|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ abaloparatydu Struktura
Źródło: PubChem |
Sekwencja: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Wzór cząsteczkowy: C 174H 300N 56O49 Masa cząsteczkowa: 3961 g/mol Numer CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Synonimy: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ nad abaloparatydem Badania
Jakie jest tło badawcze dotyczące abaloparatydu?
Osteoporoza jest częstą, wieloczynnikową, układową chorobą szkieletu, charakteryzującą się niską masą kostną i pogorszeniem mikroarchitektury tkanki kostnej. Prowadzi to do zwiększonej łamliwości kości i podatności na złamania, czego częstą konsekwencją są złamania biodra i kręgosłupa. Znacząco wpływa na jakość życia pacjentów, zwiększa niepełnosprawność i śmiertelność. Wraz z przyspieszającym procesem starzenia się społeczeństwa na świecie, częstość występowania osteoporozy stale rośnie. Szacuje się, że u 42–56% kobiet i 27–29% mężczyzn powyżej 50. roku życia wystąpią złamania osteoporotyczne, co czyni je pilnym problemem zdrowia publicznego. Tradycyjne metody leczenia osteoporozy, takie jak bisfosfoniany i selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM), przede wszystkim utrzymują gęstość kości poprzez hamowanie resorpcji kości za pośrednictwem osteoklastów. Jednak ich skuteczność jest ograniczona u pacjentów ze znacznie zmniejszoną masą kostną i wysokim ryzykiem złamań. Chociaż fragment 1-34 hormonu przytarczyc (PTH) (teryparatyd) był pierwszym środkiem anabolicznym zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), skutecznie zwiększającym gęstość kości i zmniejszającym ryzyko złamań, jego długotrwałe stosowanie niesie ze sobą ograniczenia, w tym zwiększoną resorpcję kości, hiperkalcemię i potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia kostniakomięsaka.
W tym kontekście konieczne jest opracowanie nowych leków, które łączą w sobie silne działanie anaboliczne, a jednocześnie pozwalają uniknąć tych wad. Jako analog peptydu hormonu przytarczyc (PTHrP), abaloparatyd zachowuje silne działanie anaboliczne, jednocześnie zmniejszając wpływ na resorpcję kości i minimalizując wahania stężenia wapnia w surowicy, dzięki czemu jest przydatny w leczeniu osteoporozy.
Jakie są mechanizmy działania abaloparatydu?
Interakcja z receptorem hormonu przytarczyc 1 (PTH1R)
Selektywna aktywacja receptora: Abaloparatyd jest selektywnym agonistą receptora 1 hormonu przytarczyc (PTH1R). PTH1R ulega szerokiej ekspresji na powierzchni komórek w tkankach, takich jak kości i nerki, odgrywając kluczową rolę w regulacji metabolizmu kości. Abaloparatyd specyficznie wiąże się z PTH1R, inicjując szereg wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych regulujących metabolizm kości. Po związaniu aktywuje cyklazę adenylanową, zwiększając wewnątrzkomórkową produkcję cyklicznego AMP (cAMP) w celu modulowania funkcji i metabolizmu komórkowego [1,2].
Różnice w stosunku do innych ligandów: Parathormon (PTH) i białko związane z hormonem przytarczyc (PTHrP) również wiążą się z PTH1R. Chociaż wszystkie PTH, PTHrP i abaloparatyd przekazują sygnał przez PTH1R, ich dalsze ścieżki sygnalizacyjne różnią się. PTH i PTHrP wykazują podobne powinowactwa do stanu R^G (wrażliwego na GTPγS) PTH1R. Teryparatyd (TPTD, tj. 1–34 PTH) ma czterokrotnie większe powinowactwo do stanu R^0 (niewrażliwego na GTPγS) niż PTHrP, co skutkuje przedłużoną sygnalizacją cAMP indukowaną przez TPTD. Natomiast abaloparatyd, pochodzący z PTHrP(1–34), został opracowany w celu zwiększenia stabilności i przezwyciężenia problemów, takich jak utrata okna anabolicznego i hiperkalcemia związana ze stosowaniem TPTD. Ponieważ szybkość dysocjacji kompleksu PTHrP-PTH1R jest większa niż w przypadku kompleksu PTH-PTH1R, osteogennemu działaniu PTHrP towarzyszy mniejsza absorpcja i hiperkalcemia niż w przypadku TPTD. Abaloparatyd dziedziczy tę względną przewagę [1,2,3].
