|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ Abaloparatide -structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molecuulformule: C 174H 300N 56O49 Moleculair gewicht: 3961 g/mol CAS-nummer: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Synoniemen: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ naar abaloparatide Onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van abaloparatide?
Osteoporose is een veel voorkomende multifactoriële systemische skeletaandoening die wordt gekenmerkt door een lage botmassa en microarchitecturale achteruitgang van botweefsel. Dit leidt tot een verhoogde botfragiliteit en vatbaarheid voor fracturen, waarbij heup- en wervelfracturen vaak voorkomende gevolgen zijn. Het heeft een aanzienlijke invloed op de levenskwaliteit van patiënten en verhoogt de invaliditeits- en sterftecijfers. Met de versnelde vergrijzing van de wereldbevolking blijft de incidentie van osteoporose stijgen. Er wordt geschat dat 42%-56% van de vrouwen en 27%-29% van de mannen ouder dan 50 jaar osteoporotische fracturen zullen ervaren, waardoor dit een urgent probleem voor de volksgezondheid is. Traditionele osteoporosebehandelingen, zoals bisfosfonaten en selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's), houden voornamelijk de botdichtheid in stand door de door osteoclast gemedieerde botresorptie te remmen. De werkzaamheid ervan is echter beperkt bij patiënten met een ernstig verminderde botmassa en een hoog risico op fracturen. Hoewel fragment 1-34 van het parathyroïdhormoon (PTH) (teriparatide) het eerste anabole middel was dat werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), waardoor de botdichtheid effectief werd verhoogd en het risico op fracturen werd verminderd, brengt het langdurig gebruik ervan beperkingen met zich mee, waaronder verhoogde botresorptie, hypercalciëmie en een potentieel verhoogd risico op osteosarcoom.
Tegen deze achtergrond is het absoluut noodzakelijk om nieuwe medicijnen te ontwikkelen die krachtige anabole effecten combineren en deze nadelen vermijden. Als een parathyroïdhormoon-gerelateerd peptide (PTHrP)-analoog behoudt abaloparatide een sterke anabole activiteit, terwijl het de impact op de botresorptie vermindert en serumcalciumschommelingen minimaliseert, waardoor het nuttig wordt bij osteoporose.
Wat zijn de werkingsmechanismen van abaloparatide?
Interactie met bijschildklierhormoonreceptor 1 (PTH1R)
Receptorselectieve activering: Abaloparatide is een selectieve agonist van de parathyroïdhormoonreceptor 1 (PTH1R). PTH1R wordt op grote schaal tot expressie gebracht op het oppervlak van cellen in weefsels zoals botten en nieren, en speelt een sleutelrol bij het reguleren van het botmetabolisme. Abaloparatide bindt zich specifiek aan PTH1R en initieert een reeks intracellulaire signaalroutes om het botmetabolisme te reguleren. Na binding activeert het adenylaatcyclase, waardoor de productie van intracellulair cyclisch AMP (cAMP) wordt verhoogd om de cellulaire functie en het metabolisme te moduleren [1,2].
Verschillen met andere liganden: Parathyroïdhormoon (PTH) en parathyroïdhormoon-gerelateerd eiwit (PTHrP) binden ook aan PTH1R. Hoewel PTH, PTHrP en Abaloparatide allemaal via PTH1R signaleren, verschillen hun stroomafwaartse signaalroutes. PTH en PTHrP vertonen vergelijkbare affiniteiten voor de R^G (GTPγS-gevoelige) toestand van PTH1R. Teriparatid (TPTD, dwz 1-34 PTH) heeft een vier maal hogere affiniteit voor de R^0 (GTPγS-ongevoelige) toestand dan PTHrP, wat resulteert in langdurige cAMP-signalering geïnduceerd door TPTD. Daarentegen is abaloparatide, afgeleid van PTHrP(1–34), ontwikkeld voor verbeterde stabiliteit en overwint het problemen zoals verlies van het anabole venster en hypercalciëmie geassocieerd met TPTD-gebruik. Omdat de dissociatiesnelheid van het PTHrP-PTH1R-complex sneller is dan die van het PTH-PTH1R-complex, gaan de osteogene effecten van PTHrP gepaard met minder absorptie en hypercalciëmie dan TPTD. Abaloparatide erft dit relatieve voordeel [1,2,3].
Regulatie van het botmetabolisme
Bevordering van osteogenese: Abaloparatide stimuleert de activiteit van osteoblasten, waardoor de synthese en afzetting van botmatrix toeneemt om botvorming te bevorderen. Osteoblasten synthetiseren en scheiden botmatrixcomponenten zoals collageen en osteocalcine af, die geleidelijk mineraliseren om nieuw botweefsel te vormen. Uit onderzoek blijkt dat abaloparatide bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose de botmineraaldichtheid (BMD) aanzienlijk verhoogt op plaatsen als de totale heup, de femurhals en de lumbale wervelkolom. Door de expressie van osteoblast-gerelateerde genen te stimuleren, reguleert het de synthese van belangrijke eiwitten zoals osteocalcine en type I collageen. Dit bevordert de trabeculaire verdikking en corticale versterking, waardoor de sterkte en kwaliteit van het skelet worden verbeterd en het risico op fracturen wordt verminderd [1,2,3].
