アバロパラチド 3mg

▎アバロパラチドの 構造

出典: PubChem

シーケンス: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA 分子式: 174H 300NO56C 49 分子量: 3961 g/mol CAS 番号: 247062-33-5 PubChem CID：76943386 同義語: ティムロス。 BA058; BIM-44058

▎アバロパラチドの 研究

アバロパラチドの研究背景は何ですか?

骨粗鬆症は、骨量の低下と骨組織の微細構造の劣化を特徴とする一般的な多因子性の全身性骨格疾患です。これにより、骨の脆弱性が高まり、骨折しやすくなり、股関節や脊椎の骨折が一般的に起こります。それは患者の生活の質に重大な影響を与え、障害や死亡率を増加させます。世界的な高齢化の加速に伴い、骨粗鬆症の発生率は増加し続けています。 50 歳以上の女性の 42% ～ 56%、男性の 27% ～ 29% が骨粗鬆症による骨折を経験すると推定されており、これは緊急の公衆衛生問題となっています。ビスホスホネートや選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）などの従来の骨粗鬆症治療法は、主に破骨細胞を介した骨吸収を阻害することで骨密度を維持します。ただし、骨量が著しく減少し、骨折リスクが高い患者の場合、その有効性は限定されます。副甲状腺ホルモン (PTH) 1-34 フラグメント (テリパラチド) は、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された最初の同化薬であり、効果的に骨密度を増加させ、骨折リスクを軽減しますが、その長期使用には、骨吸収の亢進、高カルシウム血症、骨肉腫のリスク増加の可能性などの制限があります。

このような背景から、これらの欠点を回避しながら強力な同化効果を兼ね備えた新規薬剤の開発が不可欠です。副甲状腺ホルモン関連ペプチド (PTHrP) アナログとして、アバロパラチドは強力な同化作用を維持しながら、骨吸収への影響を軽減し、血清カルシウムの変動を最小限に抑えるため、骨粗鬆症に役立ちます。

アバロパラチドの作用機序は何ですか?

副甲状腺ホルモン受容体 1 (PTH1R) との相互作用

受容体の選択的活性化: アバロパラチドは、副甲状腺ホルモン受容体 1 (PTH1R) の選択的アゴニストです。 PTH1R は骨や腎臓などの組織の細胞表面に広く発現しており、骨代謝の調節に重要な役割を果たしています。アバロパラチドは PTH1R に特異的に結合し、骨代謝を調節する一連の細胞内シグナル伝達経路を開始します。結合すると、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内サイクリック AMP (cAMP) の産生を増加させ、細胞の機能と代謝を調節します^[1、2].

他のリガンドとの違い: 副甲状腺ホルモン (PTH) および副甲状腺ホルモン関連タンパク質 (PTHrP) も PTH1R に結合します。 PTH、PTHrP、およびアバロパラチドはすべて PTH1R を通じてシグナル伝達しますが、それらの下流シグナル伝達経路は異なります。 PTH と PTHrP は、PTH1R の R^G (GTPγS 感受性) 状態に対して同様の親和性を示します。テリパラチド (TPTD、つまり 1 ～ 34 PTH) は、PTHrP よりも R^0 (GTPγS 非感受性) 状態に対して 4 倍高い親和性を持ち、その結果、TPTD によって誘導される cAMP シグナル伝達が延長されます。対照的に、PTHrP(1-34) に由来するアバロパラチドは、安定性を高めるように設計されており、TPTD の使用に伴うアナボリック ウィンドウの喪失や高カルシウム血症などの問題を克服します。 PTHrP-PTH1R複合体の解離速度はPTH-PTH1R複合体の解離速度よりも速いため、PTHrPの骨形成効果には、TPTDよりも少ない吸収と高カルシウム血症が伴います。アバロパラチドはこの相対的な利点を継承しています^[1、2、3].

骨代謝の調節

骨形成の促進：アバロパラチドは骨芽細胞の活性を刺激し、骨基質の合成と沈着を増加させて骨形成を促進します。骨芽細胞は、コラーゲンやオステオカルシンなどの骨基質成分を合成および分泌し、それらが徐々に石灰化して新しい骨組織を形成します。研究によると、閉経後骨粗鬆症の治療において、アバロパラチドは股関節全体、大腿骨頸部、腰椎などの部位の骨密度（BMD）を有意に増加させることが示されています。骨芽細胞関連遺伝子の発現を刺激することにより、オステオカルシンや I 型コラーゲンなどの重要なタンパク質の合成を上方制御します。これにより、骨梁の肥厚と皮質の強化が促進され、骨折のリスクを軽減しながら骨格の強度と質が向上します^{[1、2、3]。}.

