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1 Kits (10 Fläschchen)
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▎ Abaloparatid- Struktur
Quelle: PubChem |
Reihenfolge: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Summenformel 174CHNO30056: 49 Molekulargewicht: 3961 g/mol CAS-Nummer: 247062-33-5 PubChem-CID: 76943386 Synonyme: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatid -Forschung
Was ist der Forschungshintergrund von Abaloparatid?
Osteoporose ist eine häufige multifaktorielle systemische Skeletterkrankung, die durch eine geringe Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Verschlechterung des Knochengewebes gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer erhöhten Knochenbrüchigkeit und Anfälligkeit für Knochenbrüche, wobei Hüft- und Wirbelsäulenfrakturen häufige Folgen sind. Es beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten erheblich und erhöht die Invaliditäts- und Sterblichkeitsrate. Mit der zunehmenden Alterung der Weltbevölkerung nimmt die Häufigkeit von Osteoporose weiter zu. Schätzungen zufolge erleiden 42–56 % der Frauen und 27–29 % der Männer über 50 Jahre osteoporotische Frakturen, was sie zu einem dringenden Problem für die öffentliche Gesundheit macht. Herkömmliche Osteoporosebehandlungen wie Bisphosphonate und selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) erhalten die Knochendichte hauptsächlich durch Hemmung der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption. Allerdings ist ihre Wirksamkeit bei Patienten mit stark reduzierter Knochenmasse und hohem Frakturrisiko begrenzt. Obwohl das Parathormon (PTH) 1-34-Fragment (Teriparatid) das erste von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene anabole Mittel war, das die Knochendichte wirksam erhöhte und das Frakturrisiko verringerte, birgt seine Langzeitanwendung Einschränkungen, einschließlich verstärkter Knochenresorption, Hyperkalzämie und einem potenziell erhöhten Risiko für Osteosarkom.
Vor diesem Hintergrund ist die Entwicklung neuartiger Medikamente, die starke anabole Wirkungen kombinieren und gleichzeitig diese Nachteile vermeiden, unerlässlich. Als Parathyroidhormon-verwandtes Peptid (PTHrP)-Analogon behält Abaloparatid eine starke anabole Aktivität bei, verringert gleichzeitig die Auswirkungen auf die Knochenresorption und minimiert Serumkalziumschwankungen, was es bei Osteoporose nützlich macht.
Was sind die Wirkmechanismen von Abaloparatid?
Interaktion mit Parathormonrezeptor 1 (PTH1R)
Selektive Rezeptoraktivierung: Abaloparatid ist ein selektiver Agonist des Parathormonrezeptors 1 (PTH1R). PTH1R wird häufig auf der Oberfläche von Zellen in Geweben wie Knochen und Nieren exprimiert und spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Knochenstoffwechsels. Abaloparatid bindet spezifisch an PTH1R und initiiert eine Reihe intrazellulärer Signalwege zur Regulierung des Knochenstoffwechsels. Bei der Bindung aktiviert es die Adenylatcyclase und erhöht die intrazelluläre Produktion von zyklischem AMP (cAMP), um die Zellfunktion und den Stoffwechsel zu modulieren [1,2].
Unterschiede zu anderen Liganden: Parathormon (PTH) und Parathormon-verwandtes Protein (PTHrP) binden ebenfalls an PTH1R. Obwohl PTH, PTHrP und Abaloparatid alle über PTH1R signalisieren, unterscheiden sich ihre nachgeschalteten Signalwege. PTH und PTHrP weisen ähnliche Affinitäten für den R^G-Zustand (GTPγS-empfindlich) von PTH1R auf. Teriparatid (TPTD, d. h. 1–34 PTH) hat eine viermal höhere Affinität für den R^0-Zustand (GTPγS-unempfindlich) als PTHrP, was zu einer durch TPTD induzierten verlängerten cAMP-Signalisierung führt. Im Gegensatz dazu wurde Abaloparatid, abgeleitet von PTHrP(1–34), für eine verbesserte Stabilität entwickelt und überwindet Probleme wie den Verlust des anabolen Fensters und Hyperkalzämie, die mit der Verwendung von TPTD einhergehen. Da die Dissoziationsrate des PTHrP-PTH1R-Komplexes schneller ist als die des PTH-PTH1R-Komplexes, gehen die osteogenen Wirkungen von PTHrP mit einer geringeren Absorption und Hyperkalzämie als bei TPTD einher. Abaloparatid erbt diesen relativen Vorteil [1,2,3].
