Абалопаратид 3 мг

▎ Абалопаратиддик структура

▎ Абалопаратидди изилдөө

Абалопаратиддин изилдөө фону кандай?

Остеопороз – сөөк тканынын аз массасы жана микроархитектуралык начарлашы менен мүнөздөлгөн жалпы мультифакториялык системалуу скелет оорусу. Бул сөөктүн морттугуна жана сыныктарга ийкемдүүлүгүнө алып келет, жамбаш жана омуртка сыныктары жалпы кесепеттерге алып келет. Бул бейтаптардын жашоо сапатына олуттуу таасирин тийгизет жана майыптуулуктун жана өлүмдүн деңгээлин жогорулатат. Глобалдык калктын картаюусунун ылдамдашы менен остеопороз оорусу өсүүдө. 50 жаштан ашкан аялдардын 42% -56% жана эркектердин 27% -29% остеопороздук сыныктарга дуушар болушат, бул коомдук саламаттыкты сактоонун актуалдуу маселеси. Салттуу остеопорозду дарылоо, мисалы, bisphosphonates жана тандалма эстроген кабылдагыч модуляторлору (SERMs), биринчи кезекте, остеокласт-арачылыгы сөөк резорбциясын бөгөт коюу менен сөөк тыгыздыгын сактап калат. Бирок, алардын натыйжалуулугу катуу кыскарган сөөк массасы жана жогорку сыныкчы коркунучу бар бейтаптар үчүн чектелген. Паратироид гормону (PTH) 1-34 фрагменти (терипаратид) АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген биринчи анаболикалык агент болгонуна карабастан, сөөктүн тыгыздыгын эффективдүү жогорулатуу жана сынуу коркунучун азайтат, аны узак мөөнөттүү колдонуу сөөктүн резорбциясын, гиперкальциемияны жана остеосариянын потенциалдуу өсүшүн камтыган чектөөлөрдү камтыйт.

Ушунун фонунда, бул кемчиликтерди болтурбай, күчтүү анаболикалык эффекттерди айкалыштырган жаңы дарыларды иштеп чыгуу зарыл. Паратироид гормону менен байланышкан пептид (PTHrP) аналогу катары абалопаратид күчтүү анаболикалык активдүүлүктү сактап, сөөктүн резорбциясына таасирин азайтат жана плазмадагы кальцийдин өзгөрүшүн азайтып, остеопороз үчүн пайдалуу кылат.

Абалопаратиддин иш-аракетинин механизмдери кандай?

Паратироид гормонунун рецептор 1 (PTH1R) менен өз ара аракеттенүү

Рецептордун тандалма активдештирүүсү: Абалопаратид паратироид гормонунун рецепторунун 1 (PTH1R) тандалма агонисти болуп саналат. PTH1R сөөк жана бөйрөк сыяктуу ткандардагы клеткалардын бетинде кеңири чагылдырылып, сөөк метаболизмин жөнгө салууда негизги ролду ойнойт. Абалопаратид өзгөчө PTH1R менен байланышып, сөөк метаболизмин жөнгө салуу үчүн бир катар клетка ичиндеги сигналдык жолдорду козгойт. Байланышкандан кийин, ал аденилат циклазасын активдештирип, клетка ичиндеги циклдик AMP (cAMP) өндүрүшүн көбөйтүп, клетканын функциясын жана метаболизмин модуляциялайт ^[1,2].