Remming van de botresorptie: Hoewel abaloparatide voornamelijk als een anabool middel werkt, vertoont het ook enkele remmende effecten op de botresorptie. Het moduleert de differentiatie en activiteit van osteoclasten – cellen die verantwoordelijk zijn voor botresorptie en die de minerale en organische matrix van het bot oplossen door zure stoffen en proteolytische enzymen vrij te geven. Abaloparatide kan de botresorptiesnelheid verlagen door de differentiatie van osteoclastvoorlopercellen tot rijpe osteoclasten te verminderen of de levensduur van rijpe osteoclasten te verkorten. Tegelijkertijd moduleert het de signaaloverdracht tussen osteoblasten en osteoclasten, waardoor het dynamische evenwicht tussen botvorming en botresorptie behouden blijft. Het vermindert bijvoorbeeld de osteoclastactivatie en resorptieve activiteit door de door osteoblasten uitgescheiden receptoractivator van nucleaire factor KB-ligand (RANKL) te verminderen. In tegenstelling tot teriparatide verhoogt abaloparatide de RANKL-productie niet excessief, waardoor het verlies van het anabole venster wordt voorkomen dat optreedt wanneer resorptie de vorming in latere stadia inhaalt [1,2,3].
Figuur 1 Model van parathyroïdhormoon (PTH)/teriparatide en PTH-gerelateerd peptide (PTHrP/abaloparatide-activering van parathyroïdhormoon type 1-receptor (PTH1R)) [4].
Effecten op het kraakbeenmetabolisme (in aan artrose gerelateerde onderzoeken)
Bevordert de synthese van de kraakbeenmatrix: Studies bij artrose (OA) hebben aangetoond dat abaloparatide een beschermend effect heeft op kraakbeen. Gewrichtschondrocyten brengen PTH1R tot expressie, en Abaloparatide activeert deze receptor, waardoor chondrocyten worden gestimuleerd om componenten van de kraakbeenmatrix te synthetiseren. Uit onderzoek blijkt bijvoorbeeld dat Abaloparatide de expressie van lubricine (Prg4) verhoogt, een belangrijk extracellulair matrixeiwit in kraakbeen dat cruciaal is voor het behouden van gewrichtssmering en het verminderen van wrijving. Het bevordert ook de synthese van collageen type II, de belangrijkste component van de kraakbeenmatrix, die helpt de structurele en functionele integriteit van het kraakbeen te behouden. Door de synthese van deze kraakbeenmatrixcomponenten te verhogen, helpt Abaloparatide bij het repareren en beschermen van beschadigd kraakbeenweefsel, waardoor de progressie van artrose wordt vertraagd [5]..
Remmen van hypertrofie en degeneratie van chondrocyten: Abaloparatide kan het hypertrofische differentiatieproces van chondrocyten onderdrukken. Tijdens de progressie van artrose ondergaan chondrocyten hypertrofische differentiatie, gekenmerkt door een verhoogd celvolume en verhoogde expressie van specifieke hypertrofiemarkers zoals collageen type X (Col10). Dit proces leidt tot afbraak van de kraakbeenmatrix en degeneratie van het kraakbeen. Studies tonen aan dat behandeling met abaloparatide de opregulatie van Col10-expressie in kraakbeenweefsel verlicht, terwijl het aantal grote hypertrofische cellen wordt verminderd. Dit suggereert dat het de hypertrofische differentiatie van chondrocyten kan vertragen, het normale chondrocytfenotype kan behouden, waardoor het kraakbeen wordt beschermd en de progressie van artrose wordt vertraagd [5]..
Wat zijn de toepassingen van Abaloparatide?
Behandeling van osteoporose
Postmenopauzale osteoporose: Abaloparatide, een selectieve agonist van de parathyroïdhormoonreceptor 1 (PTHR1), is geïndiceerd voor de behandeling van osteoporose, vooral bij postmenopauzale vrouwen met een risico op fracturen of die niet reageren op andere therapieën. Het verhoogt de botmineraaldichtheid aanzienlijk en vermindert de incidentie en het risico op nieuwe wervel- en niet-wervelfracturen bij postmenopauzale vrouwen.
Osteoporose bij mannen: In het onderzoek van Chandler H naar osteoporose bij mannen met behulp van georchidectomiseerde ratten (ORX-ratten, een mannelijk osteoporosemodel) resulteerde behandeling met abaloparatide in een grotere toename van de BMD gemeten door dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA) en perifere kwantitatieve computertomografie (pQCT) op locaties zoals het hele lichaam, de lumbale wervelkolom, het dijbeen en het scheenbeen. Het verbeterde de trabeculaire vorming, het botvolume en de microarchitectuur aanzienlijk zonder het aantal osteoclasten te verhogen. Dit suggereert dat abaloparatide potentiële therapeutische voordelen biedt voor osteoporose bij mannen [6]..
