|
1 kit (10 viales)
| Cantidade: | |
|---|---|
▎ de Abaloparatide Estrutura
Fonte: PubChem |
Secuencia: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Fórmula molecular: C 174H 300N 56O49 Peso molecular: 3961 g/mol Número CAS: 247062-33-5 CID de PubChem: 76943386 Sinónimos: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ de Abaloparatide Investigación
Cales son os antecedentes de investigación da abaloparatida?
A osteoporose é un trastorno esquelético sistémico multifactorial común caracterizado por baixa masa ósea e deterioración microarquitectónica do tecido óseo. Isto leva a unha maior fraxilidade ósea e a susceptibilidade ás fracturas, sendo as consecuencias comúns as fracturas de cadeira e columna vertebral. Afecta significativamente a calidade de vida dos pacientes e aumenta as taxas de discapacidade e mortalidade. Co envellecemento global da poboación, a incidencia da osteoporose segue aumentando. Estímase que o 42%-56% das mulleres e o 27%-29% dos homes maiores de 50 anos sufrirán fracturas osteoporóticas, polo que é un problema de saúde pública urxente. Os tratamentos tradicionais da osteoporose, como os bifosfonatos e os moduladores selectivos do receptor de estróxenos (SERM), manteñen principalmente a densidade ósea inhibindo a reabsorción ósea mediada polos osteoclastos. Non obstante, a súa eficacia é limitada para pacientes con masa ósea moi reducida e alto risco de fractura. Aínda que o fragmento 1-34 da hormona paratiroidea (PTH) (teriparatida) foi o primeiro axente anabólico aprobado pola Food and Drug Administration (FDA) dos EE.
Neste contexto, é imprescindible desenvolver novos fármacos que combinen potentes efectos anabólicos evitando estes inconvenientes. Como análogo do péptido relacionado coa hormona paratiroidea (PTHrP), a abaloparatida mantén unha forte actividade anabólica mentres reduce o impacto na reabsorción ósea e minimiza as flutuacións do calcio sérico, o que o fai útil para a osteoporose.
Cales son os mecanismos de acción da abaloparatida?
Interacción co receptor da hormona paratiroidea 1 (PTH1R)
Activación selectiva do receptor: a abaloparatida é un agonista selectivo do receptor 1 da hormona paratiroidea (PTH1R). PTH1R exprésase amplamente na superficie das células en tecidos como os ósos e os riles, xogando un papel fundamental na regulación do metabolismo óseo. A abaloparatida únese especificamente a PTH1R, iniciando unha serie de vías de sinalización intracelular para regular o metabolismo óseo. Tras unirse, activa a adenilato ciclase, aumentando a produción de AMP cíclico intracelular (AMPc) para modular a función e o metabolismo celular [1,2].
Diferenzas doutros ligandos: a hormona paratiroidea (PTH) e a proteína relacionada coa hormona paratiroidea (PTHrP) tamén se unen a PTH1R. Aínda que PTH, PTHrP e Abaloparatide sinalizan a través de PTH1R, as súas vías de sinalización abaixo difiren. A PTH e a PTHrP presentan afinidades similares polo estado R^G (sensible a GTPγS) de PTH1R. A teriparatida (TPTD, é dicir, 1–34 PTH) ten unha afinidade catro veces maior polo estado R^0 (insensible a GTPγS) que a PTHrP, o que resulta nunha sinalización prolongada de AMPc inducida por TPTD. Pola contra, a abaloparatida, derivada de PTHrP(1-34), está deseñada para mellorar a estabilidade e supera problemas como a perda da xanela anabólica e a hipercalcemia asociada ao uso de TPTD. Dado que a taxa de disociación do complexo PTHrP-PTH1R é máis rápida que a do complexo PTH-PTH1R, os efectos osteoxénicos do PTHrP van acompañados dunha menor absorción e hipercalcemia que o TPTD. A abaloparatida herda esta vantaxe relativa [1,2,3].
Regulación do metabolismo óseo
Promoción da osteoxénese: a abaloparatida estimula a actividade dos osteoblastos, aumentando a síntese e a deposición da matriz ósea para promover a formación ósea. Os osteoblastos sintetizan e secretan compoñentes da matriz ósea como coláxeno e osteocalcina, que se mineralizan gradualmente para formar novo tecido óseo. Os estudos indican que no tratamento da osteoporose posmenopáusica, a abaloparatida aumenta significativamente a densidade mineral ósea (DMO) en sitios que inclúen a cadeira total, o pescozo femoral e a columna lumbar. Ao estimular a expresión de xenes relacionados cos osteoblastos, regula a síntese de proteínas clave como a osteocalcina e o coláxeno tipo I. Isto promove o engrosamento trabecular e o fortalecemento cortical, mellorando a forza e calidade do esqueleto ao tempo que reduce o risco de fracturas [1,2,3].