Regulierung des Knochenstoffwechsels
Förderung der Osteogenese: Abaloparatid stimuliert die Osteoblastenaktivität und steigert die Synthese und Ablagerung von Knochenmatrix, um die Knochenbildung zu fördern. Osteoblasten synthetisieren und sezernieren Knochenmatrixbestandteile wie Kollagen und Osteocalcin, die nach und nach mineralisieren und neues Knochengewebe bilden. Studien deuten darauf hin, dass Abaloparatid bei der Behandlung von postmenopausaler Osteoporose die Knochenmineraldichte (BMD) an Stellen wie der gesamten Hüfte, dem Schenkelhals und der Lendenwirbelsäule signifikant erhöht. Durch die Stimulierung der Expression osteoblastenbezogener Gene wird die Synthese von Schlüsselproteinen wie Osteocalcin und Typ-I-Kollagen hochreguliert. Dies fördert die Verdickung der Trabekel und die Stärkung der Kortikalis, verbessert die Festigkeit und Qualität des Skeletts und verringert gleichzeitig das Frakturrisiko [1,2,3].
Hemmung der Knochenresorption: Während Abaloparatid hauptsächlich als anaboles Mittel wirkt, zeigt es auch einige hemmende Wirkungen auf die Knochenresorption. Es moduliert die Differenzierung und Aktivität von Osteoklasten – Zellen, die für die Knochenresorption verantwortlich sind und Knochenmineral und organische Matrix auflösen, indem sie saure Substanzen und proteolytische Enzyme freisetzen. Abaloparatid kann die Knochenresorptionsraten verringern, indem es die Differenzierung von Osteoklasten-Vorläuferzellen zu reifen Osteoklasten verringert oder die Lebensdauer reifer Osteoklasten verkürzt. Gleichzeitig moduliert es die Signalübertragung zwischen Osteoblasten und Osteoklasten und hält so das dynamische Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und -resorption aufrecht. Beispielsweise reduziert es die Osteoklastenaktivierung und die resorptive Aktivität, indem es den von Osteoblasten sezernierten Rezeptoraktivator des Kernfaktor-κB-Liganden (RANKL) verringert. Im Gegensatz zu Teriparatid steigert Abaloparatid die RANKL-Produktion nicht übermäßig und verhindert so den Verlust des anabolen Fensters, das auftritt, wenn die Resorption in späteren Stadien die Bildung übersteigt [1,2,3].
Abbildung 1 Modell von Parathormon (PTH)/Teriparatid und PTH-verwandtem Peptid (PTHrP/Abaloparatid-Aktivierung des Parathormon-Typ-1-Rezeptors (PTH1R)) [4].
Auswirkungen auf den Knorpelstoffwechsel (in Arthrose-bezogenen Studien)
Fördert die Synthese der Knorpelmatrix: Studien bei Osteoarthritis (OA) haben gezeigt, dass Abaloparatid eine schützende Wirkung auf den Knorpel ausübt. Gelenkchondrozyten exprimieren PTH1R, und Abaloparatid aktiviert diesen Rezeptor und stimuliert Chondrozyten, Komponenten der Knorpelmatrix zu synthetisieren. Studien deuten beispielsweise darauf hin, dass Abaloparatid die Expression von Lubricin (Prg4) erhöht, einem wichtigen extrazellulären Matrixprotein im Knorpel, das für die Aufrechterhaltung der Gelenkschmierung und die Verringerung der Reibung von entscheidender Bedeutung ist. Es fördert auch die Synthese von Kollagen Typ II, dem Hauptbestandteil der Knorpelmatrix, was zur Aufrechterhaltung der strukturellen und funktionellen Integrität des Knorpels beiträgt. Durch die Steigerung der Synthese dieser Knorpelmatrixkomponenten hilft Abaloparatid bei der Reparatur und dem Schutz geschädigten Knorpelgewebes und verlangsamt das Fortschreiten der Arthrose [5].
