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1 kit (10 fiale)
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▎ dell'abaloparatide Struttura
Fonte: PubChem |
Sequenza: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Formula molecolare: C 174H 300N 56O49 Peso Molecolare: 3961 g/mol Numero CAS: 247062-33-5 PubChem CID:76943386 Sinonimi: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ sull'abaloparatide Ricerca
Qual è il background della ricerca sull’abaloparatide?
L’osteoporosi è una comune malattia scheletrica sistemica multifattoriale caratterizzata da ridotta massa ossea e deterioramento microarchitettonico del tessuto osseo. Ciò porta ad un aumento della fragilità ossea e della suscettibilità alle fratture, con le fratture dell’anca e della colonna vertebrale che sono conseguenze comuni. Ha un impatto significativo sulla qualità della vita dei pazienti e aumenta i tassi di disabilità e mortalità. Con l’accelerazione dell’invecchiamento della popolazione globale, l’incidenza dell’osteoporosi continua ad aumentare. Si stima che il 42%-56% delle donne e il 27%-29% degli uomini di età superiore ai 50 anni subiranno fratture osteoporotiche, rendendola un problema urgente di salute pubblica. I trattamenti tradizionali per l’osteoporosi, come i bifosfonati e i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), mantengono principalmente la densità ossea inibendo il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Tuttavia, la loro efficacia è limitata per i pazienti con massa ossea gravemente ridotta e ad alto rischio di frattura. Sebbene l’ormone paratiroideo (PTH) frammento 1-34 (teriparatide) sia stato il primo agente anabolizzante approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, aumentando efficacemente la densità ossea e riducendo il rischio di fratture, il suo uso a lungo termine comporta limitazioni tra cui un maggiore riassorbimento osseo, ipercalcemia e un potenziale aumento del rischio di osteosarcoma.
In questo contesto, è fondamentale lo sviluppo di nuovi farmaci che combinino potenti effetti anabolici evitando questi inconvenienti. Essendo un analogo del peptide correlato all’ormone paratiroideo (PTHrP), l’abaloparatide mantiene una forte attività anabolica riducendo l’impatto sul riassorbimento osseo e minimizzando le fluttuazioni del calcio sierico, rendendolo utile per l’osteoporosi.
Quali sono i meccanismi d’azione dell’abaloparatide?
Interazione con il recettore dell'ormone paratiroideo 1 (PTH1R)
Attivazione selettiva del recettore: Abaloparatide è un agonista selettivo del recettore 1 dell'ormone paratiroideo (PTH1R). Il PTH1R è ampiamente espresso sulla superficie delle cellule di tessuti come ossa e reni, svolgendo un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo osseo. Abaloparatide si lega specificamente al PTH1R, avviando una serie di vie di segnalazione intracellulare per regolare il metabolismo osseo. Dopo il legame, attiva l'adenilato ciclasi, aumentando la produzione di AMP ciclico intracellulare (cAMP) per modulare la funzione cellulare e il metabolismo [1,2].
Differenze rispetto ad altri ligandi: anche l'ormone paratiroideo (PTH) e la proteina correlata all'ormone paratiroideo (PTHrP) si legano al PTH1R. Sebbene PTH, PTHrP e Abaloparatide segnalino tutti attraverso PTH1R, le loro vie di segnalazione a valle differiscono. PTH e PTHrP mostrano affinità simili per lo stato R^G (sensibile al GTPγS) di PTH1R. Teriparatid (TPTD, ovvero 1–34 PTH) ha un'affinità quattro volte maggiore per lo stato R ^ 0 (insensibile a GTPγS) rispetto a PTHrP, con conseguente segnalazione prolungata di cAMP indotta da TPTD. Al contrario, abaloparatide, derivato dal PTHrP (1–34), è progettato per una maggiore stabilità e supera problemi come la perdita della finestra anabolica e l’ipercalcemia associata all’uso di TPTD. Poiché il tasso di dissociazione del complesso PTHrP-PTH1R è più veloce di quello del complesso PTH-PTH1R, gli effetti osteogenici del PTHrP sono accompagnati da un minore assorbimento e ipercalcemia rispetto al TPTD. Abaloparatide eredita questo vantaggio relativo [1,2,3].
Regolazione del metabolismo osseo
Promozione dell'osteogenesi: Abaloparatide stimola l'attività degli osteoblasti, aumentando la sintesi e la deposizione della matrice ossea per favorire la formazione ossea. Gli osteoblasti sintetizzano e secernono componenti della matrice ossea come collagene e osteocalcina, che si mineralizzano gradualmente per formare nuovo tessuto osseo. Gli studi indicano che nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale, l’abaloparatide aumenta significativamente la densità minerale ossea (BMD) in siti quali l’anca totale, il collo del femore e la colonna lombare. Stimolando l'espressione dei geni correlati agli osteoblasti, aumenta la sintesi di proteine chiave come l'osteocalcina e il collagene di tipo I. Ciò promuove l’ispessimento trabecolare e il rafforzamento corticale, migliorando la forza e la qualità dello scheletro e riducendo al contempo il rischio di frattura [1,2,3].
