|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ Abaloparatidstruktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekylformel: C 174H 300N 56O49 Molekylvekt: 3961 g/mol CAS-nummer: 247062-33-5 PubChem CID:76943386 Synonymer: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatidforskning
Hva er forskningsbakgrunnen til abaloparatid?
Osteoporose er en vanlig multifaktoriell systemisk skjelettlidelse preget av lav benmasse og mikroarkitektonisk forringelse av beinvev. Dette fører til økt benskjørhet og mottakelighet for brudd, med hofte- og spinalbrudd som vanlige konsekvenser. Det påvirker pasientenes livskvalitet betydelig og øker uførhet og dødelighet. Med den akselererende globale aldrende befolkningen, fortsetter forekomsten av osteoporose å stige. Det er anslått at 42% -56% av kvinnene og 27% -29% av menn over 50 år vil oppleve osteoporotiske brudd, noe som gjør det til et presserende folkehelseproblem. Tradisjonelle osteoporosebehandlinger, som bisfosfonater og selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), opprettholder primært bentetthet ved å hemme osteoklastmediert benresorpsjon. Effekten er imidlertid begrenset for pasienter med alvorlig redusert benmasse og høy risiko for brudd. Selv om paratyreoideahormon (PTH) 1-34-fragment (teriparatid) var det første anabole midlet godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), som effektivt øker bentettheten og reduserer bruddrisikoen, har langtidsbruken begrensninger inkludert forbedret benresorpsjon, hyperkalsemi og en potensiell økt risiko for osteosarkom.
På dette bakteppet er det avgjørende å utvikle nye medisiner som kombinerer kraftige anabole effekter og samtidig unngå disse ulempene. Som en parathyreoideahormonrelatert peptid (PTHrP)-analog beholder abaloparatid sterk anabol aktivitet samtidig som det reduserer innvirkningen på benresorpsjon og minimerer serumkalsiumsvingninger, noe som gjør det nyttig for osteoporose.
Hva er virkningsmekanismene for abaloparatid?
Interaksjon med parathyreoideahormonreseptor 1 (PTH1R)
Reseptorselektiv aktivering: Abaloparatid er en selektiv agonist av parathyroidhormonreseptoren 1 (PTH1R). PTH1R er mye uttrykt på overflaten av celler i vev som bein og nyre, og spiller en nøkkelrolle i å regulere benmetabolismen. Abaloparatid binder seg spesifikt til PTH1R, og starter en rekke intracellulære signalveier for å regulere benmetabolismen. Ved binding aktiverer den adenylatsyklase, og øker produksjonen av intracellulær syklisk AMP (cAMP) for å modulere cellulær funksjon og metabolisme [1,2].
Forskjeller fra andre ligander: Parathyroidhormon (PTH) og parathyreoideahormonrelatert protein (PTHrP) binder seg også til PTH1R. Selv om PTH, PTHrP og Abaloparatid alle signaliserer gjennom PTH1R, er deres nedstrøms signalveier forskjellige. PTH og PTHrP viser lignende affiniteter for R^G (GTPγS-sensitive) tilstanden til PTH1R. Teriparatid (TPTD, dvs. 1–34 PTH) har fire ganger høyere affinitet for R^0 (GTPγS-ufølsom) tilstand enn PTHrP, noe som resulterer i forlenget cAMP-signalering indusert av TPTD. Derimot er abaloparatid, avledet fra PTHrP(1–34), konstruert for økt stabilitet og overvinner problemer som tap av det anabole vinduet og hyperkalsemi assosiert med TPTD-bruk. Fordi dissosiasjonshastigheten til PTHrP-PTH1R-komplekset er raskere enn for PTH-PTH1R-komplekset, er de osteogene effektene av PTHrP ledsaget av mindre absorpsjon og hyperkalsemi enn TPTD. Abaloparatid arver denne relative fordelen [1,2,3].
Regulering av benmetabolisme
Fremme av osteogenese: Abaloparatid stimulerer osteoblastaktivitet, øker syntese og avsetning av benmatrise for å fremme bendannelse. Osteoblaster syntetiserer og skiller ut benmatrisekomponenter som kollagen og osteokalsin, som gradvis mineraliserer for å danne nytt beinvev. Studier indikerer at ved behandling av postmenopausal osteoporose, øker abaloparatid beinmineraltetthet (BMD) signifikant på steder inkludert den totale hoften, lårbenshalsen og korsryggen. Ved å stimulere uttrykket av osteoblastrelaterte gener, oppregulerer det syntesen av nøkkelproteiner som osteokalsin og type I kollagen. Dette fremmer trabekulær fortykning og kortikal forsterkning, forbedrer skjelettstyrke og kvalitet samtidig som det reduserer frakturrisiko [1,2,3].