Behandeling na traumatische osteoartritis (PTOA): Na PTOA-inductie van de knie via destabilisatie van de mediale meniscus (DMM) bij 16 weken oude mannelijke C57BL/6-muizen, werden dagelijkse subcutane injecties van 40 μg/kg abaloparatide (of zoutoplossing als controle) toegediend, beginnend 2 weken na de operatie gedurende 6 weken. Weefselanalyse werd uitgevoerd na 8 weken. De resultaten toonden aan dat, vergeleken met de met zoutoplossing behandelde groep, de met abaloparatide behandelde groep een verminderd DMM-geïnduceerd gewrichtskraakbeenverlies vertoonde en geconserveerd kraakbeenweefsel op het scheenbeenoppervlak. Immunohistochemische analyse onthulde dat behandeling met abaloparatide de opregulatie van type X collageen (Col10) in kraakbeen verzachtte, de expressie van lubricine (Prg4) in niet-verkalkte kraakbeengebieden verhoogde en het aantal grote hypertrofische cellen verminderde. wat suggereert dat Abaloparatide de hypertrofische differentiatie vertraagt en een chondroprotectief effect uitoefent op PTOA bij muizen, wat een nieuwe therapeutische strategie voor PTOA biedt [5]..
Alveolaire botregeneratie: Alveolaire botresorptie na extractie belemmert de daaropvolgende orthodontische tandbeweging (OTM) of implantaatplaatsing ernstig. Tan B synthetiseerde biologisch afbreekbare, bifunctionele bioactieve calciumfosfaat nanobloesems (NF's) geladen met abaloparatide (ABL), genaamd ABL@NF's. Dit materiaal vertoont een poreuze gelaagde structuur, een hoge efficiëntie van de inkapseling van geneesmiddelen en een uitstekende biocompatibiliteit. ABL werd aanvankelijk vrijgegeven om stamcellen te rekruteren, gevolgd door langdurige afgifte van Ca⊃2;⁺ en PO₄⊃3;⁻ voor in situ grensvlakmineralisatie. Dit herstelde met succes morfologisch en functioneel actief alveolair bot zonder OTM in gevaar te brengen [7].
Refractaire hypoparathyreoïdie (HPT): Chamseddin R rapporteerde een 39-jarige vrouw met iatrogene HPT die er niet in slaagde normale serumcalciumspiegels te bereiken ondanks hoge doses vitamine D, calciumsupplementen en recombinante PTH (rPTH) -injecties. Na subcutane toediening van abaloparatide via de Simplicity-pleister met nauwkeurige monitoring en gepersonaliseerde dosering bleef haar serumcalcium na 2 maanden stabiel op 9 mg/dl. Na 4 maanden behield ze een normaal serumcalcium zonder episoden van hypocalciëmie, terwijl ze de orale calcium- en vitamine D-suppletie geleidelijk verminderde [3]..
Bevordering van spinale fusie: Bij cervicale-thoracale revisiechirurgie werd abaloparatide gebruikt om spinale fusie te bevorderen bij patiënten met een voorgeschiedenis van cervicale instabiliteit en meerdere mislukte cervicale operaties. Parikh S et al. rapporteerde een 66-jarige vrouwelijke patiënt die twee weken postoperatief begon met een dagelijkse behandeling met 80 mcg abaloparatide gedurende een geplande kuur van 12 weken. Cervicale CT-scans na 3 en 6 maanden toonden goed genezen cervicale-thoracale fusie aan zonder tekenen van non-union [8].
Conclusie
De klinische toepassing van Abaloparatide concentreert zich op de behandeling van osteoporose. Het is geïndiceerd voor postmenopauzale vrouwen met osteoporose met een hoog fractuurrisico of die niet reageren op andere therapieën, waardoor de botmineraaldichtheid (BMD) aanzienlijk wordt verhoogd en het risico op wervel- en niet-wervelfracturen wordt verminderd. Voor mannelijke osteoporose tonen dierstudies een verhoogde BMD op meerdere plaatsen en een verbeterde botmicroarchitectuur aan, wat wijst op potentiële therapeutische waarde. Bij posttraumatische artrose vermindert het het verlies van kraakbeen en remt het de hypertrofie van chondrocyten om het kraakbeen te beschermen. Bij alveolaire botregeneratie bevorderen ABL@NFs-materialen geladen met dit medicijn de botregeneratie en bieden ze een oplossing voor post-orthodontisch botherstel. Onderzoek ondersteunt ook het gebruik ervan bij refractaire hypoparathyreoïdie en bevordering van spinale fusie.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Bin T is onderzoeker aan de afdeling Scheikunde van de Universiteit van Peking, gespecialiseerd in nanomaterialen en hun toepassingen in de biomedische technologie. Zijn werk richt zich op het ontwerp en de synthese van functionele nanostructuren voor gerichte medicijnafgifte en weefselregeneratie. Tan is co-auteur van talrijke publicaties in toonaangevende wetenschappelijke tijdschriften, die bijdragen aan de vooruitgang op het gebied van nanogeneeskunde en regeneratieve therapieën. Bin T wordt vermeld in de referentie van citaat [7].