Regulacja metabolizmu kości
Promowanie osteogenezy: Abaloparatyd stymuluje aktywność osteoblastów, zwiększając syntezę i odkładanie macierzy kostnej, co sprzyja tworzeniu kości. Osteoblasty syntetyzują i wydzielają składniki macierzy kostnej, takie jak kolagen i osteokalcyna, które stopniowo mineralizują, tworząc nową tkankę kostną. Badania wskazują, że w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej abaloparatyd znacząco zwiększa gęstość mineralną kości (BMD) w takich miejscach, jak całe biodro, szyjka kości udowej i kręgosłup lędźwiowy. Stymulując ekspresję genów związanych z osteoblastami, zwiększa syntezę kluczowych białek, takich jak osteokalcyna i kolagen typu I. Sprzyja to pogrubieniu beleczkowania i wzmocnieniu kory, zwiększając wytrzymałość i jakość szkieletu, jednocześnie zmniejszając ryzyko złamań [1,2,3].
Hamowanie resorpcji kości: Chociaż abaloparatyd działa przede wszystkim jako środek anaboliczny, wykazuje również pewne działanie hamujące resorpcję kości. Moduluje różnicowanie i aktywność osteoklastów – komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości, które rozpuszczają mineralną i organiczną matrycę kości poprzez uwalnianie substancji kwaśnych i enzymów proteolitycznych. Abaloparatyd może zmniejszać szybkość resorpcji kości poprzez zmniejszenie różnicowania komórek prekursorowych osteoklastów w dojrzałe osteoklasty lub skrócenie czasu życia dojrzałych osteoklastów. Jednocześnie moduluje sygnalizację między osteoblastami i osteoklastami, utrzymując dynamiczną równowagę między tworzeniem kości a resorpcją. Na przykład zmniejsza aktywację osteoklastów i aktywność resorpcyjną poprzez zmniejszenie wydzielanego przez osteoblasty aktywatora receptora ligandu czynnika jądrowego κB (RANKL). W przeciwieństwie do teryparatydu, abaloparatyd nie zwiększa nadmiernie wytwarzania RANKL, zapobiegając w ten sposób utracie okna anabolicznego, która ma miejsce, gdy resorpcja wyprzedza tworzenie się w późniejszych stadiach [1,2,3]..
Rycina 1 Model hormonu przytarczyc (PTH)/teryparatydu i peptydu pokrewnego PTH (aktywacja receptora parathormonu typu 1 (PTH1R) przez PTHrP/abaloparatyd) [4].
Wpływ na metabolizm chrząstki (w badaniach związanych z chorobą zwyrodnieniową stawów)
Wspomaga syntezę macierzy chrząstki: Badania nad chorobą zwyrodnieniową stawów (OA) wykazały, że abaloparatyd wywiera działanie ochronne na chrząstkę. Chondrocyty stawowe wykazują ekspresję PTH1R, a abaloparatyd aktywuje ten receptor, stymulując chondrocyty do syntezy składników macierzy chrząstki. Na przykład badania wskazują, że abaloparatyd zwiększa ekspresję lubrycyny (Prg4), ważnego białka macierzy zewnątrzkomórkowej w chrząstce, które jest kluczowe dla utrzymania nawilżenia stawów i zmniejszenia tarcia. Promuje także syntezę kolagenu typu II, głównego składnika macierzy chrząstki, który pomaga utrzymać integralność strukturalną i funkcjonalną chrząstki. Zwiększając syntezę tych składników macierzy chrząstki, abaloparatyd pomaga w naprawie i ochronie uszkodzonej tkanki chrzęstnej, spowalniając postęp choroby zwyrodnieniowej stawów [5].
