آبالوپاراتید 3 میلی گرم

▎ آبالوپاراتید ساختار

▎ آبالوپاراتید تحقیقات

پیشینه تحقیقاتی آبالوپاراتید چیست؟

پوکی استخوان یک اختلال اسکلتی سیستمیک چندعاملی شایع است که با توده استخوانی کم و تخریب ریزمعماری بافت استخوان مشخص می شود. این منجر به افزایش شکنندگی استخوان و حساسیت به شکستگی می شود که شکستگی های لگن و ستون فقرات از پیامدهای رایج آن است. به طور قابل توجهی بر کیفیت زندگی بیماران تأثیر می گذارد و نرخ ناتوانی و مرگ و میر را افزایش می دهد. با افزایش سرعت جمعیت جهانی پیری، بروز پوکی استخوان همچنان در حال افزایش است. تخمین زده می شود که 42 تا 56 درصد از زنان و 27 تا 29 درصد از مردان بالای 50 سال شکستگی های ناشی از پوکی استخوان را تجربه می کنند که این موضوع را به یک مسئله فوری بهداشت عمومی تبدیل می کند. درمان‌های سنتی پوکی استخوان، مانند بیس فسفونات‌ها و تعدیل‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (SERMs)، عمدتاً با مهار تحلیل استخوان به واسطه استئوکلاست، تراکم استخوان را حفظ می‌کنند. با این حال، کارایی آنها برای بیماران با کاهش شدید توده استخوانی و خطر شکستگی بالا محدود است. اگرچه قطعه 1-34 هورمون پاراتیروئید (PTH) (تری پاراتید) اولین عامل آنابولیک تایید شده توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) بود که به طور موثری تراکم استخوان را افزایش داد و خطر شکستگی را کاهش داد، استفاده طولانی مدت آن محدودیت هایی از جمله افزایش تحلیل استخوان، هیپرکلسمی و افزایش احتمال ابتلا به استئوسارکوم را به همراه دارد.

در مقابل این پس‌زمینه، توسعه داروهای جدید که اثرات آنابولیک قوی را ترکیب می‌کنند و در عین حال از این معایب اجتناب می‌کنند، ضروری است. به عنوان یک آنالوگ پپتید مرتبط با هورمون پاراتیروئید (PTHrP)، آبالوپاراتید فعالیت آنابولیک قوی را حفظ می کند و در عین حال تأثیر آن بر تحلیل استخوان را کاهش می دهد و نوسانات کلسیم سرم را به حداقل می رساند و آن را برای پوکی استخوان مفید می کند.

مکانیسم اثر آبلوپاراتید چیست؟

تعامل با گیرنده هورمون پاراتیروئید 1 (PTH1R)

فعال سازی انتخابی گیرنده: آبالوپاراتید آگونیست انتخابی گیرنده هورمون پاراتیروئید 1 (PTH1R) است. PTH1R به طور گسترده در سطح سلول ها در بافت هایی مانند استخوان و کلیه بیان می شود و نقش کلیدی در تنظیم متابولیسم استخوان ایفا می کند. آبالوپاراتید به طور خاص به PTH1R متصل می شود و یک سری مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی را برای تنظیم متابولیسم استخوان آغاز می کند. پس از اتصال، آدنیلات سیکلاز را فعال می کند و تولید AMP حلقوی درون سلولی (cAMP) را برای تعدیل عملکرد سلولی و متابولیسم افزایش می دهد ^[1،2].

تفاوت‌ها با لیگاندهای دیگر: هورمون پاراتیروئید (PTH) و پروتئین مرتبط با هورمون پاراتیروئید (PTHrP) نیز به PTH1R متصل می‌شوند. اگرچه PTH، PTHrP و Abaloparatide همه از طریق PTH1R سیگنال می دهند، مسیرهای سیگنال دهی پایین دست آنها متفاوت است. PTH و PTHrP شباهت‌های مشابهی را برای حالت R^G (حساس به GTPγS) PTH1R نشان می‌دهند. Teriparatid (TPTD، به عنوان مثال، 1-34 PTH) دارای میل ترکیبی چهار برابر بیشتر برای حالت R^0 (غیر حساس به GTPγS) نسبت به PTHrP است، که در نتیجه سیگنال‌دهی طولانی‌مدت اردوگاه ناشی از TPTD ایجاد می‌شود. در مقابل، abaloparatide، مشتق شده از PTHrP (1-34)، برای افزایش ثبات مهندسی شده است و بر مسائلی مانند از دست دادن پنجره آنابولیک و هیپرکلسمی مرتبط با استفاده از TPTD غلبه می کند. از آنجایی که سرعت تفکیک کمپلکس PTHrP-PTH1R سریعتر از کمپلکس PTH-PTH1R است، اثرات استخوان سازی PTHrP با جذب کمتر و هیپرکلسمی کمتر از TPTD همراه است. آبالوپاراتید این مزیت نسبی را به ارث می برد ^[1،2،3].