Hemming av benresorpsjon: Mens Abaloparatid primært virker som et anabole middel, viser det også noen hemmende effekter på benresorpsjon. Det modulerer differensieringen og aktiviteten til osteoklaster - celler som er ansvarlige for benresorpsjon som løser opp benmineral og organisk matriks ved å frigjøre sure stoffer og proteolytiske enzymer. Abaloparatid kan redusere benresorpsjonshastigheten ved å redusere differensieringen av osteoklastforløperceller til modne osteoklaster eller forkorte levetiden til modne osteoklaster. Samtidig modulerer den signalering mellom osteoblaster og osteoklaster, og opprettholder den dynamiske likevekten mellom bendannelse og resorpsjon. For eksempel reduserer det osteoklastaktivering og resorptiv aktivitet ved å redusere osteoblast-utskilt reseptoraktivator av nukleær faktor κB-ligand (RANKL). I motsetning til teriparatid, øker ikke abaloparatid RANKL-produksjonen overdrevent, og forhindrer dermed tap av det anabole vinduet som oppstår når resorpsjon overtar dannelsen i senere stadier [1,2,3].
Figur 1 Modell av paratyreoideahormon (PTH)/teriparatid og PTH-relatert peptid (PTHrP/abaloparatid aktivering av parathyroidhormon type 1 reseptor (PTH1R)) [4].
Effekter på bruskmetabolisme (i artrose-relaterte studier)
Fremmer bruskmatrisesyntese: Studier av slitasjegikt (OA) har vist at abaloparatid har en beskyttende effekt på brusk. Artikulære kondrocytter uttrykker PTH1R, og Abaloparatid aktiverer denne reseptoren, og stimulerer kondrocytter til å syntetisere komponenter i bruskmatrisen. For eksempel indikerer studier at Abaloparatid øker lubricin (Prg4)-ekspresjonen, et viktig ekstracellulært matriseprotein i brusk som er avgjørende for å opprettholde leddsmøring og redusere friksjon. Det fremmer også syntese av type II kollagen, den primære komponenten i bruskmatrisen, som bidrar til å opprettholde bruskens strukturelle og funksjonelle integritet. Ved å øke syntesen av disse bruskmatrisekomponentene, hjelper Abaloparatide med å reparere og beskytte skadet bruskvev, og bremse progresjonen av slitasjegikt [5].
Hemmer kondrocytthypertrofi og degenerasjon: Abaloparatid kan undertrykke den hypertrofiske differensieringsprosessen til kondrocytter. Under artroseprogresjon gjennomgår kondrocytter hypertrofisk differensiering, karakterisert ved økt cellevolum og forhøyet ekspresjon av spesifikke hypertrofimarkører som type X kollagen (Col10). Denne prosessen fører til nedbrytning av bruskmatrisen og bruskdegenerasjon. Studier indikerer at behandling med Abaloparatid lindrer oppregulering av Col10-ekspresjon i bruskvev samtidig som den reduserer antallet store hypertrofisk-lignende celler. Dette antyder at det kan bremse kondrocytt-hypertrofisk differensiering, opprettholde den normale kondrocytt-fenotypen, og dermed beskytte brusk og forsinke progresjon av artrose [5].
Hva er bruken av Abaloparatid?
Osteoporose behandling
Postmenopausal osteoporose: Abaloparatide, en selektiv agonist av parathyroidhormonreseptoren 1 (PTHR1), er indisert for behandling av osteoporose, spesielt hos postmenopausale kvinner med risiko for brudd eller som ikke reagerer på andre terapier. Det øker beinmineraltettheten betydelig og reduserer forekomsten og risikoen for nye vertebrale og ikke-vertebrale frakturer hos postmenopausale kvinner.
Mannlig osteoporose: I Chandler Hs studie på mannlig osteoporose ved bruk av orkidektomiserte rotter (ORX-rotter, en mannlig osteoporosemodell), resulterte behandling med Abaloparatid i større økninger i BMD målt ved dobbel-energi røntgenabsorptiometri (DXA) og perifert computativt til QCT-steder (inkludert totalt Q) kropp, korsrygg, lårben og tibia. Det forbedret trabekulær dannelse, beinvolum og mikroarkitektur betydelig uten å øke antall osteoklaster. Dette antyder at Abaloparatid har potensielle terapeutiske fordeler for mannlig osteoporose [6].
