|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Abaloparatidna struktura
Izvor: PubChem |
Slijed: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekularna formula: C 174H 300N 56O49 Molekulska težina: 3961 g/mol CAS broj: 247062-33-5 PubChem CID：76943386 Sinonimi: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ abaloparatida Istraživanje
Koja je pozadina istraživanja abaloparatida?
Osteoporoza je čest multifaktorski sistemski skeletni poremećaj karakteriziran niskom koštanom masom i mikroarhitektonskim propadanjem koštanog tkiva. To dovodi do povećane krhkosti kostiju i podložnosti prijelomima, a frakture kuka i kičme su česte posljedice. To značajno utječe na kvalitetu života pacijenata i povećava stopu invaliditeta i smrtnosti. Uz ubrzano starenje stanovništva u svijetu, učestalost osteoporoze nastavlja rasti. Procjenjuje se da će 42%-56% žena i 27%-29% muškaraca starijih od 50 godina doživjeti osteoporotske frakture, što ih čini hitnim javnozdravstvenim problemom. Tradicionalni tretmani osteoporoze, kao što su bisfosfonati i selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM), prvenstveno održavaju gustinu kostiju inhibirajući resorpciju kostiju posredovanu osteoklastima. Međutim, njihova učinkovitost je ograničena za pacijente s ozbiljno smanjenom koštanom masom i visokim rizikom od prijeloma. Iako je fragment paratiroidnog hormona (PTH) 1-34 (teriparatid) bio prvi anabolički agens koji je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), koji učinkovito povećava gustinu kostiju i smanjuje rizik od prijeloma, njegova dugotrajna upotreba nosi ograničenja uključujući poboljšanu resorpciju kostiju, hiperkalcemiju i potencijalno povećan rizik od osteosarkoma.
U tom kontekstu, razvoj novih lijekova koji kombinuju moćne anaboličke efekte uz izbjegavanje ovih nedostataka je imperativ. Kao analog peptida povezanog s paratiroidnim hormonom (PTHrP), abaloparatid zadržava snažnu anaboličku aktivnost dok smanjuje utjecaj na resorpciju kostiju i minimizira fluktuacije kalcija u serumu, što ga čini korisnim za osteoporozu.
Koji su mehanizmi djelovanja abaloparatida?
Interakcija s receptorom paratiroidnog hormona 1 (PTH1R)
Selektivna aktivacija receptora: Abaloparatid je selektivni agonist receptora paratiroidnog hormona 1 (PTH1R). PTH1R je široko izražen na površini ćelija u tkivima kao što su kost i bubrezi, igrajući ključnu ulogu u regulaciji metabolizma kostiju. Abaloparatid se specifično vezuje za PTH1R, pokrećući niz intracelularnih signalnih puteva za regulaciju metabolizma kostiju. Nakon vezivanja, aktivira adenilat ciklazu, povećavajući proizvodnju unutarćelijskog cikličkog AMP (cAMP) kako bi modulirao ćelijsku funkciju i metabolizam [1,2].
Razlike od drugih liganada: paratiroidni hormon (PTH) i protein vezan za paratiroidni hormon (PTHrP) se takođe vezuju za PTH1R. Iako PTH, PTHrP i Abaloparatid svi signaliziraju preko PTH1R, njihovi nizvodni signalni putevi se razlikuju. PTH i PTHrP pokazuju slične afinitete za R^G (GTPγS-osjetljivo) stanje PTH1R. Teriparatid (TPTD, tj. 1–34 PTH) ima četiri puta veći afinitet za R^0 (GTPγS-neosjetljivo) stanje od PTHrP, što rezultira produženom cAMP signalizacijom induciranom TPTD. Nasuprot tome, abaloparatid, izveden iz PTHrP(1–34), je dizajniran za poboljšanu stabilnost i prevazilazi probleme kao što su gubitak anaboličkog prozora i hiperkalcemija povezana s upotrebom TPTD. Budući da je brzina disocijacije PTHrP-PTH1R kompleksa brža od one kompleksa PTH-PTH1R, osteogeni efekti PTHrP-a su praćeni manjom apsorpcijom i hiperkalcemijom od TPTD-a. Abaloparatid nasljeđuje ovu relativnu prednost [1,2,3].
Regulacija koštanog metabolizma
Promoviranje osteogeneze: Abaloparatid stimulira aktivnost osteoblasta, povećavajući sintezu i taloženje koštanog matriksa kako bi promovirao formiranje kosti. Osteoblasti sintetiziraju i luče komponente koštanog matriksa poput kolagena i osteokalcina, koji se postepeno mineraliziraju i formiraju novo koštano tkivo. Studije pokazuju da u liječenju postmenopauzalne osteoporoze, abaloparatid značajno povećava mineralnu gustoću kostiju (BMD) na mjestima uključujući ukupni kuk, vrat femura i lumbalnu kičmu. Stimulirajući ekspresiju gena povezanih s osteoblastom, pojačava sintezu ključnih proteina kao što su osteokalcin i kolagen tipa I. Ovo potiče trabekularno zadebljanje i kortikalno jačanje, poboljšavajući snagu i kvalitet skeleta uz smanjenje rizika od prijeloma [1,2,3].