Inibizione del riassorbimento osseo: sebbene l'abaloparatide agisca principalmente come agente anabolizzante, presenta anche alcuni effetti inibitori sul riassorbimento osseo. Modula la differenziazione e l'attività degli osteoclasti, cellule responsabili del riassorbimento osseo che dissolvono la matrice minerale e organica ossea rilasciando sostanze acide ed enzimi proteolitici. Abaloparatide può ridurre i tassi di riassorbimento osseo diminuendo la differenziazione delle cellule precursori degli osteoclasti in osteoclasti maturi o accorciando la durata della vita degli osteoclasti maturi. Allo stesso tempo, modula la segnalazione tra osteoblasti e osteoclasti, mantenendo l'equilibrio dinamico tra formazione ossea e riassorbimento. Ad esempio, riduce l'attivazione degli osteoclasti e l'attività di riassorbimento diminuendo l'attivatore del recettore secreto dagli osteoblasti del ligando del fattore nucleare κB (RANKL). A differenza del teriparatide, l’abaloparatide non aumenta eccessivamente la produzione di RANKL, prevenendo così la perdita della finestra anabolica che si verifica quando il riassorbimento supera la formazione nelle fasi successive [1,2,3].
Figura 1 Modello di ormone paratiroideo (PTH)/teriparatide e peptide correlato al PTH (attivazione di PTHrP/abaloparatide del recettore di tipo 1 dell'ormone paratiroideo (PTH1R)) [4].
Effetti sul metabolismo della cartilagine (negli studi correlati all'osteoartrite)
Promuove la sintesi della matrice cartilaginea: studi sull'osteoartrosi (OA) hanno dimostrato che abaloparatide esercita un effetto protettivo sulla cartilagine. I condrociti articolari esprimono PTH1R e Abaloparatide attiva questo recettore, stimolando i condrociti a sintetizzare componenti della matrice cartilaginea. Ad esempio, gli studi indicano che l’abaloparatide aumenta l’espressione della lubricina (Prg4), un’importante proteina della matrice extracellulare nella cartilagine che è fondamentale per mantenere la lubrificazione articolare e ridurre l’attrito. Promuove inoltre la sintesi del collagene di tipo II, il componente primario della matrice cartilaginea, che aiuta a mantenere l'integrità strutturale e funzionale della cartilagine. Aumentando la sintesi di questi componenti della matrice cartilaginea, Abaloparatide aiuta a riparare e proteggere il tessuto cartilagineo danneggiato, rallentando la progressione dell’osteoartrosi [5].
Inibizione dell'ipertrofia e della degenerazione dei condrociti: abaloparatide può sopprimere il processo di differenziazione ipertrofica dei condrociti. Durante la progressione dell'osteoartrite, i condrociti subiscono una differenziazione ipertrofica, caratterizzata da un aumento del volume cellulare e da un'elevata espressione di marcatori di ipertrofia specifici come il collagene di tipo X (Col10). Questo processo porta alla degradazione della matrice cartilaginea e alla degenerazione della cartilagine. Gli studi indicano che il trattamento con abaloparatide allevia la sovraregolazione dell’espressione di Col10 nel tessuto cartilagineo riducendo al contempo il numero di grandi cellule di tipo ipertrofico. Ciò suggerisce che può rallentare la differenziazione ipertrofica dei condrociti, mantenere il normale fenotipo dei condrociti, proteggendo così la cartilagine e ritardando la progressione dell’osteoartrite [5].
Quali sono le applicazioni dell'Abaloparatide?
Trattamento dell'osteoporosi
Osteoporosi postmenopausale: Abaloparatide, un agonista selettivo del recettore 1 dell'ormone paratiroideo (PTHR1), è indicato per il trattamento dell'osteoporosi, in particolare nelle donne in postmenopausa a rischio di frattura o che non rispondono ad altre terapie. Aumenta significativamente la densità minerale ossea e riduce l'incidenza e il rischio di nuove fratture vertebrali e non vertebrali nelle donne in postmenopausa.
Osteoporosi maschile: nello studio di Chandler H sull'osteoporosi maschile utilizzando ratti orchidectomizzati (ratti ORX, un modello di osteoporosi maschile), il trattamento con abaloparatide ha prodotto maggiori aumenti della densità minerale ossea misurata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) e tomografia computerizzata quantitativa periferica (pQCT) in siti comprendenti il corpo totale, la colonna lombare, il femore e la tibia. Ha migliorato significativamente la formazione trabecolare, il volume osseo e la microarchitettura senza aumentare il numero degli osteoclasti. Ciò suggerisce che Abaloparatide possieda potenziali benefici terapeutici per l’osteoporosi maschile [6].
