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1kits (10 frascos)
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▎ Abaloparatida Estrutura
Fonte: PubChem |
Sequência: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRELLEKLLXKLHTA Fórmula molecular: C 174H 300N 56O49 Peso molecular: 3961 g/mol Número CAS: 247062-33-5 CID da PubChem:76943386 Sinônimos: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatida Pesquisa
Qual é o histórico de pesquisa da abaloparatida?
A osteoporose é uma doença esquelética sistêmica multifatorial comum, caracterizada por baixa massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo. Isto leva ao aumento da fragilidade óssea e à susceptibilidade a fracturas, sendo as fracturas da anca e da coluna vertebral consequências comuns. Impacta significativamente a qualidade de vida dos pacientes e aumenta as taxas de incapacidade e mortalidade. Com o acelerado envelhecimento da população global, a incidência da osteoporose continua a aumentar. Estima-se que 42%-56% das mulheres e 27%-29% dos homens com mais de 50 anos sofrerão fraturas osteoporóticas, tornando-se um problema urgente de saúde pública. Os tratamentos tradicionais para a osteoporose, como os bifosfonatos e os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), mantêm principalmente a densidade óssea através da inibição da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. No entanto, a sua eficácia é limitada em pacientes com massa óssea gravemente reduzida e elevado risco de fraturas. Embora o fragmento 1-34 do hormônio da paratireóide (PTH) (teriparatida) tenha sido o primeiro agente anabólico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, aumentando efetivamente a densidade óssea e reduzindo o risco de fraturas, seu uso a longo prazo traz limitações, incluindo aumento da reabsorção óssea, hipercalcemia e um risco potencial aumentado de osteossarcoma.
Neste contexto, é imperativo desenvolver novos medicamentos que combinem efeitos anabólicos potentes e, ao mesmo tempo, evitem essas desvantagens. Como análogo do peptídeo relacionado ao hormônio da paratireóide (PTHrP), a abaloparatida retém forte atividade anabólica, ao mesmo tempo que reduz o impacto na reabsorção óssea e minimiza as flutuações do cálcio sérico, tornando-o útil para a osteoporose.
Quais são os mecanismos de ação da abaloparatida?
Interação com o receptor 1 do hormônio da paratireóide (PTH1R)
Ativação seletiva do receptor: A abaloparatida é um agonista seletivo do receptor 1 do hormônio da paratireóide (PTH1R). O PTH1R é amplamente expresso na superfície das células de tecidos como ossos e rins, desempenhando um papel fundamental na regulação do metabolismo ósseo. A abaloparatida liga-se especificamente ao PTH1R, iniciando uma série de vias de sinalização intracelular para regular o metabolismo ósseo. Após a ligação, ativa a adenilato ciclase, aumentando a produção intracelular de AMP cíclico (cAMP) para modular a função e o metabolismo celular [1,2].
Diferenças de outros ligantes: o hormônio da paratireóide (PTH) e a proteína relacionada ao hormônio da paratireóide (PTHrP) também se ligam ao PTH1R. Embora PTH, PTHrP e Abaloparatida sinalizem através do PTH1R, suas vias de sinalização a jusante são diferentes. PTH e PTHrP exibem afinidades semelhantes para o estado R^G (sensível a GTPγS) de PTH1R. Teriparatida (TPTD, ou seja, 1–34 PTH) tem afinidade quatro vezes maior para o estado R ^ 0 (insensível a GTPγS) do que PTHrP, resultando em sinalização prolongada de AMPc induzida por TPTD. Em contraste, a abaloparatida, derivada do PTHrP(1–34), foi projetada para melhorar a estabilidade e superar problemas como a perda da janela anabólica e a hipercalcemia associada ao uso de TPTD. Como a taxa de dissociação do complexo PTHrP-PTH1R é mais rápida que a do complexo PTH-PTH1R, os efeitos osteogênicos do PTHrP são acompanhados por menos absorção e hipercalcemia do que o TPTD. A abaloparatida herda esta vantagem relativa [1,2,3].
Regulação do metabolismo ósseo
Promoção da Osteogênese: A abaloparatida estimula a atividade dos osteoblastos, aumentando a síntese e a deposição de matriz óssea para promover a formação óssea. Os osteoblastos sintetizam e secretam componentes da matriz óssea como colágeno e osteocalcina, que mineralizam gradualmente para formar novo tecido ósseo. Estudos indicam que, no tratamento da osteoporose pós-menopausa, a abaloparatida aumenta significativamente a densidade mineral óssea (DMO) em locais que incluem o quadril total, o colo do fêmur e a coluna lombar. Ao estimular a expressão de genes relacionados com os osteoblastos, regula positivamente a síntese de proteínas essenciais, como a osteocalcina e o colagénio tipo I. Isto promove o espessamento trabecular e o fortalecimento cortical, aumentando a força e a qualidade do esqueleto, ao mesmo tempo que reduz o risco de fratura [1,2,3].
