|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ Abaloparatid struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekylformel: C 174H 300N 56O49 Molekylvægt: 3961 g/mol CAS-nummer: 247062-33-5 PubChem CID:76943386 Synonymer: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatid forskning
Hvad er forskningsbaggrunden for abaloparatid?
Osteoporose er en almindelig multifaktoriel systemisk skeletlidelse karakteriseret ved lav knoglemasse og mikroarkitektonisk forringelse af knoglevæv. Dette fører til øget knogleskørhed og modtagelighed for frakturer, hvor hofte- og rygbrud er almindelige konsekvenser. Det påvirker patienternes livskvalitet betydeligt og øger invaliditets- og dødelighedsraterne. Med den accelererende globale aldrende befolkning fortsætter forekomsten af osteoporose med at stige. Det anslås, at 42%-56% af kvinderne og 27%-29% af mændene over 50 år vil opleve osteoporotiske frakturer, hvilket gør det til et presserende folkesundhedsproblem. Traditionelle osteoporosebehandlinger, såsom bisfosfonater og selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM'er), opretholder primært knogletæthed ved at hæmme osteoklastmedieret knogleresorption. Deres effekt er dog begrænset for patienter med alvorligt reduceret knoglemasse og høj risiko for frakturer. Selvom parathyreoideahormon (PTH) 1-34-fragment (teriparatid) var det første anabolske middel godkendt af US Food and Drug Administration (FDA), hvilket effektivt øgede knogletætheden og reducerede risikoen for frakturer, medfører dets langsigtede brug begrænsninger, herunder forbedret knogleresorption, hypercalcæmi og en potentiel øget risiko for osteosarkom.
På denne baggrund er det bydende nødvendigt at udvikle nye lægemidler, der kombinerer potente anabolske virkninger og samtidig undgå disse ulemper. Som en parathyreoideahormonrelateret peptid (PTHrP)-analog bevarer abaloparatid en stærk anabolsk aktivitet, samtidig med at det reducerer indvirkningen på knogleresorption og minimerer serumkalciumudsving, hvilket gør det nyttigt til osteoporose.
Hvad er virkningsmekanismerne for abaloparatid?
Interaktion med parathyreoideahormonreceptor 1 (PTH1R)
Receptorselektiv aktivering: Abaloparatid er en selektiv agonist af parathyreoideahormonreceptor 1 (PTH1R). PTH1R er bredt udtrykt på overfladen af celler i væv som knogler og nyrer, og spiller en nøglerolle i reguleringen af knoglemetabolisme. Abaloparatid binder sig specifikt til PTH1R og initierer en række intracellulære signalveje til at regulere knoglemetabolismen. Ved binding aktiverer det adenylatcyclase, hvilket øger produktionen af intracellulær cyklisk AMP (cAMP) for at modulere cellulær funktion og metabolisme [1,2].
Forskelle fra andre ligander: Parathyroidhormon (PTH) og parathyreoideahormonrelateret protein (PTHrP) binder også til PTH1R. Selvom PTH, PTHrP og Abaloparatid alle signalerer gennem PTH1R, er deres downstream-signalveje forskellige. PTH og PTHrP udviser lignende affiniteter for den R^G (GTPγS-følsomme) tilstand af PTH1R. Teriparatid (TPTD, dvs. 1-34 PTH) har fire gange højere affinitet for R^0 (GTPγS-ufølsom) tilstand end PTHrP, hvilket resulterer i forlænget cAMP-signalering induceret af TPTD. I modsætning hertil er abaloparatid, afledt af PTHrP(1-34), konstrueret til øget stabilitet og overvinder problemer såsom tab af det anabolske vindue og hypercalcæmi forbundet med TPTD-brug. Fordi dissociationshastigheden af PTHrP-PTH1R-komplekset er hurtigere end for PTH-PTH1R-komplekset, er de osteogene virkninger af PTHrP ledsaget af mindre absorption og hypercalcæmi end TPTD. Abaloparatid arver denne relative fordel [1,2,3].
Regulering af knoglemetabolisme
Fremme af osteogenese: Abaloparatid stimulerer osteoblastaktivitet, øger syntese og aflejring af knoglematrix for at fremme knogledannelse. Osteoblaster syntetiserer og udskiller knoglematrixkomponenter som kollagen og osteocalcin, som gradvist mineraliserer for at danne nyt knoglevæv. Undersøgelser tyder på, at ved behandling af postmenopausal osteoporose øger abaloparatid knoglemineraltætheden (BMD) signifikant på steder, herunder den totale hofte, lårbenshals og lændehvirvelsøjlen. Ved at stimulere ekspressionen af osteoblast-relaterede gener opregulerer det syntesen af nøgleproteiner såsom osteocalcin og type I kollagen. Dette fremmer trabekulær fortykkelse og kortikal styrkelse, hvilket forbedrer skeletstyrke og kvalitet, samtidig med at risikoen for frakturer reduceres [1,2,3].
