|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ Abaloparatidstruktur
Källa: PubChem |
Sekvens: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekylformel: C 174H 300N 56O49 Molekylvikt: 3961 g/mol CAS-nummer: 247062-33-5 PubChem CID:76943386 Synonymer: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatidforskning
Vilken är forskningsbakgrunden för abaloparatid?
Osteoporos är en vanlig multifaktoriell systemisk skelettsjukdom som kännetecknas av låg benmassa och mikroarkitektonisk försämring av benvävnad. Detta leder till ökad benskörhet och benägenhet för frakturer, med höft- och ryggradsfrakturer som vanliga konsekvenser. Det påverkar avsevärt patienternas livskvalitet och ökar funktionshinder och dödlighet. Med den accelererande globala åldrande befolkningen fortsätter förekomsten av osteoporos att öka. Det uppskattas att 42%-56% av kvinnorna och 27%-29% av män över 50 år kommer att uppleva osteoporotiska frakturer, vilket gör det till ett akut folkhälsoproblem. Traditionella osteoporosbehandlingar, såsom bisfosfonater och selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM), upprätthåller i första hand bentätheten genom att hämma osteoklastmedierad benresorption. Deras effekt är dock begränsad för patienter med kraftigt reducerad benmassa och hög frakturrisk. Även om paratyreoideahormon (PTH) 1-34-fragment (teriparatid) var det första anabola medlet som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA), vilket effektivt ökade bentätheten och minskade frakturrisken, medför dess långvariga användning begränsningar inklusive förbättrad benresorption, hyperkalcemi och en potentiell ökad risk för osteosarkom.
Mot denna bakgrund är det absolut nödvändigt att utveckla nya läkemedel som kombinerar potenta anabola effekter samtidigt som man undviker dessa nackdelar. Som en paratyreoideahormonrelaterad peptid (PTHrP)-analog behåller abaloparatid en stark anabol aktivitet samtidigt som den minskar påverkan på benresorption och minimerar serumkalciumfluktuationer, vilket gör det användbart vid osteoporos.
Vilka är verkningsmekanismerna för abaloparatid?
Interaktion med paratyreoideahormonreceptor 1 (PTH1R)
Receptorselektiv aktivering: Abaloparatid är en selektiv agonist av bisköldkörtelhormonreceptorn 1 (PTH1R). PTH1R uttrycks brett på ytan av celler i vävnader som ben och njure, och spelar en nyckelroll för att reglera benmetabolismen. Abaloparatid binder specifikt till PTH1R, vilket initierar en serie intracellulära signalvägar för att reglera benmetabolismen. Vid bindning aktiverar det adenylatcyklas, vilket ökar produktionen av intracellulärt cykliskt AMP (cAMP) för att modulera cellulär funktion och metabolism [1,2].
Skillnader från andra ligander: Paratyreoideahormon (PTH) och paratyreoideahormonrelaterat protein (PTHrP) binder också till PTH1R. Även om PTH, PTHrP och Abaloparatid alla signalerar genom PTH1R, skiljer sig deras nedströms signalvägar. PTH och PTHrP uppvisar liknande affiniteter för det R^G (GTPγS-känsliga) tillståndet hos PTH1R. Teriparatid (TPTD, dvs. 1–34 PTH) har fyra gånger högre affinitet för R^0 (GTPγS-okänsligt) tillstånd än PTHrP, vilket resulterar i förlängd cAMP-signalering inducerad av TPTD. Däremot är abaloparatid, härlett från PTHrP(1–34), konstruerad för ökad stabilitet och övervinner problem som förlust av det anabola fönstret och hyperkalcemi i samband med TPTD-användning. Eftersom dissociationshastigheten för PTHrP-PTH1R-komplexet är snabbare än för PTH-PTH1R-komplexet, åtföljs de osteogena effekterna av PTHrP av mindre absorption och hyperkalcemi än TPTD. Abaloparatid ärver denna relativa fördel [1,2,3].
Reglering av benmetabolism
Främjande av osteogenes: Abaloparatid stimulerar osteoblastaktivitet, ökar syntesen och avsättningen av benmatris för att främja benbildning. Osteoblaster syntetiserar och utsöndrar benmatriskomponenter som kollagen och osteokalcin, som gradvis mineraliseras för att bilda ny benvävnad. Studier indikerar att vid behandling av postmenopausal osteoporos ökar abaloparatid signifikant bentätheten (BMD) på platser inklusive den totala höften, lårbenshalsen och ländryggen. Genom att stimulera uttrycket av osteoblastrelaterade gener uppreglerar det syntesen av nyckelproteiner som osteokalcin och typ I kollagen. Detta främjar trabekulär förtjockning och kortikal förstärkning, förbättrar skelettets styrka och kvalitet samtidigt som frakturrisken minskar [1,2,3].