Hamowanie przerostu i zwyrodnienia chondrocytów: Abaloparatyd może hamować proces różnicowania przerostowego chondrocytów. Podczas postępu choroby zwyrodnieniowej stawów chondrocyty ulegają różnicowaniu przerostowemu, charakteryzującemu się zwiększoną objętością komórek i podwyższoną ekspresją specyficznych markerów przerostu, takich jak kolagen typu X (Col10). Proces ten prowadzi do degradacji macierzy chrząstki i zwyrodnienia chrząstki. Badania wskazują, że leczenie abaloparatydem łagodzi zwiększoną ekspresję Col10 w tkance chrzęstnej, jednocześnie zmniejszając liczbę dużych komórek podobnych do przerostowych. Sugeruje to, że może spowalniać różnicowanie przerostowe chondrocytów, utrzymywać prawidłowy fenotyp chondrocytów, chroniąc w ten sposób chrząstkę i opóźniając postęp choroby zwyrodnieniowej stawów [5]..
Jakie są zastosowania abaloparatydu?
Leczenie osteoporozy
Osteoporoza pomenopauzalna: Abaloparatyd, selektywny agonista receptora hormonu przytarczyc 1 (PTHR1), jest wskazany w leczeniu osteoporozy, szczególnie u kobiet po menopauzie, u których występuje ryzyko złamań lub niereagujących na inne terapie. Znacząco zwiększa gęstość mineralną kości oraz zmniejsza częstość występowania i ryzyko nowych złamań kręgów i pozakręgów u kobiet po menopauzie.
Osteoporoza u samców: W badaniu Chandlera H dotyczącym osteoporozy u samców na szczurach, po których wykonano orchidektomię (szczury ORX, model osteoporozy u samców), leczenie abaloparatydem spowodowało większy wzrost BMD mierzony za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) i obwodowej ilościowej tomografii komputerowej (pQCT) w miejscach obejmujących całe ciało, kręgosłup lędźwiowy, kość udową i piszczel. Znacząco poprawiło tworzenie beleczek, objętość kości i mikroarchitekturę bez zwiększania liczby osteoklastów. Sugeruje to, że abaloparatyd ma potencjalne korzyści terapeutyczne w leczeniu osteoporozy u mężczyzn [6].
Leczenie pourazowej choroby zwyrodnieniowej stawów (PTOA): Po indukcji PTOA stawu kolanowego poprzez operację destabilizacji łąkotki przyśrodkowej (DMM) u 16-tygodniowych samców myszy C57BL/6, codziennie podawano podskórne wstrzyknięcia 40 µg/kg abaloparatydu (lub soli fizjologicznej jako kontrola) rozpoczynając 2 tygodnie po operacji przez 6 tygodni. Analizę tkanki przeprowadzono po 8 tygodniach. Wyniki wykazały, że w porównaniu z grupą leczoną solą fizjologiczną, grupa leczona abaloparatydem wykazywała zmniejszoną utratę chrząstki stawowej wywołaną DMM i zachowaną tkankę chrząstki powierzchni piszczelowej. Analiza immunohistochemiczna wykazała, że leczenie abaloparatydem łagodziło zwiększenie poziomu kolagenu typu X (Col10) w chrząstce, zwiększało ekspresję lubrycyny (Prg4) w niezwapnionych obszarach chrząstki i zmniejszało liczbę dużych komórek przerostowych. sugerują, że abaloparatyd spowalnia różnicowanie przerostowe i wywiera działanie chondroprotekcyjne w mysim PTOA, oferując nową strategię terapeutyczną dla PTOA [5].