Inibição da reabsorção óssea: Embora a abaloparatida atue principalmente como um agente anabólico, também apresenta alguns efeitos inibitórios na reabsorção óssea. Modula a diferenciação e a atividade dos osteoclastos – células responsáveis pela reabsorção óssea que dissolvem a matriz mineral e orgânica óssea, liberando substâncias ácidas e enzimas proteolíticas. A abaloparatida pode reduzir as taxas de reabsorção óssea, diminuindo a diferenciação das células precursoras dos osteoclastos em osteoclastos maduros ou encurtando a vida útil dos osteoclastos maduros. Ao mesmo tempo, modula a sinalização entre osteoblastos e osteoclastos, mantendo o equilíbrio dinâmico entre a formação e a reabsorção óssea. Por exemplo, reduz a ativação dos osteoclastos e a atividade de reabsorção, diminuindo o ativador do receptor secretado pelos osteoblastos do ligante do fator nuclear κB (RANKL). Ao contrário da teriparatida, a abaloparatida não aumenta excessivamente a produção de RANKL, evitando assim a perda da janela anabólica que ocorre quando a reabsorção ultrapassa a formação em fases posteriores [1,2,3].
Figura 1 Modelo de hormônio da paratireóide (PTH) / teriparatida e peptídeo relacionado ao PTH (ativação de PTHrP / abaloparatida do receptor tipo 1 do hormônio da paratireóide (PTH1R)) [4].
Efeitos no metabolismo da cartilagem (em estudos relacionados à osteoartrite)
Promove a síntese da matriz da cartilagem: Estudos em osteoartrite (OA) demonstraram que a abaloparatida exerce um efeito protetor na cartilagem. Os condrócitos articulares expressam PTH1R e a Abaloparatida ativa esse receptor, estimulando os condrócitos a sintetizar componentes da matriz da cartilagem. Por exemplo, estudos indicam que a abaloparatida aumenta a expressão de lubricina (Prg4), uma importante proteína da matriz extracelular na cartilagem que é crucial para manter a lubrificação das articulações e reduzir a fricção. Também promove a síntese de colágeno tipo II, o principal componente da matriz da cartilagem, que ajuda a manter a integridade estrutural e funcional da cartilagem. Ao aumentar a síntese destes componentes da matriz da cartilagem, a Abaloparatida ajuda a reparar e proteger o tecido cartilaginoso danificado, retardando a progressão da osteoartrite [5].
Inibição da hipertrofia e degeneração dos condrócitos: A abaloparatida pode suprimir o processo de diferenciação hipertrófica dos condrócitos. Durante a progressão da osteoartrite, os condrócitos sofrem diferenciação hipertrófica, caracterizada por aumento do volume celular e expressão elevada de marcadores específicos de hipertrofia, como o colágeno tipo X (Col10). Este processo leva à degradação da matriz da cartilagem e à degeneração da cartilagem. Estudos indicam que o tratamento com abaloparatida alivia a regulação positiva da expressão de Col10 no tecido cartilaginoso, ao mesmo tempo que reduz o número de grandes células hipertróficas. Isto sugere que pode retardar a diferenciação hipertrófica dos condrócitos, manter o fenótipo normal dos condrócitos, protegendo assim a cartilagem e retardando a progressão da osteoartrite [5].
Quais são as aplicações da Abaloparatida?
Tratamento da Osteoporose
Osteoporose pós-menopausa: A abaloparatida, um agonista seletivo do receptor 1 do hormônio da paratireóide (PTHR1), é indicada para o tratamento da osteoporose, particularmente em mulheres na pós-menopausa com risco de fratura ou que não respondem a outras terapias. Aumenta significativamente a densidade mineral óssea e reduz a incidência e o risco de novas fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres na pós-menopausa.
Osteoporose masculina: No estudo de Chandler H sobre osteoporose masculina usando ratos orquidectomizados (ratos ORX, um modelo de osteoporose masculina), o tratamento com abaloparatida resultou em maiores aumentos na DMO medida por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) e tomografia computadorizada quantitativa periférica (pQCT) em locais incluindo o corpo total, coluna lombar, fêmur e tíbia. Melhorou significativamente a formação trabecular, o volume ósseo e a microarquitetura sem aumentar o número de osteoclastos. Isto sugere que a abaloparatida possui potenciais benefícios terapêuticos para a osteoporose masculina [6].