Hemmung der Chondrozytenhypertrophie und -degeneration: Abaloparatid kann den hypertrophen Differenzierungsprozess von Chondrozyten unterdrücken. Während des Fortschreitens der Arthrose durchlaufen Chondrozyten eine hypertrophe Differenzierung, die durch ein erhöhtes Zellvolumen und eine erhöhte Expression spezifischer Hypertrophiemarker wie Typ-X-Kollagen (Col10) gekennzeichnet ist. Dieser Prozess führt zum Abbau der Knorpelmatrix und zur Knorpeldegeneration. Studien deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Abaloparatid die Hochregulierung der Col10-Expression im Knorpelgewebe lindert und gleichzeitig die Anzahl großer hypertropher Zellen verringert. Dies deutet darauf hin, dass es die hypertrophe Differenzierung von Chondrozyten verlangsamen, den normalen Chondrozyten-Phänotyp aufrechterhalten und dadurch den Knorpel schützen und das Fortschreiten der Arthrose verzögern kann [5].
Welche Anwendungsgebiete gibt es für Abaloparatid?
Osteoporose-Behandlung
Postmenopausale Osteoporose: Abaloparatid, ein selektiver Agonist des Nebenschilddrüsenhormonrezeptors 1 (PTHR1), ist zur Behandlung von Osteoporose indiziert, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, bei denen das Risiko einer Fraktur besteht oder die auf andere Therapien nicht ansprechen. Es erhöht die Knochenmineraldichte erheblich und verringert die Häufigkeit und das Risiko neuer Wirbel- und Nichtwirbelfrakturen bei Frauen nach der Menopause.
Männliche Osteoporose: In Chandler Hs Studie über männliche Osteoporose an orchidektomierten Ratten (ORX-Ratten, ein männliches Osteoporosemodell) führte die Behandlung mit Abaloparatid zu einem stärkeren Anstieg der BMD, gemessen durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) und periphere quantitative Computertomographie (pQCT) an Stellen, einschließlich des gesamten Körpers, der Lendenwirbelsäule, des Femurs und der Tibia. Es verbesserte die Trabekelbildung, das Knochenvolumen und die Mikroarchitektur deutlich, ohne die Anzahl der Osteoklasten zu erhöhen. Dies deutet darauf hin, dass Abaloparatid potenzielle therapeutische Vorteile bei männlicher Osteoporose bietet [6].
Behandlung von posttraumatischer Osteoarthritis (PTOA): Nach der Knie-PTOA-Induktion durch eine Operation zur Destabilisierung des medialen Meniskus (DMM) bei 16 Wochen alten männlichen C57BL/6-Mäusen wurden ab 2 Wochen nach der Operation 6 Wochen lang täglich subkutane Injektionen von 40 μg/kg Abaloparatid (oder Kochsalzlösung als Kontrolle) verabreicht. Die Gewebeanalyse wurde nach 8 Wochen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die mit Abaloparatid behandelte Gruppe im Vergleich zur mit Kochsalzlösung behandelten Gruppe einen geringeren DMM-induzierten Gelenkknorpelverlust aufwies und das Knorpelgewebe an der Tibiaoberfläche erhalten blieb. Die immunhistochemische Analyse ergab, dass die Behandlung mit Abaloparatid die Hochregulierung von Kollagen Typ Dies legt nahe, dass Abaloparatid die hypertrophe Differenzierung verlangsamt und eine chondroprotektive Wirkung bei Maus-PTOA ausübt, was eine neuartige Therapiestrategie für PTOA bietet [5].