Башка лиганддардан айырмасы: паратироид гормону (PTH) жана паратироид гормону менен байланышкан протеин (PTHrP) дагы PTH1R менен байланышат. PTH, PTHrP жана Abaloparatide баары PTH1R аркылуу сигнал бергени менен, алардын ылдый агымындагы сигнал берүү жолдору айырмаланат. PTH жана PTHrP PTH1Rдин R^G (GTPγS сезгич) абалына окшош жакындыкты көрсөтөт. Терипаратид (TPTD, б.а. 1–34 PTH) PTHrPге караганда R^0 (GTPγS-сезимсиз) абалына төрт эсе жогору жакындыкка ээ, натыйжада TPTD тарабынан индукцияланган cAMP сигналынын узакка созулушуна алып келет. Ал эми, PTHrP(1–34)ден алынган абалопаратид туруктуулукту жогорулатуу үчүн иштелип чыккан жана анаболикалык терезенин жоголушу жана TPTD колдонуу менен байланышкан гиперкальциемия сыяктуу маселелерди жеңет. PTHrP-PTH1R комплексинин диссоциациялануу ылдамдыгы PTH-PTH1R комплексине караганда тезирээк болгондуктан, PTHrPдин остеогендик таасирлери TPTDге караганда азыраак сиңүү жана гиперкальциемия менен коштолот. Абалопаратид бул салыштырмалуу артыкчылыкты мураска алат ^[1,2,3].

Сөөк метаболизмин жөнгө салуу

Остеогенезди илгерилетүү: Абалопаратид остеобласттын активдүүлүгүн стимулдайт, сөөктүн пайда болушуна көмөктөшүү үчүн сөөк матрицасынын синтезин жана чөктүрүшүн жогорулатат. Остеобласттар коллаген жана остеокальцин сыяктуу сөөк матрицалык компоненттерин синтездеп, бөлүп чыгарышат, алар акырындык менен жаңы сөөк ткандарын пайда кылуу үчүн минералдашышат. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, постменопаузалдык остеопорозду дарылоодо абалопаратид сөөктүн минералдык тыгыздыгын (BMD) жалпы жамбаш, жамбаш моюн жана бел омурткасы сыяктуу жерлерде олуттуу жогорулатат. Остеобласт менен байланышкан гендердин экспрессиясын стимулдоо менен, ал остеокальцин жана I типтеги коллаген сыяктуу негизги белоктордун синтезин жогорулатат. Бул трабекулярдык коюуланууну жана кортикалдык бекемдөөнү шарттайт, скелеттин күчүн жана сапатын жогорулатат, ал эми сынуу коркунучун азайтат ^[1,2,3].

Сөөктүн резорбциясына бөгөт коюу: Абалопаратид негизинен анаболикалык агент катары иш алып барса да, сөөктүн резорбциясына кээ бир бөгөт коюучу таасирин көрсөтөт. Ал кычкыл заттарды жана протеолиттик ферменттерди бөлүп чыгаруу менен сөөктүн минералдык жана органикалык матрицасын эриткен сөөктүн резорбциясы үчүн жооптуу клеткалардын остеокласттарынын дифференциациясын жана активдүүлүгүн модуляциялайт. Абалопаратид остеокласт прекурсордук клеткаларынын жетилген остеокласттарга дифференциациясын азайтуу же жетилген остеокласттардын өмүрүн кыскартуу аркылуу сөөктүн резорбциясынын ылдамдыгын азайтышы мүмкүн. Ошол эле учурда ал остеобласттар менен остеокласттардын ортосундагы сигналды модуляциялайт, сөөктүн пайда болушу менен резорбциянын ортосундагы динамикалык тең салмактуулукту сактайт. Мисалы, остеокласттын активдешүүсүн жана резорбтивдик активдүүлүгүн төмөндөтөт, κB лигандынын ядролук факторунун (RANKL) остеобласт-секрецияланган рецептордук активаторун азайтат. Терипаратидден айырмаланып, абалопаратид RANKL өндүрүшүн ашыкча көбөйтпөйт, ошону менен резорбция кийинки этаптарда пайда болгондо пайда болгон анаболикалык терезенин жоголушуна жол бербейт ^[1,2,3].

Сүрөт 1 Паратироид гормонунун (PTH)/терипаратиддин жана PTH-байланыштуу пептиддин модели (PTHrP/абалопаратиддик паратироид гормонунун 1-типтеги рецептордун активдештирүү (PTH1R)) ^[4].