Hæmning af knogleresorption: Mens Abaloparatid primært virker som et anabolsk middel, udviser det også nogle hæmmende virkninger på knogleresorption. Det modulerer differentieringen og aktiviteten af osteoklaster - celler, der er ansvarlige for knogleresorption, der opløser knoglemineral og organisk matrix ved at frigive sure stoffer og proteolytiske enzymer. Abaloparatid kan reducere knogleresorptionshastigheden ved at mindske differentieringen af osteoklastprecursorceller til modne osteoklaster eller forkorte levetiden for modne osteoklaster. Samtidig modulerer det signalering mellem osteoblaster og osteoklaster, og opretholder den dynamiske ligevægt mellem knogledannelse og resorption. For eksempel reducerer det osteoklastaktivering og resorptiv aktivitet ved at reducere osteoblast-udskilte receptoraktivator af nuklear faktor κB-ligand (RANKL). I modsætning til teriparatid øger abaloparatid ikke RANKL-produktionen overdrevent og forhindrer derved tabet af det anabolske vindue, der opstår, når resorption overhaler dannelsen i senere stadier [1,2,3].
Figur 1 Model af parathyreoideahormon (PTH)/teriparatid og PTH-relateret peptid (PTHrP/abaloparatid aktivering af parathyroidhormon type 1 receptor (PTH1R)) [4].
Virkninger på bruskmetabolisme (i slidgigt-relaterede undersøgelser)
Fremmer bruskmatrixsyntese: Undersøgelser i slidgigt (OA) har vist, at abaloparatid udøver en beskyttende effekt på brusk. Artikulære chondrocytter udtrykker PTH1R, og Abaloparatid aktiverer denne receptor, hvilket stimulerer chondrocytter til at syntetisere komponenter i bruskmatrixen. For eksempel viser undersøgelser, at Abaloparatid øger lubricin (Prg4) ekspression, et vigtigt ekstracellulært matrixprotein i brusk, der er afgørende for at opretholde ledsmøring og reducere friktion. Det fremmer også syntesen af type II kollagen, den primære komponent i bruskmatrix, som hjælper med at opretholde bruskens strukturelle og funktionelle integritet. Ved at øge syntesen af disse bruskmatrixkomponenter hjælper Abaloparatide med at reparere og beskytte beskadiget bruskvæv og bremse udviklingen af slidgigt [5].
Hæmning af chondrocythypertrofi og degeneration: Abaloparatid kan undertrykke den hypertrofiske differentieringsproces af chondrocytter. Under slidgigtprogression gennemgår chondrocytter hypertrofisk differentiering, karakteriseret ved øget cellevolumen og forhøjet ekspression af specifikke hypertrofimarkører såsom type X kollagen (Col10). Denne proces fører til nedbrydning af bruskmatrixen og bruskdegeneration. Undersøgelser viser, at behandling med Abaloparatid lindrer opreguleringen af Col10-ekspression i bruskvæv, samtidig med at antallet af store hypertrofisk-lignende celler reduceres. Dette tyder på, at det kan bremse chondrocythypertrofisk differentiering, opretholde den normale chondrocytfænotype og derved beskytte brusk og forsinke slidgigtprogression [5].
Hvad er anvendelserne af Abaloparatid?
Osteoporose behandling
Postmenopausal osteoporose: Abaloparatid, en selektiv agonist af parathyroidhormonreceptoren 1 (PTHR1), er indiceret til behandling af osteoporose, især hos postmenopausale kvinder med risiko for frakturer eller ikke reagerer på andre behandlinger. Det øger knoglemineraltætheden markant og reducerer forekomsten og risikoen for nye vertebrale og ikke-vertebrale frakturer hos postmenopausale kvinder.
Mandlig osteoporose: I Chandler H's undersøgelse af mandlig osteoporose ved hjælp af orkidektomiserede rotter (ORX-rotter, en mandlig osteoporosemodel), resulterede behandling med Abaloparatid i større stigninger i BMD målt ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA) og perifere computative steder (inkl. krop, lændehvirvel, lårben og skinneben. Det forbedrede markant trabekulær dannelse, knoglevolumen og mikroarkitektur uden at øge antallet af osteoklaster. Dette tyder på, at Abaloparatid har potentielle terapeutiske fordele for mandlig osteoporose [6].