Regeneration des Alveolarknochens: Die Resorption des Alveolarknochens nach der Extraktion behindert die nachfolgende kieferorthopädische Zahnbewegung (OTM) oder die Implantatinsertion erheblich. Tan B synthetisierte biologisch abbaubare, bifunktionale, bioaktive Calciumphosphat-Nanoblüten (NFs), die mit Abaloparatid (ABL) beladen waren und als ABL@NFs bezeichnet wurden. Dieses Material weist eine poröse Schichtstruktur, eine hohe Wirksamkeit bei der Arzneimittelverkapselung und eine ausgezeichnete Biokompatibilität auf. ABL wurde zunächst freigesetzt, um Stammzellen zu rekrutieren, gefolgt von einer anhaltenden Freisetzung von Ca⊃2;⁺ und PO₄⊃3;⁻ für die In-situ-Grenzflächenmineralisierung. Dadurch wurde der morphologisch und funktionell aktive Alveolarknochen erfolgreich wiederhergestellt, ohne das OTM zu beeinträchtigen [7].
Refraktärer Hypoparathyreoidismus (HPT): Chamseddin R. berichtete von einer 39-jährigen Frau mit iatrogenem HPT, die trotz hochdosiertem Vitamin D, Kalziumpräparaten und Injektionen von rekombinantem PTH (rPTH) keinen normalen Serumkalziumspiegel erreichen konnte. Nach der subkutanen Verabreichung von Abaloparatid über das Simplicity-Pflaster unter engmaschiger Überwachung und individueller Dosierung blieb ihr Serumkalziumspiegel nach 2 Monaten stabil bei 9 mg/dl. Nach vier Monaten behielt sie den normalen Serumkalziumspiegel bei, ohne dass es zu Hypokalzämieepisoden kam, während sie gleichzeitig die orale Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung schrittweise reduzierte [3].
Förderung der Wirbelsäulenfusion: Bei Revisionsoperationen im Bereich der Hals- und Brustwirbelsäule wurde Abaloparatid zur Förderung der Wirbelsäulenfusion bei Patienten mit zervikaler Instabilität in der Vorgeschichte und mehreren fehlgeschlagenen Operationen an der Halswirbelsäule eingesetzt. Parikh S et al. berichteten über eine 66-jährige Patientin, die zwei Wochen nach der Operation für einen geplanten 12-wöchigen Kurs mit einer täglichen Behandlung mit 80 µg Abaloparatid begann. Zervikale CT-Scans nach 3 und 6 Monaten zeigten eine gut verheilte Hals-Brust-Fusion ohne Anzeichen einer Pseudarthrose [8].
Abschluss
Die klinische Anwendung von Abaloparatid konzentriert sich auf die Behandlung von Osteoporose. Es ist für postmenopausale Frauen mit Osteoporose indiziert, die ein hohes Frakturrisiko haben oder auf andere Therapien nicht ansprechen, da es die Knochenmineraldichte (BMD) deutlich erhöht und das Risiko von Wirbel- und Nichtwirbelfrakturen verringert. Bei männlicher Osteoporose zeigen Tierstudien eine erhöhte BMD an mehreren Stellen und eine verbesserte Knochenmikroarchitektur, was auf einen potenziellen therapeutischen Wert hinweist. Bei posttraumatischer Arthrose reduziert es den Knorpelverlust und hemmt die Chondrozytenhypertrophie, um den Knorpel zu schützen. Bei der alveolären Knochenregeneration fördern mit diesem Medikament beladene ABL@NFs-Materialien die Knochenregeneration und bieten eine Lösung für die postkieferorthopädische Knochenreparatur. Die Forschung unterstützt auch seinen Einsatz bei refraktärem Hypoparathyreoidismus und der Förderung der Wirbelsäulenfusion.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Bin T ist Forscher am Fachbereich Chemie der Universität Peking und spezialisiert auf Nanomaterialien und deren Anwendungen in der biomedizinischen Technik. Der Schwerpunkt seiner Arbeit liegt auf dem Design und der Synthese funktioneller Nanostrukturen für die gezielte Arzneimittelabgabe und Geweberegeneration. Tan ist Mitautor zahlreicher Veröffentlichungen in führenden wissenschaftlichen Fachzeitschriften und hat so zu Fortschritten in der Nanomedizin und regenerativen Therapien beigetragen. Bin T ist in der Quellenangabe aufgeführt [7].
