|
1 комплект (10 флаконів)
| кількість: | |
|---|---|
▎ абалопаратиду Структура
Джерело: PubChem |
Послідовність: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Молекулярна формула: C 174H 300N 56O49 Молекулярна маса: 3961 г/моль Номер CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Синоніми: Тимлос; BA058; БІМ-44058 |
▎ абалопаратиду Дослідження
Яка основа дослідження абалопаратиду?
Остеопороз є поширеним багатофакторним системним розладом скелета, що характеризується низькою кістковою масою та погіршенням мікроархітектури кісткової тканини. Це призводить до підвищеної крихкості кісток і сприйнятливості до переломів, причому переломи стегна і хребта є поширеними наслідками. Це істотно впливає на якість життя пацієнтів і підвищує рівень інвалідності та смертності. З прискоренням глобального старіння населення захворюваність на остеопороз продовжує зростати. За оцінками, 42%-56% жінок і 27%-29% чоловіків старше 50 років зазнають остеопоротичних переломів, що робить це невідкладною проблемою охорони здоров'я. Традиційні методи лікування остеопорозу, такі як бісфосфонати та селективні модулятори естрогенових рецепторів (SERM), переважно підтримують щільність кісткової тканини шляхом інгібування опосередкованої остеокластами резорбції кістки. Однак їхня ефективність обмежена для пацієнтів із сильно зниженою кістковою масою та високим ризиком переломів. Хоча фрагмент паратиреоїдного гормону (ПТГ) 1-34 (терипаратид) був першим анаболічним агентом, схваленим Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA), який ефективно збільшував щільність кісток і знижував ризик переломів, його тривале застосування має обмеження, включаючи посилене розсмоктування кісток, гіперкальціємію та потенційно підвищений ризик остеосаркоми.
На цьому фоні розробка нових ліків, які поєднують сильні анаболічні ефекти, уникаючи цих недоліків, є обов’язковою. Як аналог пептиду, пов’язаного з паратгормоном (PTHrP), абалопаратид зберігає сильну анаболічну активність, одночасно зменшуючи вплив на резорбцію кісткової тканини та мінімізуючи коливання кальцію в сироватці крові, що робить його корисним при остеопорозі.
Які механізми дії абалопаратиду?
Взаємодія з рецептором паратиреоїдного гормону 1 (PTH1R)
Селективна активація рецепторів: абалопаратид є селективним агоністом рецептора паратиреоїдного гормону 1 (PTH1R). PTH1R широко експресується на поверхні клітин у таких тканинах, як кістки та нирки, відіграючи ключову роль у регуляції кісткового метаболізму. Абалопаратид специфічно зв’язується з PTH1R, ініціюючи низку внутрішньоклітинних сигнальних шляхів для регулювання кісткового метаболізму. Після зв’язування він активує аденілатциклазу, збільшуючи виробництво внутрішньоклітинного циклічного АМФ (цАМФ) для модулювання клітинної функції та метаболізму [1,2].
Відмінності від інших лігандів: паратиреоїдний гормон (PTH) і білок, пов’язаний з паратгормоном (PTHrP), також зв’язуються з PTH1R. Хоча PTH, PTHrP і абалопаратид передають сигнали через PTH1R, їхні шляхи передачі сигналів нижче за течією відрізняються. ПТГ і ПТГрП виявляють подібну спорідненість до R^G (GTPγS-чутливого) стану PTH1R. Терипаратид (TPTD, тобто 1–34 PTH) має в чотири рази вищу спорідненість до стану R^0 (GTPγS-нечутливий), ніж PTHrP, що призводить до подовженої передачі сигналу cAMP, індукованого TPTD. Навпаки, абалопаратид, отриманий з PTHrP(1–34), створений для підвищеної стабільності та подолає такі проблеми, як втрата анаболічного вікна та гіперкальціємія, пов’язана із застосуванням TPTD. Оскільки швидкість дисоціації комплексу PTHrP-PTH1R є вищою, ніж у комплексу PTH-PTH1R, остеогенні ефекти PTHrP супроводжуються меншою абсорбцією та гіперкальціємією, ніж TPTD. Абалопаратид успадковує цю відносну перевагу [1,2,3].
Регуляція кісткового метаболізму
Стимулювання остеогенезу: абалопаратид стимулює активність остеобластів, збільшуючи синтез і відкладення кісткової матриці для сприяння формуванню кісток. Остеобласти синтезують і виділяють такі компоненти кісткової матриці, як колаген і остеокальцин, які поступово мінералізуються, утворюючи нову кісткову тканину. Дослідження показують, що при лікуванні постменопаузального остеопорозу абалопаратид значно збільшує мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) у ділянках, включаючи весь стегно, шийку стегнової кістки та поперековий відділ хребта. Стимулюючи експресію пов’язаних з остеобластами генів, він посилює синтез ключових білків, таких як остеокальцин і колаген типу I. Це сприяє трабекулярному потовщенню та кортикальному зміцненню, підвищуючи міцність і якість скелета, одночасно знижуючи ризик переломів [1,2,3].