Inhibicija resorpcije kostiju: Dok abaloparatid prvenstveno djeluje kao anabolički agens, on također pokazuje neke inhibitorne efekte na resorpciju kostiju. Modulira diferencijaciju i aktivnost osteoklasta – stanica odgovornih za resorpciju kostiju koje otapaju mineralni i organski matriks kosti oslobađanjem kiselih tvari i proteolitičkih enzima. Abaloparatid može smanjiti stopu resorpcije kostiju smanjenjem diferencijacije stanica prekursora osteoklasta u zrele osteoklaste ili skraćivanjem životnog vijeka zrelih osteoklasta. Istovremeno, modulira signalizaciju između osteoblasta i osteoklasta, održavajući dinamičku ravnotežu između formiranja i resorpcije kosti. Na primjer, smanjuje aktivaciju osteoklasta i resorptivnu aktivnost smanjenjem aktivatora receptora koji sekretuje osteoblastom liganda nuklearnog faktora κB (RANKL). Za razliku od teriparatida, abaloparatid ne povećava pretjerano proizvodnju RANKL-a, čime se sprječava gubitak anaboličkog prozora koji nastaje kada resorpcija nadmaši stvaranje u kasnijim fazama [1,2,3].
Slika 1 Model paratiroidnog hormona (PTH)/teriparatida i peptida povezanog s PTH (PTHrP/abaloparatidna aktivacija receptora paratiroidnog hormona tipa 1 (PTH1R)) [4].
Učinci na metabolizam hrskavice (u studijama vezanim za osteoartritis)
Promoviše sintezu matriksa hrskavice: Studije o osteoartritisu (OA) pokazale su da abaloparatid ima zaštitni učinak na hrskavicu. Zglobni hondrociti eksprimiraju PTH1R, a abaloparatid aktivira ovaj receptor, stimulirajući hondrocite da sintetiziraju komponente matriksa hrskavice. Na primjer, studije pokazuju da abaloparatid povećava ekspresiju lubricina (Prg4), važnog proteina ekstracelularnog matriksa u hrskavici koji je ključan za održavanje podmazivanja zglobova i smanjenje trenja. Takođe podstiče sintezu kolagena tipa II, primarne komponente matriksa hrskavice, koji pomaže u održavanju strukturnog i funkcionalnog integriteta hrskavice. Povećavajući sintezu ovih komponenti matriksa hrskavice, Abaloparatid pomaže u popravljanju i zaštiti oštećenog tkiva hrskavice, usporavajući napredovanje osteoartritisa [5].
Inhibiranje hipertrofije i degeneracije hondrocita: Abaloparatid može potisnuti proces hipertrofične diferencijacije hondrocita. Tokom progresije osteoartritisa, hondrociti prolaze kroz hipertrofičnu diferencijaciju, koju karakteriše povećan volumen ćelija i povećana ekspresija specifičnih markera hipertrofije kao što je kolagen tipa X (Col10). Ovaj proces dovodi do degradacije matriksa hrskavice i degeneracije hrskavice. Studije pokazuju da liječenje abaloparatidom ublažava pojačanu regulaciju ekspresije Col10 u tkivu hrskavice, dok istovremeno smanjuje broj velikih hipertrofičnih stanica. Ovo sugerira da može usporiti hipertrofičnu diferencijaciju hondrocita, održati normalan fenotip hondrocita, čime štiti hrskavicu i odgađa progresiju osteoartritisa [5].
Koje su primjene Abaloparatida?
Liječenje osteoporoze
Osteoporoza u postmenopauzi: Abaloparatid, selektivni agonist receptora paratiroidnog hormona 1 (PTHR1), indiciran je za liječenje osteoporoze, posebno kod žena u postmenopauzi s rizikom od prijeloma ili koje ne reagiraju na druge terapije. Značajno povećava mineralnu gustoću kostiju i smanjuje učestalost i rizik od novih vertebralnih i nevertebralnih prijeloma kod žena u postmenopauzi.
Osteoporoza muškaraca: U Chandler H-ovoj studiji o muškoj osteoporozi koristeći orhidektomizirane štakore (ORX štakori, model muške osteoporoze), liječenje abaloparatidom je rezultiralo većim povećanjem BMD-a mjerenim dual-energetskom rendgenskom apsorpciometrijom (DXA) i perifernom kvantitativnom tjelesnom tomografijom, kompjuterizovanom tomografijom femura, QCT totalnog tijela i tibije. Značajno je poboljšao formiranje trabekule, volumen kosti i mikroarhitekturu bez povećanja broja osteoklasta. Ovo sugerira da abaloparatid ima potencijalne terapeutske prednosti za mušku osteoporozu [6].