Post-traumatisk osteoarthritis (PTOA)-behandling: Efter knæ-PTOA-induktion via medial menisk destabilisering (DMM) kirurgi i 16 uger gamle C57BL/6-hanmus, blev der administreret daglige subkutane injektioner af 40 μg/kg Abaloparatid (eller saltvand som kontrol i 2 uger efter 2 uger) efter 2 ugers start. Vævsanalyse blev udført efter 8 uger. Resultater viste, at sammenlignet med den saltvandsbehandlede gruppe udviste den Abaloparatid-behandlede gruppe reduceret DMM-induceret ledbrusktab og bevaret tibial overfladebruskvæv. Immunhistokemisk analyse afslørede, at behandling med Abaloparatid mindskede opreguleringen af type X kollagen (Col10) i brusk, øgede lubricin (Prg4) ekspression i ikke-kalcificerede bruskområder og reducerede antallet af store hypertrofiske celler. tyder på, at Abaloparatid sænker hypertrofisk differentiering og udøver en chondrobeskyttende effekt i muse-PTOA, hvilket tilbyder en ny terapeutisk strategi for PTOA [5].
Alveolær knogleregenerering: Alveolær knogleresorption efter ekstraktion hæmmer i alvorlig grad efterfølgende ortodontisk tandbevægelse (OTM) eller implantatplacering. Tan B syntetiserede biologisk nedbrydelige, bifunktionelle bioaktive calciumphosphat nanoblomster (NF'er) fyldt med Abaloparatid (ABL), kaldet ABL@NF'er. Dette materiale udviser en porøs lagdelt struktur, høj lægemiddelindkapslingseffektivitet og fremragende biokompatibilitet. ABL blev oprindeligt frigivet for at rekruttere stamceller, efterfulgt af vedvarende frigivelse af Ca⊃2;⁺ og PO₄⊃3;⁻ til in situ grænseflademineralisering. Dette genoprettede med succes morfologisk og funktionelt aktiv alveolær knogle uden at kompromittere OTM [7].
Refraktær hypoparathyroidisme (HPT): Chamseddin R rapporterede en 39-årig kvinde med iatrogen HPT, som ikke opnåede normale serumcalciumniveauer på trods af højdosis D-vitamin, calciumtilskud og rekombinante PTH (rPTH)-injektioner. Efter subkutan administration af abaloparatid via Simplicity-plasteret med tæt overvågning og personlig dosering forblev hendes serumcalcium stabilt ved 9 mg/dL efter 2 måneder. Efter 4 måneder opretholdt hun normalt serumcalcium uden hypocalcæmi-episoder, mens hun gradvist reducerede oralt calcium- og D-vitamintilskud [3].
Fremme af spinal fusion: Ved cervikal-thorax revisionskirurgi blev abaloparatid brugt til at fremme spinal fusion hos patienter med en historie med cervikal ustabilitet og flere mislykkede cervikale operationer. Parikh S et al. rapporterede en 66-årig kvindelig patient, som påbegyndte daglig behandling med 80 mcg Abaloparatid to uger postoperativt for et planlagt 12-ugers forløb. Cervikale CT-scanninger efter 3 og 6 måneder viste en velhelet cervikal-thorax fusion uden tegn på ikke-forening [8].
Konklusion
Abaloparatides kliniske anvendelse er centreret om osteoporosebehandling. Det er indiceret til postmenopausale kvinder med osteoporose med høj frakturrisiko eller som ikke reagerer på andre behandlinger, hvilket øger knoglemineraltætheden (BMD) signifikant og reducerer risikoen for vertebrale og ikke-vertebrale frakturer. For mandlig osteoporose viser dyreforsøg øget BMD på flere steder og forbedret knoglemikroarkitektur, hvilket indikerer potentiel terapeutisk værdi. Ved posttraumatisk slidgigt reducerer det brusktab og hæmmer chondrocythypertrofi for at beskytte brusk. Ved alveolær knogleregenerering fremmer ABL@NFs materialer fyldt med dette lægemiddel knogleregenerering, hvilket tilbyder en løsning til postortodontisk knoglereparation. Forskning understøtter også dets anvendelse i refraktær hypoparathyroidisme og fremme af spinal fusion.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Bin T er forsker ved Institut for Kemi, Peking Universitet, med speciale i nanomaterialer og deres anvendelser inden for biomedicinsk teknik. Hans arbejde fokuserer på design og syntese af funktionelle nanostrukturer til målrettet lægemiddellevering og vævsregenerering. Tan har været medforfatter til adskillige publikationer i førende videnskabelige tidsskrifter, der bidrager til fremskridt inden for nanomedicin og regenerative terapier. Bin T er opført i referencen til citat [7].