Post-traumatisk artrose (PTOA)-behandling: Etter kne-PTOA-induksjon via medial meniskdestabilisering (DMM) kirurgi hos 16 uker gamle C57BL/6-hannmus, ble daglige subkutane injeksjoner av 40 μg/kg Abaloparatid (eller saltvann som kontroll) administrert i 2 uker etter 2 uker. Vevsanalyse ble utført etter 8 uker. Resultatene viste at sammenlignet med den saltvannsbehandlede gruppen, viste den Abaloparatid-behandlede gruppen redusert DMM-indusert leddbrusktap og bevart tibial overflatebruskvev. Immunhistokjemisk analyse avslørte at behandling med Abaloparatid dempet oppreguleringen av type X kollagen (Col10) i brusk, økte uttrykket av lubricin (Prg4) i ikke-kalsifiserte bruskområder og reduserte antallet store hypertrofiske celler. antyder at Abaloparatid bremser hypertrofisk differensiering og utøver en kondrobeskyttende effekt i mus PTOA, og tilbyr en ny terapeutisk strategi for PTOA [5].
Alveolar beinregenerering: Alveolar benresorpsjon etter ekstraksjon hindrer påfølgende kjeveortopedisk tannbevegelse (OTM) eller implantatplassering alvorlig. Tan B syntetiserte biologisk nedbrytbare, bifunksjonelle bioaktive kalsiumfosfat nanoblomster (NFs) lastet med Abaloparatid (ABL), kalt ABL@NFs. Dette materialet viser en porøs lagdelt struktur, høy medikamentinnkapslingseffektivitet og utmerket biokompatibilitet. ABL ble opprinnelig frigitt for å rekruttere stamceller, etterfulgt av vedvarende frigjøring av Ca⊃2;⁺ og PO₄⊃3;⁻ for in situ grenseflatemineralisering. Dette vellykket gjenopprettet morfologisk og funksjonelt aktivt alveolært bein uten å kompromittere OTM [7].
Refraktær hypoparathyroidisme (HPT): Chamseddin R rapporterte en 39 år gammel kvinne med iatrogen HPT som ikke klarte å oppnå normale serumkalsiumnivåer til tross for høydose vitamin D, kalsiumtilskudd og rekombinante PTH (rPTH) injeksjoner. Etter subkutan administrering av abaloparatid via Simplicity-plasteret med nøye overvåking og personlig dosering, holdt serumkalsiumet seg stabilt på 9 mg/dL etter 2 måneder. Etter 4 måneder opprettholdt hun normalt serumkalsium uten hypokalsemiepisoder mens hun gradvis reduserte oral kalsium og vitamin D-tilskudd [3].
Fremme av spinal fusjon: I cervikal-thorax revisjonskirurgi ble abaloparatid brukt for å fremme spinal fusjon hos pasienter med en historie med cervikal ustabilitet og flere mislykkede cervikale operasjoner. Parikh S et al. rapporterte en 66 år gammel kvinnelig pasient som startet daglig 80 mcg Abaloparatid-behandling to uker postoperativt for et planlagt 12-ukers kurs. Cervikal CT-skanning etter 3 og 6 måneder viste en velhelbredt cervikal-thorax fusjon uten tegn til ikke-forening [8].
Konklusjon
Abaloparatides kliniske søknad sentrerer om osteoporosebehandling. Det er indisert for postmenopausale kvinner med osteoporose med høy frakturrisiko eller som ikke reagerer på andre behandlinger, noe som øker benmineraltettheten (BMD) betydelig og reduserer risikoen for vertebrale og ikke-vertebrale frakturer. For mannlig osteoporose viser dyrestudier økt BMD på flere steder og forbedret beinmikroarkitektur, noe som indikerer potensiell terapeutisk verdi. Ved posttraumatisk slitasjegikt reduserer det brusktap og hemmer kondrocytthypertrofi for å beskytte brusk. Ved alveolar beinregenerering fremmer ABL@NFs materialer lastet med dette stoffet beinregenerering, og tilbyr en løsning for postortodontisk beinreparasjon. Forskning støtter også bruken i refraktær hypoparathyroidisme og spinal fusjonsfremme.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Bin T er forsker ved Institutt for kjemi, Peking University, og spesialiserer seg på nanomaterialer og deres anvendelser innen biomedisinsk ingeniørfag. Arbeidet hans fokuserer på design og syntese av funksjonelle nanostrukturer for målrettet medikamentlevering og vevsregenerering. Tan har vært medforfatter av en rekke publikasjoner i ledende vitenskapelige tidsskrifter, og har bidratt til fremskritt innen nanomedisin og regenerative terapier. Bin T er oppført i referansen til sitat [7].