Hämning av benresorption: Även om Abaloparatid främst fungerar som ett anabolt medel, uppvisar det också vissa hämmande effekter på benresorption. Det modulerar differentieringen och aktiviteten hos osteoklaster – celler som ansvarar för benresorption som löser upp benmineral och organisk matris genom att frigöra sura ämnen och proteolytiska enzymer. Abaloparatid kan minska benresorptionshastigheten genom att minska differentieringen av osteoklastprekursorceller till mogna osteoklaster eller förkorta livslängden för mogna osteoklaster. Samtidigt modulerar den signalering mellan osteoblaster och osteoklaster, vilket upprätthåller den dynamiska jämvikten mellan benbildning och resorption. Till exempel minskar det osteoklastaktivering och resorptiv aktivitet genom att minska osteoblastutsöndrad receptoraktivator av nukleär faktor KB-ligand (RANKL). Till skillnad från teriparatid ökar inte abaloparatid RANKL-produktionen överdrivet, och förhindrar därmed förlusten av det anabola fönstret som uppstår när resorptionen övertar bildningen i senare stadier [1,2,3].
Figur 1 Modell av bisköldkörtelhormon (PTH)/teriparatid och PTH-relaterad peptid (PTHrP/abaloparatidaktivering av bisköldkörtelhormon typ 1-receptor (PTH1R)) [4].
Effekter på broskmetabolism (i artrosrelaterade studier)
Främjar broskmatrissyntes: Studier av artros (OA) har visat att abaloparatid utövar en skyddande effekt på brosk. Artikulära kondrocyter uttrycker PTH1R och Abaloparatid aktiverar denna receptor, vilket stimulerar kondrocyter att syntetisera komponenter i broskmatrisen. Studier indikerar till exempel att Abaloparatid ökar uttrycket av lubricin (Prg4), ett viktigt extracellulärt matrisprotein i brosk som är avgörande för att upprätthålla ledsmörjning och minska friktionen. Det främjar också syntesen av typ II kollagen, den primära komponenten i broskmatrisen, som hjälper till att bibehålla broskets strukturella och funktionella integritet. Genom att öka syntesen av dessa broskmatriskomponenter hjälper Abaloparatid till att reparera och skydda skadad broskvävnad, och bromsar utvecklingen av artros [5].
Hämmar kondrocythypertrofi och degeneration: Abaloparatid kan undertrycka den hypertrofiska differentieringsprocessen av kondrocyter. Under artrosprogression genomgår kondrocyter hypertrofisk differentiering, kännetecknad av ökad cellvolym och förhöjt uttryck av specifika hypertrofimarkörer såsom kollagen typ X (Col10). Denna process leder till nedbrytning av broskmatrisen och broskdegenerering. Studier indikerar att behandling med Abaloparatid lindrar uppregleringen av Col10-uttrycket i broskvävnad samtidigt som det minskar antalet stora hypertrofiskliknande celler. Detta tyder på att det kan bromsa kondrocythypertrofisk differentiering, bibehålla den normala kondrocytfenotypen, och därigenom skydda brosk och fördröja artrosprogression [5].
Vilka är användningarna av Abaloparatid?
Behandling av osteoporos
Postmenopausal osteoporos: Abaloparatid, en selektiv agonist av paratyreoideahormonreceptorn 1 (PTHR1), är indicerat för behandling av osteoporos, särskilt hos postmenopausala kvinnor med frakturrisk eller som inte svarar på andra behandlingar. Det ökar bentätheten avsevärt och minskar förekomsten och risken för nya vertebrala och icke-vertebrala frakturer hos postmenopausala kvinnor.
Manlig osteoporos: I Chandler H:s studie av manlig osteoporos med användning av orkidektomiserade råttor (ORX-råttor, en manlig osteoporosmodell), resulterade Abaloparatide-behandling i större ökningar av BMD mätt med dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DXA) och perifert computativt till QCT-ställen inklusive total Q kropp, ländrygg, lårben och skenben. Det förbättrade markant trabekulär bildning, benvolym och mikroarkitektur utan att öka antalet osteoklaster. Detta tyder på att Abaloparatid har potentiella terapeutiska fördelar för manlig osteoporos [6].