Trattamento dell'osteoartrite post-traumatica (PTOA): in seguito all'induzione della PTOA del ginocchio tramite intervento chirurgico di destabilizzazione del menisco mediale (DMM) in topi maschi C57BL/6 di 16 settimane, sono state somministrate iniezioni sottocutanee giornaliere di 40 μg/kg di Abaloparatide (o soluzione salina come controllo) a partire da 2 settimane dopo l'intervento chirurgico per 6 settimane. L'analisi dei tessuti è stata eseguita a 8 settimane. I risultati hanno mostrato che, rispetto al gruppo trattato con soluzione salina, il gruppo trattato con abaloparatide ha mostrato una ridotta perdita di cartilagine articolare indotta da DMM e un tessuto cartilagineo della superficie tibiale preservato. L’analisi immunoistochimica ha rivelato che il trattamento con abaloparatide ha mitigato la sovraregolazione del collagene di tipo X (Col10) nella cartilagine, ha aumentato l’espressione di lubricina (Prg4) nelle aree cartilaginee non calcificate e ha ridotto il numero di grandi cellule ipertrofiche. suggerendo che Abaloparatide rallenta la differenziazione ipertrofica ed esercita un effetto condroprotettivo nel PTOA del topo, offrendo una nuova strategia terapeutica per il PTOA [5].
Rigenerazione ossea alveolare: il riassorbimento osseo alveolare post-estrattivo impedisce gravemente il successivo movimento ortodontico dei denti (OTM) o il posizionamento dell'impianto. Tan B ha sintetizzato nanoblossoms (NF) biodegradabili e bifunzionali di fosfato di calcio bioattivo caricati con Abaloparatide (ABL), chiamati ABL@NF. Questo materiale presenta una struttura stratificata porosa, un'elevata efficienza di incapsulamento dei farmaci ed un'eccellente biocompatibilità. ABL è stato inizialmente rilasciato per reclutare cellule staminali, seguito da un rilascio prolungato di Ca⊃2;⁺ e PO₄⊃3;⁻ per la mineralizzazione interfacciale in situ. Questo ha ripristinato con successo l’osso alveolare morfologicamente e funzionalmente attivo senza compromettere l’OTM [7].
Ipoparatiroidismo refrattario (HPT): Chamseddin R ha segnalato una donna di 39 anni con HPT iatrogeno che non è riuscita a raggiungere livelli normali di calcio sierico nonostante alte dosi di vitamina D, integratori di calcio e iniezioni di PTH ricombinante (rPTH). Dopo la somministrazione sottocutanea di abaloparatide tramite il cerotto Simplicity con un attento monitoraggio e un dosaggio personalizzato, il calcio sierico è rimasto stabile a 9 mg/dl dopo 2 mesi. Entro 4 mesi, ha mantenuto un normale calcio sierico senza episodi di ipocalcemia riducendo gradualmente l’integrazione orale di calcio e vitamina D [3].
Promozione della fusione spinale: nella chirurgia di revisione cervico-toracica, abaloparatide è stata utilizzata per promuovere la fusione spinale in pazienti con una storia di instabilità cervicale e molteplici interventi chirurgici cervicali falliti. Parikh S et al. hanno riferito di una paziente di sesso femminile di 66 anni che ha iniziato il trattamento quotidiano con 80 mcg di Abaloparatide due settimane dopo l'intervento per un ciclo pianificato di 12 settimane. Le scansioni TC cervicali a 3 e 6 mesi hanno dimostrato una fusione cervico-toracica ben guarita senza segni di pseudoartrosi [8].
Conclusione
L'applicazione clinica di abaloparatide è incentrata sul trattamento dell'osteoporosi. È indicato per le donne in postmenopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura o che non rispondono ad altre terapie, aumentando significativamente la densità minerale ossea (BMD) e riducendo il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali. Per l’osteoporosi maschile, gli studi sugli animali dimostrano un aumento della densità minerale ossea in più siti e un miglioramento della microarchitettura ossea, indicando un potenziale valore terapeutico. Nell'osteoartrite post-traumatica, riduce la perdita di cartilagine e inibisce l'ipertrofia dei condrociti per proteggere la cartilagine. Nella rigenerazione ossea alveolare, i materiali ABL@NF caricati con questo farmaco promuovono la rigenerazione ossea, offrendo una soluzione per la riparazione ossea post-ortodontica. La ricerca supporta anche il suo utilizzo nell’ipoparatiroidismo refrattario e nella promozione della fusione spinale.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Bin T è un ricercatore presso il Dipartimento di Chimica dell'Università di Pechino, specializzato in nanomateriali e le loro applicazioni nell'ingegneria biomedica. Il suo lavoro si concentra sulla progettazione e sintesi di nanostrutture funzionali per il rilascio mirato di farmaci e la rigenerazione dei tessuti. Tan è coautore di numerose pubblicazioni su importanti riviste scientifiche, contribuendo ai progressi nella nanomedicina e nelle terapie rigenerative. Bin T è elencato nel riferimento della citazione [7].