Кемирчектин метаболизмине тийгизген таасири (остеоартрит менен байланышкан изилдөөлөрдө)

Кемирчектин матрицалык синтезин өбөлгө түзөт: Остеоартрит (ОА) боюнча изилдөөлөр абалопаратид кемирчекке коргоочу таасирин тийгизерин көрсөттү. Артикулярдык хондроциттер PTH1Rди экспрессиялап, Абалопаратид бул рецепторду активдештирип, хондроциттерди кемирчек матрицасынын компоненттерин синтездөө үчүн стимулдайт. Мисалы, изилдөөлөр Абалопаратид lubricin (Prg4) экспрессиясын көбөйтөт, кемирчекте маанилүү клеткадан тышкары матрицалык протеин, биргелешкен майлоону сактоо жана сүрүлүүнү азайтуу үчүн абдан маанилүү экенин көрсөтүп турат. Ал ошондой эле кемирчектин структуралык жана функционалдык бүтүндүгүн сактоого жардам берген, кемирчек матрицасынын негизги компоненти болгон II типтеги коллагендин синтезин өбөлгө түзөт. Бул кемирчек матрицалык компоненттеринин синтезин жогорулатуу менен, Абалопаратид бузулган кемирчек кыртышын калыбына келтирүүгө жана коргоого жардам берет, остеоартриттин прогрессиясын жайлатат ^[5].

Хондроциттердин гипертрофиясы жана бузулушуна бөгөт коюу: Абалопаратид хондроциттердин гипертрофиялык дифференциация процессин басышы мүмкүн. Остеоартриттин прогрессиясында хондроциттер гипертрофиялык дифференциацияга дуушар болушат, алар клетканын көлөмүнүн көбөйүшү жана X типтеги коллаген (Col10) сыяктуу спецификалык гипертрофия маркерлеринин жогорулашы менен мүнөздөлөт. Бул процесс кемирчек матрицасынын деградациясына жана кемирчектин бузулушуна алып келет. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, Abaloparatide дарылоо чоң гипертрофиялык клеткалардын санын азайтып, кемирчек кыртышында Col10 экспрессиясынын жогорулашын азайтат. Бул анын хондроциттердин гипертрофиялык дифференциациясын жайлатып, нормалдуу хондроцит фенотипин сактап, ошону менен кемирчекти коргоп, остеоартриттин прогрессиясын кечеңдете аларын көрсөтөт ^[5].

Abaloparatide кандай колдонмолор бар?

Остеопорозду дарылоо

Постменопаузалдык остеопороз: Абалопаратид, паратироид гормонунун 1-рецепторунун (PTHR1) тандалма агонисти, остеопорозду дарылоо үчүн, айрыкча, сынуу коркунучу бар же башка терапияга жооп бербеген постменопаузадагы аялдарда көрсөтүлгөн. Ал сөөктүн минералдык тыгыздыгын олуттуу жогорулатат жана постменопаузадагы аялдардын омуртка жана омурткадан тышкаркы жаңы сыныктарынын пайда болушун жана рискин азайтат.

Эркек остеопорозу: Орхидэктомизацияланган келемиштерди (ORX келемиштери, эркектин остеопороз модели) колдонуу менен Чандлер Ндын эркектердин остеопорозу боюнча изилдөөсүндө, Абалопаратид менен дарылоо кош энергиялуу рентген-абсорбциометрия (DXA) жана перифериялык сандык эсептөөлөр менен өлчөнгөн BMDдин көбүрөөк жогорулашына алып келди. омурткасы, сан сөөгү жана тиш сөөгү. Ал остеокласттардын санын көбөйтпөстөн, трабекулярдык түзүүнү, сөөктүн көлөмүн жана микроархитектураны бир топ жакшыртты. Бул Abaloparatide эркектердин остеопорозу үчүн мүмкүн болгон терапиялык пайдасы бар экенин көрсөтүп турат ^[6].