Пригнічення резорбції кісткової тканини: хоча абалопаратид в першу чергу діє як анаболічний агент, він також виявляє деякі інгібуючі ефекти на резорбцію кісткової тканини. Він модулює диференціацію та активність остеокластів — клітин, відповідальних за резорбцію кісткової тканини, які розчиняють мінеральний і органічний матрикс кісткової тканини шляхом виділення кислотних речовин і протеолітичних ферментів. Абалопаратид може зменшити швидкість резорбції кісткової тканини шляхом зменшення диференціювання клітин-попередників остеокластів у зрілі остеокласти або скорочення тривалості життя зрілих остеокластів. Одночасно він модулює передачу сигналів між остеобластами та остеокластами, підтримуючи динамічну рівновагу між формуванням кістки та резорбцією. Наприклад, він зменшує активацію остеокластів і резорбтивну активність шляхом зниження секретованого остеобластами рецепторного активатора ліганду ядерного фактора κB (RANKL). На відміну від терипаратиду, абалопаратид не збільшує надмірно вироблення RANKL, тим самим запобігаючи втраті анаболічного вікна, яке відбувається, коли резорбція обганяє утворення на пізніх стадіях [1,2,3].
Рисунок 1 Модель паратиреоїдного гормону (ПТГ)/терипаратиду та ПТГ-спорідненого пептиду (активація ПТГрП/абалопаратидом рецептора паратиреоїдного гормону типу 1 (PTH1R)) [4].
Вплив на метаболізм хряща (у дослідженнях, пов’язаних з остеоартритом)
Сприяє синтезу хрящової матриці: дослідження остеоартриту (ОА) показали, що абалопаратид має захисну дію на хрящ. Суглобові хондроцити експресують PTH1R, і абалопаратид активує цей рецептор, стимулюючи хондроцити синтезувати компоненти хрящової матриці. Наприклад, дослідження показують, що абалопаратид збільшує експресію лубрицину (Prg4), важливого білка позаклітинного матриксу в хрящі, який має вирішальне значення для підтримки змащення суглобів і зменшення тертя. Він також сприяє синтезу колагену типу II, основного компонента хрящової матриці, який допомагає підтримувати структурну та функціональну цілісність хряща. Збільшуючи синтез цих компонентів хрящової матриці, абалопаратид допомагає відновлювати та захищати пошкоджену хрящову тканину, сповільнюючи прогресування остеоартриту [5].
Інгібування гіпертрофії та дегенерації хондроцитів: абалопаратид може пригнічувати процес гіпертрофічної диференціації хондроцитів. Під час прогресування остеоартриту хондроцити піддаються гіпертрофічній диференціації, що характеризується збільшенням об’єму клітин і підвищеною експресією специфічних маркерів гіпертрофії, таких як колаген типу X (Col10). Цей процес призводить до деградації хрящової матриці та дегенерації хряща. Дослідження показують, що лікування абалопаратидом полегшує регуляцію експресії Col10 у хрящовій тканині, одночасно зменшуючи кількість великих гіпертрофічних клітин. Це свідчить про те, що він може уповільнювати гіпертрофічну диференціацію хондроцитів, підтримувати нормальний фенотип хондроцитів, тим самим захищаючи хрящ і затримуючи прогресування остеоартриту [5].
Які застосування абалопаратиду?
Лікування остеопорозу
Постменопаузальний остеопороз. Абалопаратид, селективний агоніст рецептора паратиреоїдного гормону 1 (PTHR1), показаний для лікування остеопорозу, особливо у жінок у постменопаузі, які мають ризик переломів або не реагують на іншу терапію. Це значно підвищує мінеральну щільність кісток і знижує частоту та ризик нових вертебральних і невертебральних переломів у жінок у постменопаузі.
Чоловічий остеопороз: у дослідженні Chandler H щодо самців остеопорозу з використанням орхідектомованих щурів (щури ORX, модель остеопорозу самців), лікування абалопаратидом призвело до більшого збільшення МЩКТ, виміряного за допомогою рентгенівської абсорбціометрії з подвійною енергією (DXA) і периферичної кількісної комп’ютерної томографії (pQCT) на ділянках, включаючи все тіло, поперековий відділ хребта, стегнову кістку та великогомілкової кістки. Це значно покращило трабекулярне формування, об’єм кістки та мікроархітектуру без збільшення кількості остеокластів. Це свідчить про те, що абалопаратид має потенційні терапевтичні переваги при чоловічому остеопорозі [6].