Tratamento de osteoartrite pós-traumática (PTOA): Após a indução de PTOA no joelho por meio de cirurgia de desestabilização do menisco medial (DMM) em camundongos C57BL/6 machos com 16 semanas de idade, injeções subcutâneas diárias de 40 μg/kg de abaloparatida (ou solução salina como controle) foram administradas começando 2 semanas após a cirurgia por 6 semanas. A análise tecidual foi realizada às 8 semanas. Os resultados mostraram que, em comparação com o grupo tratado com solução salina, o grupo tratado com Abaloparatida exibiu redução da perda de cartilagem articular induzida por DMM e tecido cartilaginoso da superfície tibial preservado. A análise imuno-histoquímica revelou que o tratamento com abaloparatida mitigou a regulação positiva do colágeno tipo X (Col10) na cartilagem, aumentou a expressão de lubricina (Prg4) em áreas de cartilagem não calcificada e reduziu o número de grandes células hipertróficas. sugerindo que a abaloparatida retarda a diferenciação hipertrófica e exerce um efeito condroprotetor na PTOA de camundongos, oferecendo uma nova estratégia terapêutica para a PTOA [5].
Regeneração óssea alveolar: A reabsorção óssea alveolar pós-extração impede gravemente a movimentação dentária ortodôntica (OTM) subsequente ou a colocação de implantes. Tan B sintetizou nanoblossoms de fosfato de cálcio (NFs) bioativos e biodegradáveis bifuncionais carregados com Abaloparatida (ABL), denominados ABL@NFs. Este material apresenta uma estrutura em camadas porosas, alta eficiência de encapsulamento de medicamentos e excelente biocompatibilidade. ABL foi inicialmente liberado para recrutar células-tronco, seguido pela liberação sustentada de Ca⊃2;⁺ e PO₄⊃3;⁻ para mineralização interfacial in situ. Isto restaurou com sucesso o osso alveolar morfologicamente e funcionalmente ativo sem comprometer o OTM [7].
Hipoparatireoidismo refratário (HPT): Chamseddin R relatou uma mulher de 39 anos com HPT iatrogênico que não conseguiu atingir níveis séricos normais de cálcio apesar de altas doses de vitamina D, suplementos de cálcio e injeções de PTH recombinante (rPTH). Após administração subcutânea de abaloparatida através do adesivo Simplicity com monitoramento rigoroso e dosagem personalizada, o cálcio sérico permaneceu estável em 9 mg/dL após 2 meses. Aos 4 meses, ela manteve o cálcio sérico normal sem episódios de hipocalcemia, enquanto reduzia gradualmente a suplementação oral de cálcio e vitamina D [3].
Promoção da fusão espinhal: Na cirurgia de revisão cérvico-torácica, a abaloparatida foi usada para promover a fusão espinhal em pacientes com histórico de instabilidade cervical e múltiplas cirurgias cervicais malsucedidas. Parikh S et al. relataram uma paciente do sexo feminino de 66 anos que iniciou tratamento diário com 80 mcg de abaloparatida duas semanas após a cirurgia para um curso planejado de 12 semanas. A tomografia computadorizada cervical aos 3 e 6 meses demonstrou fusão cérvico-torácica bem curada, sem sinais de pseudoartrose [8].
Conclusão
A aplicação clínica da abaloparatida centra-se no tratamento da osteoporose. É indicado para mulheres na pós-menopausa com osteoporose com alto risco de fraturas ou que não respondem a outras terapias, aumentando significativamente a densidade mineral óssea (DMO) e reduzindo o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. Para a osteoporose masculina, estudos em animais demonstram aumento da DMO em múltiplos locais e melhora da microarquitetura óssea, indicando potencial valor terapêutico. Na osteoartrite pós-traumática, reduz a perda de cartilagem e inibe a hipertrofia dos condrócitos para proteger a cartilagem. Na regeneração óssea alveolar, os materiais ABL@NFs carregados com este fármaco promovem a regeneração óssea, oferecendo uma solução para a reparação óssea pós-ortodôntica. A pesquisa também apóia seu uso no hipoparatireoidismo refratário e na promoção da fusão espinhal.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Bin T é pesquisador do Departamento de Química da Universidade de Pequim, especializado em nanomateriais e suas aplicações em engenharia biomédica. Seu trabalho se concentra no projeto e síntese de nanoestruturas funcionais para administração direcionada de medicamentos e regeneração de tecidos. Tan é coautor de inúmeras publicações nas principais revistas científicas, contribuindo para avanços na nanomedicina e nas terapias regenerativas. Bin T está listado na referência da citação [7].
