Abaloparatidă 3 mg

▎ abaloparatidei Structura

▎ abaloparatidelor Cercetarea

Care este fundalul cercetării abaloparatidei?

Osteoporoza este o afecțiune sistemică multifactorială frecventă a scheletului, caracterizată prin masă osoasă scăzută și deteriorarea microarhitecturală a țesutului osos. Acest lucru duce la o fragilitate osoasă crescută și susceptibilitate la fracturi, fracturile șoldului și ale coloanei vertebrale fiind consecințe comune. Are un impact semnificativ asupra calității vieții pacienților și crește ratele de dizabilitate și mortalitate. Odată cu accelerarea îmbătrânirii populației globale, incidența osteoporozei continuă să crească. Se estimează că 42%-56% dintre femei și 27%-29% dintre bărbații peste 50 de ani vor suferi fracturi osteoporotice, ceea ce o face o problemă urgentă de sănătate publică. Tratamentele tradiționale pentru osteoporoză, cum ar fi bifosfonații și modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogen (SERM), mențin în primul rând densitatea osoasă prin inhibarea resorbției osoase mediată de osteoclaste. Cu toate acestea, eficacitatea lor este limitată pentru pacienții cu masă osoasă sever redusă și risc ridicat de fractură. Deși fragmentul 1-34 de hormon paratiroidian (PTH) (teriparatida) a fost primul agent anabolic aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA), crescând efectiv densitatea osoasă și reducând riscul de fractură, utilizarea sa pe termen lung are limitări, inclusiv resorbția osoasă îmbunătățită, hipercalcemie și un potențial risc crescut de osteosarcom.

În acest context, este imperativă dezvoltarea de noi medicamente care combină efecte anabolice puternice, evitând în același timp aceste dezavantaje. Ca analog al peptidei legate de hormonul paratiroidian (PTHrP), abaloparatida păstrează o activitate anabolică puternică, reducând în același timp impactul asupra resorbției osoase și minimizând fluctuațiile calciului seric, făcându-l util pentru osteoporoză.

Care sunt mecanismele de acțiune pentru abaloparatidă?

Interacțiunea cu receptorul 1 al hormonului paratiroidian (PTH1R)

Activarea selectivă a receptorului: Abaloparatida este un agonist selectiv al receptorului 1 al hormonului paratiroidian (PTH1R). PTH1R este exprimat pe scară largă pe suprafața celulelor din țesuturi precum oasele și rinichii, jucând un rol cheie în reglarea metabolismului osos. Abaloparatida se leagă în mod specific de PTH1R, inițiind o serie de căi de semnalizare intracelulară pentru a regla metabolismul osos. La legare, activează adenilat ciclaza, crescând producția intracelulară de AMP ciclic (cAMP) pentru a modula funcția și metabolismul celular ^[1,2].

Diferențele față de alți liganzi: Hormonul paratiroidian (PTH) și proteina înrudită cu hormonul paratiroidian (PTHrP) se leagă de asemenea la PTH1R. Deși PTH, PTHrP și Abaloparatide semnalează toate prin PTH1R, căile lor de semnalizare în aval diferă. PTH și PTHrP prezintă afinități similare pentru starea R^G (sensibilă la GTPγS) a PTH1R. Teriparatid (TPTD, adică 1–34 PTH) are o afinitate de patru ori mai mare pentru starea R^0 (insensibilă la GTPγS) decât PTHrP, rezultând o semnalizare prelungită a cAMP indusă de TPTD. În schimb, abaloparatida, derivată din PTHrP (1-34), este proiectată pentru o stabilitate sporită și depășește probleme precum pierderea ferestrei anabolice și hipercalcemia asociată cu utilizarea TPTD. Deoarece rata de disociere a complexului PTHrP-PTH1R este mai rapidă decât cea a complexului PTH-PTH1R, efectele osteogene ale PTHrP sunt însoțite de o absorbție mai mică și hipercalcemie decât TPTD. Abaloparatida moștenește acest avantaj relativ ^[1,2,3].