Inhibición da reabsorción ósea: aínda que a abaloparatida actúa principalmente como un axente anabólico, tamén presenta algúns efectos inhibitorios sobre a resorción ósea. Modula a diferenciación e actividade dos osteoclastos, células responsables da reabsorción ósea que disolven a matriz mineral e orgánica ósea liberando substancias ácidas e encimas proteolíticos. A abaloparatida pode reducir as taxas de reabsorción ósea ao diminuír a diferenciación das células precursoras dos osteoclastos en osteoclastos maduros ou acurtar a vida útil dos osteoclastos maduros. Ao mesmo tempo, modula a sinalización entre osteoblastos e osteoclastos, mantendo o equilibrio dinámico entre a formación e a reabsorción ósea. Por exemplo, reduce a activación dos osteoclastos e a actividade reabsortiva ao diminuír o activador do receptor secretado polos osteoblastos do ligando do factor nuclear κB (RANKL). A diferenza da teriparatida, a abaloparatida non aumenta excesivamente a produción de RANKL, evitando así a perda da xanela anabólica que se produce cando a reabsorción supera a formación en etapas posteriores [1,2,3].
Figura 1 Modelo de hormona paratiroidea (PTH)/teriparatida e péptido relacionado con PTH (activación de PTHrP/abaloparatide do receptor da hormona paratiroidea de tipo 1 (PTH1R)) [4].
Efectos sobre o metabolismo da cartilaxe (en estudos relacionados coa osteoartrite)
Promove a síntese da matriz da cartilaxe: os estudos sobre osteoartrite (OA) demostraron que a abaloparatida exerce un efecto protector sobre a cartilaxe. Os condrocitos articulares expresan PTH1R e a abaloparatida activa este receptor, estimulando aos condrocitos a sintetizar compoñentes da matriz cartilaxe. Por exemplo, os estudos indican que a abaloparatida aumenta a expresión da lubricina (Prg4), unha importante proteína da matriz extracelular na cartilaxe que é crucial para manter a lubricación das articulacións e reducir a fricción. Tamén promove a síntese de coláxeno tipo II, o compoñente principal da matriz da cartilaxe, que axuda a manter a integridade estrutural e funcional da cartilaxe. Ao aumentar a síntese destes compoñentes da matriz da cartilaxe, a abaloparatida axuda a reparar e protexer o tecido da cartilaxe danada, retardando a progresión da artrose [5].
Inhibición da hipertrofia e dexeneración dos condrocitos: a abaloparatida pode suprimir o proceso de diferenciación hipertrófica dos condrocitos. Durante a progresión da osteoartrite, os condrocitos sofren unha diferenciación hipertrófica, caracterizada por un aumento do volume celular e unha expresión elevada de marcadores específicos de hipertrofia como o coláxeno tipo X (Col10). Este proceso leva á degradación da matriz da cartilaxe e á dexeneración da cartilaxe. Os estudos indican que o tratamento con abaloparatida alivia a regulación positiva da expresión de Col10 no tecido cartilaginoso ao tempo que reduce o número de grandes células hipertróficas. Isto suxire que pode retardar a diferenciación hipertrófica dos condrocitos, manter o fenotipo normal dos condrocitos, protexendo así a cartilaxe e atrasando a progresión da osteoartrite [5].
Cales son as aplicacións de Abaloparatide?
Tratamento da Osteoporose
Osteoporose posmenopáusica: a abaloparatida, un agonista selectivo do receptor 1 da hormona paratiroidea (PTHR1), está indicada para tratar a osteoporose, especialmente en mulleres posmenopáusicas con risco de fractura ou que non responden a outras terapias. Aumenta significativamente a densidade mineral ósea e reduce a incidencia e o risco de novas fracturas vertebrales e non vertebrales nas mulleres posmenopáusicas.
Osteoporose masculina: no estudo de Chandler H sobre a osteoporose masculina utilizando ratas orquiectomizadas (ratas ORX, un modelo de osteoporose masculina), o tratamento con abaloparatida deu lugar a maiores aumentos da DMO medida mediante absorciometría de raios X de dobre enerxía (DXA) e tomografía corporal cuantitativa periférica (tomografía computarizada lumbar, tomografía corporal total, tomografía lumbar, tomografía computarizada total, lumbar, etc.). e tibia. Mellorou significativamente a formación trabecular, o volume óseo e a microarquitectura sen aumentar o número de osteoclastos. Isto suxire que Abaloparatide ten potenciais beneficios terapéuticos para a osteoporose masculina [6].