Травмадан кийинки остеоартрит (PTOA) Дарылоо: 16 жумалык эркек C57BL/6 чычкандарга орто менискинин дестабилизациясы (DMM) операциясы аркылуу тизе PTOA индукциясынан кийин, күн сайын 40 мкг/кг Абалопаратид (же 2 жумадан кийин физиологиялык тузду контролдоо үчүн) тери астына сайылган. жума. Ткан талдоо 8 жумада жасалган. Натыйжалар туз менен дарыланган топко салыштырганда, Abaloparatide менен дарыланган топтун DMM-индукцияланган муун кемирчегинин жоголушу кыскарганын жана tibial бетинин кемирчек кыртышынын сакталганын көрсөттү. Иммуногистохимиялык анализ Абалопаратид менен дарылоо кемирчектеги коллагендин (Col10) X түрүнүн жогорулашын азайтып, кальцификацияланбаган кемирчектерде lubricin (Prg4) экспрессиясын жогорулатып, чоң гипертрофиялык клеткалардын санын азайтканын көрсөттү. Абалопаратид гипертрофиялык дифференциацияны жайлатат жана чычкандын PTOAсына хондропротектордук таасир көрсөтөт, бул PTOA үчүн жаңы терапиялык стратегияны сунуштайт ^[5].

Альвеолярдык сөөктүн регенерациясы: альвеолярдык сөөктүн экстракциядан кийинки резорбциясы кийинки ортодонтиялык тиштин кыймылына (OTM) же импланттын орнотулушуна олуттуу тоскоолдук кылат. Tan B ABL@NFs деп аталган Абалопаратид (ABL) менен жүктөлгөн биологиялык ажыроочу, эки функционалдуу биоактивдүү кальций фосфат наноблоссомаларын (NFs) синтездеген. Бул материал көзөнөк катмарлуу түзүлүштү, жогорку дары-дармектерди капсулдаштыруу эффективдүүлүгүн жана эң сонун биологиялык шайкештикти көрсөтөт. ABL адегенде өзөктүү клеткаларды тартуу үчүн чыгарылган, андан кийин in situ фаза аралык минералдашуу үчүн Ca⊃2;⁺ жана PO₄⊃3;⁻ үзгүлтүксүз чыгарылып турган. Бул OTM бузбастан, морфологиялык жана функционалдык жактан активдүү альвеолярдык сөөктү ийгиликтүү калыбына келтирди ^[7].

Отко чыдамдуу гипопаратиреоз (HPT): Чамседдин Р 39 жаштагы ятрогендик HPT менен ооруган аялды билдирди, ал жогорку дозада витамин D, кальций кошулмалары жана рекомбинантты PTH (rPTH) инъекцияларына карабастан кандагы кальцийдин нормалдуу деңгээлине жете алган жок. Абопаратидди Simplicity патч аркылуу тери астына киргизгенден кийин кылдат мониторинг жана жекелештирилген дозалоо менен анын плазмадагы кальцийи 2 айдан кийин 9 мг/дл деңгээлинде туруктуу бойдон калган. 4 айга чейин, ал гипокальциемия эпизоддору жок, кандагы кальцийдин нормалдуу деңгээлин сактап, акырындык менен оозеки кальцийди жана D витаминин толуктоону азайткан ^[3].

Омуртканын биригүүсүнө көмөктөшүү: Жатын моюнчасынын-көкүрөк кайра кароо хирургиясында абалопаратид жатын моюнчасынын туруксуздугу жана бир нече жолу ишке ашпай калган жатын моюнчасынын хирургиясы бар бейтаптарда омуртка биригүүсүнө көмөк көрсөтүү үчүн колдонулган. Парих С жана башкалар. пландаштырылган 12 жумалык курс үчүн операциядан кийин эки жумадан кийин күн сайын 80 мкг Абалопаратид менен дарылоону баштаган 66 жаштагы аял пациент билдирди. Жатын моюнчасынын КТ 3 жана 6 айларында жакшы айыгып кеткен жатын моюнчасынын-көкүрөктүн биригүү белгилерин көрсөттү ^[8].