Reglarea metabolismului osos

Promovarea osteogenezei: Abaloparatida stimulează activitatea osteoblastelor, crescând sinteza și depunerea matricei osoase pentru a promova formarea osului. Osteoblastele sintetizează și secretă componente ale matricei osoase, cum ar fi colagenul și osteocalcina, care se mineralizează treptat pentru a forma țesut osos nou. Studiile indică faptul că, în tratarea osteoporozei postmenopauză, abaloparatida crește semnificativ densitatea minerală osoasă (DMO) în locuri, inclusiv șoldul total, colul femural și coloana lombară. Prin stimularea expresiei genelor legate de osteoblaste, reglează în sens pozitiv sinteza proteinelor cheie, cum ar fi osteocalcina și colagenul de tip I. Acest lucru promovează îngroșarea trabeculară și întărirea corticală, sporind rezistența și calitatea scheletului, reducând în același timp riscul de fractură ^[1,2,3].

Inhibarea resorbției osoase: în timp ce abaloparatida acționează în principal ca un agent anabolic, prezintă și unele efecte inhibitorii asupra resorbției osoase. Modulează diferențierea și activitatea osteoclastelor - celule responsabile de resorbția osoasă care dizolvă matricea minerală și organică osoasă prin eliberarea de substanțe acide și enzime proteolitice. Abaloparatida poate reduce ratele de resorbție osoasă prin scăderea diferențierii celulelor precursoare de osteoclaste în osteoclaste mature sau prin scurtarea duratei de viață a osteoclastelor mature. Concomitent, modulează semnalizarea dintre osteoblaste și osteoclaste, menținând echilibrul dinamic între formarea și resorbția osului. De exemplu, reduce activarea osteoclastelor și activitatea de resorbție prin scăderea activatorului receptorului secretat de osteoblast al ligandului factorului nuclear κB (RANKL). Spre deosebire de teriparatidă, abaloparatida nu crește excesiv producția de RANKL, prevenind astfel pierderea ferestrei anabolice care apare atunci când resorbția depășește formarea în etapele ulterioare ^[1,2,3].

Figura 1 Model de hormon paratiroidian (PTH)/teriparatidă și peptidă înrudită cu PTH (activarea PTHrP/abaloparatidă a receptorului hormonului paratiroidian de tip 1 (PTH1R)) ^[4].

Efecte asupra metabolismului cartilajului (în studiile legate de osteoartrita)

Promovează sinteza matricei cartilajului: Studiile în osteoartrita (OA) au demonstrat că abaloparatida exercită un efect protector asupra cartilajului. Condrocitele articulare exprimă PTH1R, iar Abaloparatida activează acest receptor, stimulând condrocitele să sintetizeze componente ale matricei cartilajului. De exemplu, studiile arată că Abaloparatida crește expresia lubricinei (Prg4), o proteină importantă a matricei extracelulare din cartilaj, care este crucială pentru menținerea lubrifierii articulațiilor și reducerea frecării. De asemenea, promovează sinteza colagenului de tip II, componenta principală a matricei cartilajului, care ajută la menținerea integrității structurale și funcționale a cartilajului. Prin creșterea sintezei acestor componente ale matricei cartilajului, Abaloparatida ajută la repararea și protejarea țesutului cartilajului deteriorat, încetinind progresia osteoartritei ^[5].

Inhibarea hipertrofiei și degenerarii condrocitelor: Abaloparatida poate suprima procesul de diferențiere hipertrofică a condrocitelor. În timpul progresiei osteoartritei, condrocitele suferă diferențiere hipertrofică, caracterizată prin creșterea volumului celular și exprimarea crescută a markerilor de hipertrofie specifici, cum ar fi colagenul de tip X (Col10). Acest proces duce la degradarea matricei cartilajului și la degenerarea cartilajului. Studiile indică faptul că tratamentul cu abaloparatidă ameliorează reglarea în sus a expresiei Col10 în țesutul cartilajului, reducând în același timp numărul de celule mari asemănătoare hipertrofice. Acest lucru sugerează că poate încetini diferențierea hipertrofică a condrocitelor, poate menține fenotipul normal al condrocitelor, protejând astfel cartilajul și întârziind progresia osteoartritei ^[5].