Лікування посттравматичного остеоартриту (PTOA): Після індукції PTOA колінного суглоба за допомогою операції з дестабілізації медіального меніска (DMM) у 16-тижневих самців мишей C57BL/6 щодня підшкірно вводили 40 мкг/кг абалопаратиду (або фізіологічний розчин як контроль), починаючи з 2 тижнів після операції протягом 6 тижнів. Аналіз тканин проводили через 8 тижнів. Результати показали, що порівняно з групою, яка отримувала фізіологічний розчин, група, яка отримувала абалопаратид, продемонструвала зменшену втрату суглобового хряща, спричинену DMM, і зберегла поверхневу хрящову тканину великогомілкової кістки. Імуногістохімічний аналіз показав, що лікування абалопаратидом пом’якшило регуляцію колагену типу X (Col10) у хрящі, збільшило експресію лубрицину (Prg4) у некальцинованих ділянках хряща та зменшило кількість великих гіпертрофованих клітин. припускаючи, що абалопаратид уповільнює гіпертрофічну диференціацію та чинить хондропротекторний ефект у мишачих ПТОА, пропонуючи нову терапевтичну стратегію для ПТОА [5].
Регенерація альвеолярної кістки: резорбція альвеолярної кістки після екстракції серйозно ускладнює подальше ортодонтичне переміщення зуба (OTM) або встановлення імплантату. Tan B синтезував біологічно розкладані біфункціональні біоактивні наноцвіти фосфату кальцію (NF), завантажені абалопаратидом (ABL), які називаються ABL@NF. Цей матеріал демонструє пористу шарувату структуру, високу ефективність інкапсуляції ліків і відмінну біосумісність. ABL спочатку вивільнявся для рекрутування стовбурових клітин, а потім тривало вивільнення Ca⊃2;⁺ і PO₄⊃3;⁻ для мінералізації міжфазної поверхні in situ. Це успішно відновило морфологічно та функціонально активну альвеолярну кістку без шкоди для ОТМ [7].
Рефрактерний гіпопаратиреоз (HPT): Chamseddin R повідомив про 39-річну жінку з ятрогенним HPT, у якої не вдалося досягти нормального рівня кальцію в сироватці крові, незважаючи на високі дози вітаміну D, добавки кальцію та ін’єкції рекомбінантного ПТГ (рПТГ). Після підшкірного введення абалопаратиду через пластир Simplicity з ретельним моніторингом та індивідуальним дозуванням рівень кальцію в сироватці крові залишався стабільним на рівні 9 мг/дл через 2 місяці. До 4 місяців вона підтримувала нормальний рівень кальцію в сироватці крові без епізодів гіпокальціємії, одночасно поступово зменшуючи пероральний прийом кальцію та вітаміну D [3].
Сприяння зрощенню хребта: під час ревізійної хірургії шийно-грудного відділу абалопаратид використовувався для сприяння зрощенню хребта у пацієнтів з нестабільністю шийного відділу в анамнезі та кількома невдалими операціями на шийці матки. Паріх С та ін. повідомили про 66-річну пацієнтку, яка розпочала щоденне лікування 80 мкг абалопаратиду через два тижні після операції протягом запланованого 12-тижневого курсу. КТ шийки матки через 3 і 6 місяців продемонструвала добре загоєне шийно-грудне зрощення без ознак незрощення [8].
Висновок
Клінічне застосування абалопаратиду зосереджено на лікуванні остеопорозу. Він показаний жінкам у постменопаузі з остеопорозом із високим ризиком переломів або нереакцією на іншу терапію, значно підвищуючи мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) і знижуючи ризик вертебральних і невертебральних переломів. Для чоловічого остеопорозу дослідження на тваринах демонструють збільшення МЩКТ у багатьох місцях і покращення мікроархітектури кісток, що вказує на потенційну терапевтичну цінність. При посттравматичному остеоартриті він зменшує втрату хряща та пригнічує гіпертрофію хондроцитів для захисту хряща. При регенерації альвеолярної кістки матеріали ABL@NFs, наповнені цим препаратом, сприяють регенерації кістки, пропонуючи рішення для пост-ортодонтичного відновлення кістки. Дослідження також підтверджують його використання при рефрактерному гіпопаратиреозі та сприянні сполученню хребта.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Бін Т — науковий співробітник факультету хімії Пекінського університету, який спеціалізується на наноматеріалах та їх застосуванні в біомедичній інженерії. Його робота зосереджена на розробці та синтезі функціональних наноструктур для цільової доставки ліків і регенерації тканин. Тан є співавтором численних публікацій у провідних наукових журналах, сприяючи розвитку наномедицини та регенеративної терапії. Bin T вказано в посиланні на цитування [7].