骨吸収の阻害: アバロパラチドは主に同化剤として作用しますが、骨吸収に対してある程度の阻害効果も示します。それは、酸性物質とタンパク質分解酵素を放出することによって骨ミネラルと有機基質を溶解する骨吸収を担う破骨細胞の分化と活性を調節します。アバロパラチドは、破骨細胞前駆細胞の成熟破骨細胞への分化を低下させたり、成熟破骨細胞の寿命を短縮したりすることにより、骨吸収率を低下させる可能性があります。同時に、骨芽細胞と破骨細胞の間のシグナル伝達を調節し、骨の形成と吸収の間の動的平衡を維持します。例えば、骨芽細胞分泌核因子κBリガンド受容体活性化因子（RANKL）を減少させることにより、破骨細胞の活性化と吸収活性を低下させます。テリパラチドとは異なり、アバロパラチドはRANKL産生を過度に増加させないため、後の段階で吸収が形成を追い越すときに発生する同化ウィンドウの損失を防ぎます^{[1、2、3]。}.

図 1 副甲状腺ホルモン (PTH)/テリパラチドおよび PTH 関連ペプチドのモデル (PTHrP/アバロパラチドによる副甲状腺ホルモン 1 型受容体 (PTH1R) の活性化) ^[4].

軟骨代謝に対する影響（変形性関節症関連の研究）

軟骨基質合成の促進: 変形性関節症 (OA) に関する研究では、アバロパラチドが軟骨に保護効果を発揮することが実証されています。関節軟骨細胞は PTH1R を発現し、アバロパラチドはこの受容体を活性化し、軟骨細胞を刺激して軟骨基質の成分を合成します。たとえば、研究では、アバロパラチドが、関節の潤滑を維持し、摩擦を軽減するために重要な軟骨の重要な細胞外マトリックスタンパク質であるルブリシン（Prg4）の発現を増加させることが示されています。また、軟骨基質の主成分である II 型コラーゲンの合成も促進し、軟骨の構造的および機能的完全性の維持に役立ちます。これらの軟骨基質成分の合成を増加させることにより、アバロパラチドは損傷した軟骨組織の修復と保護を助け、変形性関節症の進行を遅らせます^[5]。.

軟骨細胞の肥大と変性の阻害：アバロパラチドは、軟骨細胞の肥大分化プロセスを抑制します。変形性関節症の進行中、軟骨細胞は肥大分化を起こし、細胞体積の増加と X 型コラーゲン (Col10) などの特定の肥大マーカーの発現の上昇を特徴とします。このプロセスは、軟骨基質の分解および軟骨変性につながります。研究は、アバロパラチド治療が、大きな肥大様細胞の数を減少させながら、軟骨組織におけるCol10発現の上方制御を軽減することを示しています。これは、軟骨細胞の肥大分化を遅らせ、正常な軟骨細胞の表現型を維持し、それによって軟骨を保護し、変形性関節症の進行を遅らせることができることを示唆しています^[5].

アバロパラチドの用途は何ですか?

骨粗鬆症の治療

閉経後骨粗鬆症：副甲状腺ホルモン受容体 1 (PTHR1) の選択的アゴニストであるアバロパラチドは、特に骨折のリスクがある、または他の治療法に反応しない閉経後の女性の骨粗鬆症の治療に適応されます。骨密度を大幅に増加させ、閉経後の女性における新たな椎骨および非椎骨骨折の発生率とリスクを軽減します。

男性の骨粗鬆症：睾丸摘出ラット（雄の骨粗鬆症モデルであるORXラット）を用いた男性の骨粗鬆症に関するチャンドラーHの研究では、アバロパラチド治療により、全身、腰椎、大腿骨、脛骨を含む部位でデュアルエネルギーX線吸光光度計（DXA）および末梢定量的コンピュータ断層撮影法（pQCT）で測定したBMDの大幅な増加が見られました。破骨細胞の数を増やすことなく、骨梁形成、骨量、微細構造を大幅に改善しました。これは、アバロパラチドが男性の骨粗鬆症に対する潜在的な治療効果を保持していることを示唆しています^[6].

外傷後変形性関節症（PTOA）の治療：16週齢の雄C57BL/6マウスにおける内側半月板不安定化（DMM）手術による膝PTOA誘導後、術後2週間から開始して6週間、40μg/kgのアバロパラチド（または対照として生理食塩水）の毎日の皮下注射を投与した。 8週目に組織分析を実施しました。結果は、生理食塩水治療群と比較して、アバロパラチド治療群ではDMM誘発性の関節軟骨喪失が減少し、脛骨表面の軟骨組織が保存されたことを示しました。免疫組織化学分析により、アバロパラチド治療により、軟骨における X 型コラーゲン (Col10) の上方制御が緩和され、非石灰化軟骨領域におけるルブリシン (Prg4) 発現が増加し、大型肥大細胞の数が減少したことが明らかになりました。アバロパラチドはマウスPTOAにおいて肥大性分化を遅らせ、軟骨保護効果を発揮し、PTOAに対する新たな治療戦略を提供することを示唆している^[5]。.

歯槽骨の再生：抜歯後の歯槽骨の吸収は、その後の歯科矯正による歯の移動（OTM）やインプラントの埋入を著しく妨げます。 Tan B は、ABL@NF と呼ばれる、アバロパラチド (ABL) をロードした生分解性で二機能性生物活性リン酸カルシウム ナノブロッサム (NF) を合成しました。この材料は多孔質の層状構造を有しており、薬物封入効率が高く、生体適合性に優れています。 ABL は最初に幹細胞を補充するために放出され、その後、現場の界面石灰化のために Ca⊃2;+ と PO4⊃3;- が持続的に放出されました。これにより、OTM を損なうことなく、形態学的および機能的に活性な歯槽骨を正常に回復しました ^[7].