Care sunt aplicațiile Abaloparatidei?

Tratamentul osteoporozei

Osteoporoza postmenopauză: Abaloparatida, un agonist selectiv al receptorului 1 al hormonului paratiroidian (PTHR1), este indicată pentru tratarea osteoporozei, în special la femeile aflate în postmenopauză cu risc de fractură sau care nu răspund la alte terapii. Crește semnificativ densitatea minerală osoasă și reduce incidența și riscul de noi fracturi vertebrale și non-vertebrale la femeile aflate în postmenopauză.

Osteoporoza masculină: în studiul lui Chandler H asupra osteoporozei masculine folosind șobolani orhiectomizați (șobolani ORX, un model de osteoporoză masculină), tratamentul cu abaloparatidă a dus la creșteri mai mari ale DMO măsurată prin absorbțiometrie cu raze X cu energie duală (DXA) și periferice cantitative, inclusiv tomografie lombară computerizată, tomografie lombară totală, tomografie lombară. si tibiei. A îmbunătățit semnificativ formarea trabeculară, volumul osos și microarhitectura fără a crește numărul de osteoclaste. Acest lucru sugerează că abaloparatida are potențiale beneficii terapeutice pentru osteoporoza masculină ^[6].

Tratamentul osteoartritei post-traumatice (PTOA): După inducerea PTOA la genunchi prin intervenția chirurgicală de destabilizare a meniscului medial (DMM) la șoareci masculi C57BL/6 în vârstă de 16 săptămâni, au fost administrate injecții subcutanate zilnice de 40 μg/kg Abaloparatidă (sau soluție salină ca martor în 2 săptămâni după intervenție chirurgicală). Analiza țesuturilor a fost efectuată la 8 săptămâni. Rezultatele au arătat că, în comparație cu grupul tratat cu soluție salină, grupul tratat cu abaloparatidă a prezentat pierderi reduse de cartilaj articular indusă de DMM și țesut conservat de cartilaj de suprafață tibial. Analiza imunohistochimică a arătat că tratamentul cu abaloparatidă a atenuat suprareglarea colagenului de tip X (Col10) în cartilaj, a crescut expresia lubricinei (Prg4) în zonele cartilajului necalcificat și a redus numărul de celule hipertrofice mari. sugerând că Abaloparatida încetinește diferențierea hipertrofică și exercită un efect condroprotector în PTOA la șoarece, oferind o nouă strategie terapeutică pentru PTOA ^[5].

Regenerarea osoasă alveolară: resorbția osoasă alveolară post-extracție împiedică sever mișcarea ulterioară a dintelui ortodontic (OTM) sau plasarea implantului. Tan B a sintetizat nanoflori de fosfat de calciu biodegradabile, bifuncționale (NF) încărcate cu Abaloparatide (ABL), denumite ABL@NFs. Acest material prezintă o structură stratificată poroasă, o eficiență ridicată de încapsulare a medicamentului și o excelentă biocompatibilitate. ABL a fost inițial eliberat pentru a recruta celule stem, urmată de eliberarea susținută de Ca⊃2;⁺ și PO₄⊃3;⁻ pentru mineralizarea interfacială in situ. Aceasta a restabilit cu succes osul alveolar activ din punct de vedere morfologic și funcțional, fără a compromite OTM ^[7].

Hipoparatiroidismul refractar (HPT): Chamseddin R a raportat o femeie de 39 de ani cu HPT iatrogenă care nu a reușit să atingă niveluri normale de calciu seric în ciuda dozei mari de vitamina D, suplimente de calciu și injecții cu PTH recombinant (rPTH). După administrarea subcutanată de abaloparatidă prin intermediul plasturelui Simplicity cu monitorizare atentă și dozare personalizată, calciul ei seric a rămas stabil la 9 mg/dL după 2 luni. Până la 4 luni, ea și-a menținut calciul seric normal, fără episoade de hipocalcemie, reducând treptat suplimentele orale de calciu și vitamina D ^[3].