Liječenje posttraumatskog osteoartritisa (PTOA): Nakon indukcije PTOA koljena putem operacije destabilizacije medijalnog meniskusa (DMM) kod 16-nedjeljnih mužjaka C57BL/6 miševa, davane su dnevne potkožne injekcije od 40 μg/kg abaloparatida (ili fiziološke otopine kao kontrolne sedmice) 6 sedmica nakon početka operacije. Analiza tkiva je urađena u 8 sedmici. Rezultati su pokazali da je u poređenju sa grupom koja je primala fiziološku otopinu, grupa koja je liječena Abaloparatidom pokazala smanjen gubitak zglobne hrskavice uzrokovan DMM-om i očuvano hrskavično tkivo površine tibije. Imunohistohemijska analiza je otkrila da je tretman abaloparatidom ublažio regulaciju kolagena tipa X (Col10) u hrskavici, povećao ekspresiju lubricina (Prg4) u nekalcificiranim područjima hrskavice i smanjio broj velikih hipertrofičnih ćelija. sugerirajući da abaloparatid usporava hipertrofičnu diferencijaciju i ispoljava hondroprotektivni učinak na PTOA miševa, nudeći novu terapijsku strategiju za PTOA [5].
Regeneracija alveolarne kosti: Resorpcija alveolarne kosti nakon ekstrakcije ozbiljno ometa naknadno ortodontsko pomicanje zuba (OTM) ili postavljanje implantata. Tan B je sintetizirao biorazgradive, bifunkcionalne bioaktivne kalcijum fosfatne nanocvjetove (NF) napunjene abaloparatidom (ABL), nazvane ABL@NF. Ovaj materijal pokazuje poroznu slojevitu strukturu, visoku efikasnost inkapsulacije lijeka i odličnu biokompatibilnost. ABL je prvobitno pušten da regrutuje matične ćelije, nakon čega je usledilo produženo oslobađanje Ca⊃2;⁺ i PO₄⊃3;⁻ za in situ međufaznu mineralizaciju. Ovo je uspješno obnovljeno morfološki i funkcionalno aktivnu alveolarnu kost bez ugrožavanja OTM-a [7].
Refraktorni hipoparatireoidizam (HPT): Chamseddin R je prijavio 39-godišnju ženu s jatrogenim HPT-om koja nije uspjela postići normalne razine kalcija u serumu uprkos visokim dozama vitamina D, suplementima kalcija i rekombinantnim PTH (rPTH) injekcijama. Nakon subkutane primjene abaloparatida preko Simplicity flastera uz pažljivo praćenje i personalizirano doziranje, njen serumski kalcij je ostao stabilan na 9 mg/dL nakon 2 mjeseca. Do 4 mjeseca je održavala normalan serumski kalcij bez epizoda hipokalcemije, dok je postepeno smanjivala oralnu suplementaciju kalcija i vitamina D [3].
Promoviranje fuzije kičme: U cervikalno-torakalnoj revizionoj hirurgiji, abaloparatid je korišten za promicanje spinalne fuzije kod pacijenata sa istorijom cervikalne nestabilnosti i višestrukim neuspjelim operacijama na grliću materice. Parikh S et al. prijavila je 66-godišnju pacijenticu koja je započela terapiju abaloparatidom od 80 mcg dnevno dvije sedmice nakon operacije za planirani kurs od 12 sedmica. CT cerviksa sa 3 i 6 mjeseci pokazao je dobro zacijeljenu cervikalno-torakalnu fuziju bez znakova nezarastanja [8].
Zaključak
Klinička primjena Abaloparatida je usmjerena na liječenje osteoporoze. Indiciran je za žene u postmenopauzi s osteoporozom s visokim rizikom od prijeloma ili koje ne reagiraju na druge terapije, značajno povećavajući mineralnu gustoću kostiju (BMD) i smanjujući rizik od vertebralnih i nevertebralnih prijeloma. Za mušku osteoporozu, studije na životinjama pokazuju povećanu BMD na više mjesta i poboljšanu mikroarhitekturu kostiju, što ukazuje na potencijalnu terapeutsku vrijednost. Kod posttraumatskog osteoartritisa smanjuje gubitak hrskavice i inhibira hipertrofiju hondrocita radi zaštite hrskavice. U regeneraciji alveolarne kosti, ABL@NFs materijali napunjeni ovim lijekom pospješuju regeneraciju kostiju, nudeći rješenje za postortodontsku popravku kosti. Istraživanja također podržavaju njegovu upotrebu u refraktornom hipoparatireoidizmu i promicanju spinalne fuzije.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Bin T je istraživač na Odsjeku za hemiju Univerziteta u Pekingu, specijaliziran za nanomaterijale i njihovu primjenu u biomedicinskom inženjerstvu. Njegov rad se fokusira na dizajn i sintezu funkcionalnih nanostruktura za ciljanu isporuku lijekova i regeneraciju tkiva. Tan je koautor brojnih publikacija u vodećim naučnim časopisima, doprinoseći napretku u nanomedicini i regenerativnim terapijama. Bin T je naveden u referenci citata [7].