難治性副甲状腺機能低下症（HPT）：Chamseddin Rは、高用量のビタミンD、カルシウムサプリメント、および組換えPTH（rPTH）注射にもかかわらず、正常な血清カルシウムレベルを達成できなかった医原性HPTの39歳女性を報告した。綿密なモニタリングと個人に合わせた用量でシンプリシティパッチを介してアバロパラチドを皮下投与した後、彼女の血清カルシウムは2か月後も9 mg/dLで安定したままでした。経口カルシウムとビタミンDの補給を徐々に減らしながら、4か月までに彼女は低カルシウム血症の症状を起こすことなく正常な血清カルシウムを維持しました^[3]。.

脊椎固定の促進：頸部胸椎再置換術では、子宮頸部不安定性および複数回の子宮頸部手術の失敗歴のある患者の脊椎固定を促進するためにアバロパラチドが使用されました。パリク S et al.は、計画された12週間のコースで術後2週間に毎日80μgのアバロパラチドによる治療を開始した66歳の女性患者を報告した。 3 か月および 6 か月後の子宮頸部 CT スキャンでは、癒合不全の兆候がなく、子宮頸部と胸部の癒合が良好に治癒していることが証明されました^[8].

結論

アバロパラチドの臨床応用は骨粗鬆症の治療が中心です。骨折リスクが高い、または他の治療法に反応しない骨粗鬆症の閉経後の女性に適応され、骨密度（BMD）が大幅に増加し、椎骨および椎骨以外の骨折リスクが減少します。男性の骨粗鬆症については、動物研究により複数の部位でBMDが増加し、骨の微細構造が改善されたことが実証されており、潜在的な治療価値が示されています。外傷後の変形性関節症では、軟骨の損失を軽減し、軟骨細胞の肥大を阻害して軟骨を保護します。歯槽骨の再生において、この薬剤を配合した ABL@NFs 材料は骨の再生を促進し、歯列矯正後の骨修復のソリューションを提供します。研究では、難治性副甲状腺機能低下症や脊椎固定促進への使用も支持されています。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

Bin T は北京大学化学科の研究者で、ナノマテリアルとその生体医工学への応用を専門としています。彼の研究は、標的薬物送達と組織再生のための機能的ナノ構造の設計と合成に焦点を当てています。 Tan は、主要な科学雑誌で多数の論文を共同執筆し、ナノ医療と再生療法の進歩に貢献しています。ビン T は引用文献 [7] に記載されています。

▎関連する引用

[1] シャーリー M. アバロパラチド: 初の世界的承認。 薬物 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7。

[2] スリーマン A、クレメンツ JN。アバロパラチド: 骨粗鬆症に対する新しい薬理学的選択肢。 American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650。

[3] Chamseddin R、Mathew A、Alzohaili O. 要約 #1407986: Simplicity Patch によるアバロパラチド投与: 甲状腺切除術後の難治性副甲状腺機能低下症に対する治療選択肢。内分泌実践 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131。

[4] トンプソン JC、ワンダーマン N、アンダーソン PA、フリードマン BA。アバロパラチドと脊椎：物語的レビュー。 老化における臨床介入 2020; 15: 1023-1033。 DOI:10.2147/CIA.S227611。

[5] Landgrave S、Ishii T、Maynard R、他。 302 外傷後変形性関節症の新規治療法としてのアバロパラチド。 臨床およびトランスレーショナルサイエンスジャーナル 2022; 6:53。DOI:10.1017/cts.2022.166。

[6] チャンドラー H、ランスケ B、バレラ A、他。新規な骨同化作用のある PTHrP アナログであるアバロパラチドは、骨吸収を増加させることなく骨形成を増加させることにより、睾丸摘出ラットの皮質および骨梁の骨量および構造を増加させます。ボーン2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012。

[7] Tan B、Wu Y、Wang R、他。アバロパラチドを含む生分解性ナノフラワーによる機能的歯槽骨再生の時空間管理。ナノレター 2024。https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299。

[8] Parikh S、Lubitz SE、Sharma A. MON-365 頸胸部修正手術を受ける患者の脊椎固定を増強するためのアバロパラチドの新規使用。内分泌学会誌 2020; 4(補足_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108。

このウェブサイトで提供されるすべての記事と製品情報は、情報普及と教育のみを目的としています。  

このウェブサイトで提供される製品は、in vitro 研究専用です。インビトロ研究（ラテン語: *in glass*、ガラス製品を意味する）は、人体の外で行われます。これらの製品は医薬品ではなく、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されていないため、病状、疾患、病気の予防、治療、または治癒に使用してはなりません。これらの製品をいかなる形でも人体または動物の体内に導入することは法律で厳しく禁止されています。