Regeneracja kości wyrostka zębodołowego: Resorpcja kości wyrostka zębodołowego po ekstrakcji poważnie utrudnia późniejsze ortodontyczne przesunięcie zęba (OTM) lub wszczepienie implantu. Tan B zsyntetyzował biodegradowalne, dwufunkcyjne, bioaktywne nanokwiaty fosforanu wapnia (NF) obciążone abaloparatydem (ABL), zwane ABL@NF. Materiał ten charakteryzuje się porowatą, warstwową strukturą, wysoką wydajnością kapsułkowania leku i doskonałą biokompatybilnością. Początkowo uwolniono ABL w celu rekrutacji komórek macierzystych, a następnie nastąpiło przedłużone uwalnianie Ca⊃2;⁺ i PO₄⊃3;⁻ w celu mineralizacji międzyfazowej in situ. To skutecznie przywróciło morfologicznie i funkcjonalnie aktywną kość wyrostka zębodołowego bez uszczerbku dla OTM [7].
Oporna na leczenie niedoczynność przytarczyc (HPT): Chamseddin R opisał przypadek 39-letniej kobiety z jatrogenną nadczynnością przytarczyc, u której nie udało się osiągnąć prawidłowego stężenia wapnia w surowicy pomimo stosowania dużych dawek witaminy D, suplementów wapnia i zastrzyków z rekombinowanego PTH (rPTH). Po podskórnym podaniu abaloparatydu za pomocą plastra Simplicity, przy ścisłym monitorowaniu i spersonalizowanym dawkowaniu, po 2 miesiącach stężenie wapnia w surowicy utrzymywało się na stabilnym poziomie 9 mg/dl. Po 4 miesiącach utrzymywała prawidłowy poziom wapnia w surowicy bez epizodów hipokalcemii, stopniowo ograniczając doustną suplementację wapnia i witaminy D [3].
Promowanie zespolenia kręgosłupa: W chirurgii rewizyjnej odcinka szyjno-klatkowego abaloparatyd stosowano w celu wspomagania zespolenia kręgosłupa u pacjentów z niestabilnością odcinka szyjnego w wywiadzie i wieloma nieudanymi operacjami szyjki macicy. Parikh S i in. zgłosili przypadek 66-letniej pacjentki, która rozpoczęła leczenie abaloparatydem w dawce 80 mcg dziennie dwa tygodnie po operacji przez planowany 12-tygodniowy cykl. Tomografia komputerowa szyjki macicy po 3 i 6 miesiącach wykazała dobrze zagojony zrost szyjno-klatkowy, bez cech braku zrostu [8].
Wniosek
Zastosowanie kliniczne abaloparatydu koncentruje się na leczeniu osteoporozy. Jest wskazany dla kobiet po menopauzie z osteoporozą, obciążonych wysokim ryzykiem złamań lub niereagujących na inne terapie, znacznie zwiększając gęstość mineralną kości (BMD) i zmniejszając ryzyko złamań kręgów i pozakręgów. W przypadku osteoporozy u mężczyzn badania na zwierzętach wykazały zwiększoną BMD w wielu miejscach i poprawioną mikroarchitekturę kości, co wskazuje na potencjalną wartość terapeutyczną. W pourazowej chorobie zwyrodnieniowej stawów zmniejsza utratę chrząstki i hamuje przerost chondrocytów, chroniąc chrząstkę. W regeneracji kości wyrostka zębodołowego materiały ABL@NFs zawierające ten lek wspomagają regenerację kości, oferując rozwiązanie w zakresie naprawy kości po ortodoncji. Badania potwierdzają również jego zastosowanie w leczeniu opornej na leczenie niedoczynności przytarczyc i wspomaganiu zespolenia kręgosłupa.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Bin T jest pracownikiem naukowym na Wydziale Chemii Uniwersytetu w Pekinie, specjalizującym się w nanomateriałach i ich zastosowaniach w inżynierii biomedycznej. Jego praca koncentruje się na projektowaniu i syntezie funkcjonalnych nanostruktur do celowanego dostarczania leków i regeneracji tkanek. Tan jest współautorem licznych publikacji w wiodących czasopismach naukowych, przyczyniając się do postępu w nanomedycynie i terapiach regeneracyjnych. Bin T wymieniony jest w odnośniku do cytatu [7].