Корутунду

Abaloparatide остеопороз дарылоо боюнча клиникалык колдонуу борборлору. Бул сөөктүн минералдык тыгыздыгын (BMD) олуттуу жогорулатуу жана омуртка жана омурткадан башка сыныктар коркунучун азайтып, остеопороздун сынуу коркунучу жогору же башка терапияга жооп бербеген постменопаузадагы аялдар үчүн көрсөтүлгөн. Эркектердин остеопорозу үчүн жаныбарларды изилдөө бир нече жерлерде BMD жогорулаганын жана сөөктүн микроархитектурасын жакшыртып, потенциалдуу терапиялык баалуулукту көрсөтөт. Травмадан кийинки остеоартритте кемирчектин жоголушун азайтат жана кемирчекти коргоо үчүн хондроцит гипертрофиясын токтотот. Альвеолярдык сөөк регенерациясында, бул дары менен жүктөлгөн ABL@NFs материалдары сөөктүн регенерациясына көмөктөшөт жана ортодонтиялык сөөктөрдү оңдоо үчүн чечимди сунуш кылат. Изилдөө, ошондой эле отко чыдамдуу hypoparathyroidism жана жүлүн биригүү илгерилетүү анын колдонууну колдойт.

Автор жөнүндө

Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.

Илимий журналдын автору

Бин Т Пекин университетинин химия бөлүмүнүн илимий кызматкери, наноматериалдар жана алардын биомедициналык инженерияда колдонулушу боюнча адистешкен. Анын иши максаттуу дары жеткирүү жана ткандарды регенерациялоо үчүн функционалдык наноструктураларды долбоорлоого жана синтездөөгө багытталган. Тан наномедицинадагы жана регенеративдик терапиядагы жетишкендиктерге салым кошуп, алдыңкы илимий журналдарда көптөгөн басылмалардын авторлоштору болгон. Бин Т цитата шилтемесинде келтирилген [7].

▎ Тиешелүү цитаталар

[1] Shirley M. Abaloparatide: Биринчи глобалдык бекитүү. Дарылар 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Слиман А, Клементс Дж.Н. Abaloparatide: Остеопороз үчүн жаңы фармакологиялык параметр. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Abstract №1407986: Abaloparatide Administration Through Simplicity Patch: Refractory Hypoparathyroidism Post-thyroidectomy үчүн терапиялык вариант. Эндокриндик практика 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Томпсон Дж.К., Уондерман Н, Андерсон П.А., Фридман Б.А. Абалопаратид жана омуртка: баяндоону карап чыгуу. Картаюудагы клиникалык кийлигишүүлөр 2020; 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R, et al. 302 Абалопаратид посттравматикалык остеоартрит үчүн жаңы терапия катары. Journal of Clinical and Translational Science 2022; 6: 53. DOI: 10.1017/cts.2022.166.

[6] Чандлер Н, Ланске Б, Варела А, ж.б. Abaloparatide, роман остеоанаболикалык PTHrP аналоги, сөөк резорбциясын көбөйтпөстөн, сөөк түзүлүшүн жогорулатуу менен orchiectomized келемиштерде кортикалдык жана трабекулярдык сөөк массасын жана архитектурасын жогорулатат. Bone 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Тан Б, Ву Ю, Ван Р, ж.б. Функционалдык альвеолярдык сөөктү калыбына келтирүүнү Abalopatide Spatiotemporal башкаруу менен биологиялык бузулуучу наногүлдөр. Нано тамгалар 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Роман Абалопаратидди колдонуу Cervicothoracic Revision хирургиясы менен ооруган бейтапта омурткаларды бириктирүү. Эндокриндик коомдун журналы 2020; 4(1-кошумча): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.  

Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтика эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.