Post-traumatisk artros (PTOA)-behandling: Efter knä-PTOA-induktion via medial meniskdestabilisering (DMM) kirurgi hos 16 veckor gamla manliga C57BL/6-möss, administrerades dagliga subkutana injektioner av 40 μg/kg Abaloparatid (eller koksaltlösning som kontroll 2 veckor efter 2 veckors start) efter 2 veckor. Vävnadsanalys utfördes efter 8 veckor. Resultaten visade att jämfört med den saltlösningsbehandlade gruppen uppvisade den Abaloparatid-behandlade gruppen minskad DMM-inducerad ledbroskförlust och bevarad tibial ytabroskvävnad. Immunhistokemisk analys visade att behandling med Abaloparatid mildrade uppregleringen av kollagen typ X (Col10) i brosk, ökade uttrycket av lubricin (Prg4) i icke-förkalkade broskområden och minskade antalet stora hypertrofa celler. vilket tyder på att Abaloparatid bromsar hypertrofisk differentiering och utövar en kondroprotektiv effekt i mus-PTOA, vilket erbjuder en ny terapeutisk strategi för PTOA [5].
Alveolär benregenerering: Alveolär benresorption efter extraktion hindrar allvarligt efterföljande ortodontisk tandrörelse (OTM) eller implantatplacering. Tan B syntetiserade biologiskt nedbrytbara, bifunktionella bioaktiva kalciumfosfatnanoblommor (NFs) laddade med Abaloparatid (ABL), kallade ABL@NFs. Detta material uppvisar en porös skiktad struktur, hög läkemedelsinkapslingseffektivitet och utmärkt biokompatibilitet. ABL släpptes initialt för att rekrytera stamceller, följt av fördröjd frisättning av Ca⊃2;⁺ och PO₄⊃3;⁻ för in situ gränsyta mineralisering. Detta återställde framgångsrikt morfologiskt och funktionellt aktivt alveolarben utan att kompromissa med OTM [7].
Refraktär hypoparatyreos (HPT): Chamseddin R rapporterade en 39-årig kvinna med iatrogen HPT som misslyckades med att uppnå normala serumkalciumnivåer trots höga doser vitamin D, kalciumtillskott och rekombinanta PTH (rPTH)-injektioner. Efter subkutan administrering av abaloparatid via Simplicity-plåstret med noggrann övervakning och personlig dosering förblev hennes serumkalcium stabilt på 9 mg/dL efter 2 månader. Efter 4 månader bibehöll hon normalt serumkalcium utan hypokalcemi-episoder samtidigt som hon gradvis minskade oralt kalcium- och D-vitamintillskott [3].
Främjande av spinal fusion: Vid cervikal-thoraxrevisionskirurgi användes abaloparatid för att främja spinal fusion hos patienter med en historia av cervikal instabilitet och flera misslyckade cervikala operationer. Parikh S et al. rapporterade en 66-årig kvinnlig patient som påbörjade daglig behandling med 80 mikrogram Abaloparatid två veckor postoperativt för en planerad 12-veckorskur. Cervikal CT-skanning vid 3 och 6 månader visade en välläkt cervikal-thorax fusion utan tecken på oförening [8].
Slutsats
Abaloparatides kliniska applikation fokuserar på osteoporosbehandling. Det är indicerat för postmenopausala kvinnor med osteoporos med hög frakturrisk eller som inte svarar på andra behandlingar, vilket avsevärt ökar bentätheten (BMD) och minskar risken för vertebrala och icke-vertebrala frakturer. För manlig osteoporos, visar djurstudier ökad BMD på flera platser och förbättrad benmikroarkitektur, vilket indikerar potentiellt terapeutiskt värde. Vid posttraumatisk artros minskar det broskförlust och hämmar kondrocythypertrofi för att skydda brosk. Vid alveolär benregenerering främjar ABL@NFs material laddade med detta läkemedel benregenerering, vilket erbjuder en lösning för postortodontisk benreparation. Forskning stöder också dess användning vid refraktär hypoparatyreos och främjande av spinal fusion.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Bin T är forskare vid Institutionen för kemi, Peking University, specialiserad på nanomaterial och deras tillämpningar inom biomedicinsk teknik. Hans arbete fokuserar på design och syntes av funktionella nanostrukturer för riktad läkemedelsleverans och vävnadsregenerering. Tan har varit medförfattare till ett flertal publikationer i ledande vetenskapliga tidskrifter, och bidragit till framsteg inom nanomedicin och regenerativa terapier. Bin T är listad i referensen till citat [7].