Tratamento da artrose postraumática (PTOA): despois da indución da PTOA do xeonllo mediante a cirurxía de desestabilización do menisco medial (DMM) en ratos machos C57BL/6 de 16 semanas de idade, administráronse inxeccións subcutáneas diarias de 40 μg/kg de abaloparatida (ou solución salina como control durante a semana posterior á cirurxía). A análise do tecido realizouse ás 8 semanas. Os resultados mostraron que, en comparación co grupo tratado con solución salina, o grupo tratado con Abaloparatide presentou unha redución da perda de cartilaxe articular inducida por DMM e un tecido de cartilaxe da superficie tibial preservado. A análise inmunohistoquímica revelou que o tratamento con abaloparatida mitigou a regulación positiva do coláxeno tipo X (Col10) na cartilaxe, aumentou a expresión da lubricina (Prg4) en áreas de cartilaxe non calcificadas e reduciu o número de células hipertróficas grandes. suxire que Abaloparatide retarda a diferenciación hipertrófica e exerce un efecto condroprotector na PTOA de rato, ofrecendo unha estratexia terapéutica nova para o PTOA [5].
Rexeneración ósea alveolar: a reabsorción ósea alveolar posterior á extracción impide gravemente o posterior movemento de dentes de ortodoncia (OTM) ou a colocación de implantes. Tan B sintetizou nanoflores de fosfato de calcio bioactivo (NFs) biodegradables e bifuncionais cargados con abaloparatida (ABL), denominados ABL@NFs. Este material presenta unha estrutura porosa en capas, unha alta eficiencia de encapsulación do fármaco e unha excelente biocompatibilidade. ABL lanzouse inicialmente para recrutar células nai, seguido dunha liberación sostida de Ca⊃2;⁺ e PO₄⊃3;⁻ para a mineralización interfacial in situ. Isto restaurou con éxito o óso alveolar morfolóxica e funcionalmente activo sen comprometer a OTM [7].
Hipoparatiroidismo refractario (HPT): Chamseddin R informou dunha muller de 39 anos con HPT iatroxénico que non logrou os niveis normais de calcio sérico a pesar das altas doses de vitamina D, suplementos de calcio e inxeccións de PTH recombinante (rPTH). Despois da administración subcutánea de abaloparatida a través do parche Simplicity cun seguimento estreito e unha dosificación personalizada, o seu calcio sérico mantívose estable en 9 mg/dL despois de 2 meses. Aos 4 meses, mantivo o calcio sérico normal sen episodios de hipocalcemia mentres reduciu gradualmente a suplementación oral de calcio e vitamina D [3].
Promoción da fusión espinal: na cirurxía de revisión cervical-torácica, utilizouse abaloparatida para promover a fusión espinal en pacientes con antecedentes de inestabilidade cervical e múltiples cirurxías cervicais fallidas. Parikh S et al. informou unha paciente feminina de 66 anos que iniciou un tratamento diario de 80 mcg con abaloparatida dúas semanas despois da operación durante un curso planificado de 12 semanas. A TC cervical aos 3 e 6 meses demostraron unha fusión cervical-torácica ben curada sen signos de falta de unión [8].
Conclusión
A aplicación clínica de Abaloparatide céntrase no tratamento da osteoporose. Está indicado para mulleres posmenopáusicas con osteoporose con alto risco de fracturas ou que non responden a outras terapias, aumentando significativamente a densidade mineral ósea (DMO) e reducindo o risco de fracturas vertebrales e non vertebrales. Para a osteoporose masculina, os estudos en animais demostran un aumento da DMO en múltiples sitios e unha mellora da microarquitectura ósea, o que indica un valor terapéutico potencial. Na osteoartrite postraumática, reduce a perda de cartilaxe e inhibe a hipertrofia dos condrocitos para protexer a cartilaxe. Na rexeneración ósea alveolar, os materiais de ABL@NF cargados con este fármaco promoven a rexeneración ósea, ofrecendo unha solución para a reparación ósea post-ortodóncica. A investigación tamén apoia o seu uso no hipoparatiroidismo refractario e na promoción da fusión espinal.
Sobre o autor
Os materiais mencionados anteriormente son todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Bin T é investigador do Departamento de Química da Universidade de Pequín, especializado en nanomateriais e as súas aplicacións na enxeñaría biomédica. O seu traballo céntrase no deseño e síntese de nanoestruturas funcionais para a entrega de fármacos dirixidos e a rexeneración de tecidos. Tan foi coautor de numerosas publicacións en revistas científicas líderes, contribuíndo aos avances na nanomedicina e as terapias rexenerativas. Bin T está listado na referencia da cita [7].