Promovarea fuziunii coloanei vertebrale: În intervenția chirurgicală de revizuire cervical-toracală, abaloparatida a fost utilizată pentru a promova fuziunea coloanei vertebrale la pacienții cu antecedente de instabilitate cervicală și cu multiple intervenții chirurgicale cervicale eșuate. Parikh S și colab. a raportat o pacientă de 66 de ani care a inițiat un tratament zilnic de 80 mcg cu Abaloparatidă la două săptămâni postoperator pentru un curs planificat de 12 săptămâni. Scanările CT cervicale la 3 și 6 luni au demonstrat fuziunea cervical-toracală bine vindecată, fără semne de lipsă de consolidare ^[8].

Concluzie

Aplicația clinică a Abaloparatidei se concentrează pe tratamentul osteoporozei. Este indicat femeilor aflate in postmenopauza cu osteoporoza cu risc mare de fractura sau care nu raspund la alte terapii, crescand semnificativ densitatea minerala osoasa (DMO) si reducand riscul de fracturi vertebrale si non-vertebrale. Pentru osteoporoza masculină, studiile pe animale demonstrează o creștere a DMO la mai multe locuri și o microarhitectură osoasă îmbunătățită, indicând o potențială valoare terapeutică. În osteoartrita post-traumatică, reduce pierderea cartilajului și inhibă hipertrofia condrocitelor pentru a proteja cartilajul. În regenerarea osoasă alveolară, materialele ABL@NF încărcate cu acest medicament promovează regenerarea osoasă, oferind o soluție pentru repararea osoasă post-ortodontică. Cercetările sprijină, de asemenea, utilizarea sa în hipoparatiroidismul refractar și promovarea fuziunii spinale.

Despre Autor

Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.

Jurnal Științific Autor

Bin T este cercetător la Departamentul de Chimie, Universitatea Peking, specializat în nanomateriale și aplicațiile acestora în inginerie biomedicală. Munca sa se concentrează pe proiectarea și sinteza nanostructurilor funcționale pentru livrarea țintită a medicamentelor și regenerarea țesuturilor. Tan a fost coautor a numeroase publicații în reviste științifice de top, contribuind la progresele în domeniul nanomedicinei și al terapiilor regenerative. Bin T este listat în referința citației [7].

▎ Citate relevante

[1] Shirley M. Abaloparatide: Prima aprobare globală. Droguri 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Sleeman A, Clements JN. Abaloparatida: O nouă opțiune farmacologică pentru osteoporoză. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Rezumat #1407986: Administrarea abaloparatidei prin plasturele de simplitate: o opțiune terapeutică pentru hipoparatiroidismul refractar post-tiroidectomie. Practică endocrină 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Thompson JC, Wanderman N, Anderson PA, Freedman BA. Abaloparatida și coloana vertebrală: o revizuire narativă. Intervenții clinice în îmbătrânirea 2020; 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R, et al. 302 Abaloparatida ca terapie nouă pentru osteoartrita posttraumatică. Journal of Clinical and Translational Science 2022; 6: 53. DOI:10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A, et al. Abaloparatida, un nou analog PTHrP osteoanabolic, crește masa și arhitectura osoasă corticală și trabeculară la șobolanii orhiectomizați prin creșterea formării osoase fără creșterea resorbției osoase. Bone 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B, Wu Y, Wang R, și colab. Nanoflori biodegradabile cu abaloparatidă Managementul spațiotemporal al regenerării funcționale a oaselor alveolare. Nano Letters 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Utilizarea nouă a abaloparatidei pentru a crește fuziunea coloanei vertebrale la pacientul supus unei intervenții chirurgicale de revizuire cervicotoracică. Jurnalul Societății Endocrine 2020; 4(Supliment_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPUL REZULUI DE INFORMAȚII ȘI ÎN SCOPUL EDUCAȚIONAL.  

Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.