simplicity avec une surveillance étroite et un dosage personnalisé, sa calcémie est restée stable à 9 mg/dL après 2 mois. Au bout de 4 mois, elle a maintenu une calcémie normale sans épisodes d'hypocalcémie tout en réduisant progressivement la supplémentation orale en calcium et en vitamine D [3].
Promotion de la fusion vertébrale : Lors d'une chirurgie de révision cervico-thoracique, l'abaloparatide a été utilisé pour favoriser la fusion vertébrale chez les patients ayant des antécédents d'instabilité cervicale et de multiples échecs de chirurgies cervicales. Parikh S et coll. a rapporté une patiente de 66 ans qui a commencé un traitement quotidien par 80 mcg d'Abaloparatide deux semaines après l'opération pour un traitement planifié de 12 semaines. Les tomodensitogrammes cervicaux à 3 et 6 mois ont montré une fusion cervico-thoracique bien cicatrisée sans signe de pseudarthrose [8].
Conclusion
L'application clinique de l'abaloparatide est centrée sur le traitement de l'ostéoporose. Il est indiqué chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose présentant un risque élevé de fracture ou ne répondant pas aux autres thérapies, augmentant significativement la densité minérale osseuse (DMO) et réduisant le risque de fracture vertébrale et non vertébrale. Pour l’ostéoporose masculine, les études animales démontrent une augmentation de la DMO sur plusieurs sites et une amélioration de la microarchitecture osseuse, ce qui indique une valeur thérapeutique potentielle. Dans l'arthrose post-traumatique, il réduit la perte de cartilage et inhibe l'hypertrophie des chondrocytes pour protéger le cartilage. Dans la régénération osseuse alvéolaire, les matériaux ABL@NFs chargés de ce médicament favorisent la régénération osseuse, offrant ainsi une solution pour la réparation osseuse post-orthodontique. La recherche soutient également son utilisation dans l’hypoparathyroïdie réfractaire et la promotion de la fusion vertébrale.
À propos de l'auteur
Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.
Auteur de revue scientifique
Bin T est chercheur au Département de chimie de l'Université de Pékin, spécialisé dans les nanomatériaux et leurs applications en génie biomédical. Ses travaux portent sur la conception et la synthèse de nanostructures fonctionnelles pour l'administration ciblée de médicaments et la régénération tissulaire. Tan est co-auteur de nombreuses publications dans des revues scientifiques de premier plan, contribuant aux progrès de la nanomédecine et des thérapies régénératives. Bin T est répertorié dans la référence de la citation [7].