تنظیم متابولیسم استخوان

تقویت استخوان زایی: آبالوپاراتید فعالیت استئوبلاست را تحریک می کند، سنتز و رسوب ماتریکس استخوان را افزایش می دهد تا استخوان سازی را تقویت کند. استئوبلاست ها اجزای ماتریکس استخوان مانند کلاژن و استئوکلسین را سنتز و ترشح می کنند که به تدریج معدنی می شوند و بافت استخوانی جدید تشکیل می دهند. مطالعات نشان می دهد که در درمان پوکی استخوان پس از یائسگی، آبالوپاراتید به طور قابل توجهی تراکم استخوان (BMD) را در نقاطی از جمله کل باسن، گردن فمور و ستون فقرات کمری افزایش می دهد. با تحریک بیان ژن‌های مرتبط با استئوبلاست، سنتز پروتئین‌های کلیدی مانند استئوکلسین و کلاژن نوع I را تنظیم می‌کند. این امر باعث ضخیم شدن ترابکولار و تقویت قشر مغز می شود و قدرت و کیفیت اسکلتی را افزایش می دهد و در عین حال خطر شکستگی را کاهش می دهد ^[1،2،3].

مهار تحلیل استخوان: در حالی که آبالوپاراتید در درجه اول به عنوان یک عامل آنابولیک عمل می کند، برخی از اثرات بازدارنده بر تحلیل استخوان نیز از خود نشان می دهد. تمایز و فعالیت استئوکلاست‌ها را تعدیل می‌کند - سلول‌هایی که مسئول تحلیل استخوان هستند و مواد معدنی و ماتریکس آلی استخوان را با آزاد کردن مواد اسیدی و آنزیم‌های پروتئولیتیک حل می‌کنند. آبالوپاراتید ممکن است با کاهش تمایز سلول های پیش ساز استئوکلاست به استئوکلاست های بالغ یا کوتاه کردن طول عمر استئوکلاست های بالغ، نرخ تحلیل استخوان را کاهش دهد. به طور همزمان، سیگنال دهی بین استئوبلاست ها و استئوکلاست ها را تعدیل می کند و تعادل پویا بین تشکیل استخوان و جذب را حفظ می کند. به عنوان مثال، با کاهش فعال کننده گیرنده ترشح شده توسط استئوبلاست لیگاند kB فاکتور هسته ای (RANKL) فعال شدن استئوکلاست و فعالیت جذبی را کاهش می دهد. برخلاف تری پاراتید، آبالوپاراتید تولید RANKL را بیش از حد افزایش نمی دهد، در نتیجه از از دست دادن پنجره آنابولیک که زمانی رخ می دهد که تحلیل در مراحل بعدی شکل می گیرد جلوگیری می کند ^[1،2،3].

شکل 1 مدل هورمون پاراتیروئید (PTH)/تری پاراتید و پپتید مرتبط با PTH (فعال سازی PTHrP/abaloparatide گیرنده هورمون پاراتیروئید نوع 1 (PTH1R)) ^[4].

اثرات بر متابولیسم غضروف (در مطالعات مرتبط با استئوآرتریت)

سنتز ماتریکس غضروف را تقویت می کند: مطالعات در مورد استئوآرتریت (OA) نشان داده است که abaloparatide اثر محافظتی بر غضروف دارد. کندروسیت های مفصلی PTH1R را بیان می کنند و آبالوپاراتید این گیرنده را فعال می کند و غضروف ها را تحریک می کند تا اجزای ماتریکس غضروف را سنتز کنند. به عنوان مثال، مطالعات نشان می دهد که آبالوپاراتید بیان لوبریسین (Prg4) را افزایش می دهد، یک پروتئین ماتریکس خارج سلولی مهم در غضروف که برای حفظ روانکاری مفاصل و کاهش اصطکاک حیاتی است. همچنین سنتز کلاژن نوع II، جزء اصلی ماتریکس غضروف را تقویت می کند، که به حفظ یکپارچگی ساختاری و عملکردی غضروف کمک می کند. با افزایش سنتز این اجزای ماتریکس غضروف، آبالوپاراتید به ترمیم و محافظت از بافت غضروف آسیب دیده کمک می کند و پیشرفت آرتروز را کند می کند ^[5].

مهار هیپرتروفی و ​​دژنراسیون کندروسیت ها: آبالوپاراتید می تواند روند تمایز هیپرتروفیک کندروسیت ها را سرکوب کند. در طول پیشرفت استئوآرتریت، سلول‌های غضروفی تحت تمایز هیپرتروفیک قرار می‌گیرند که با افزایش حجم سلولی و افزایش بیان مارکرهای هیپرتروفی خاص مانند کلاژن نوع X (Col10) مشخص می‌شود. این فرآیند منجر به تخریب ماتریکس غضروف و تخریب غضروف می شود. مطالعات نشان می‌دهد که درمان با آبالوپاراتید، تنظیم دگرگونی بیان Col10 در بافت غضروف را کاهش می‌دهد و در عین حال تعداد سلول‌های بزرگ هیپرتروفیک مانند را کاهش می‌دهد. این نشان می دهد که می تواند تمایز هیپرتروفیک کندروسیت را کند کند، فنوتیپ کندروسیت طبیعی را حفظ کند، در نتیجه از غضروف محافظت کرده و پیشرفت آرتروز را به تاخیر می اندازد ^[5].

کاربردهای آبالوپاراتید چیست؟

درمان پوکی استخوان

پوکی استخوان پس از یائسگی: آبالوپاراتید، آگونیست انتخابی گیرنده هورمون پاراتیروئید 1 (PTHR1)، برای درمان پوکی استخوان، به ویژه در زنان یائسه در معرض خطر شکستگی یا عدم پاسخ به درمان های دیگر، اندیکاسیون دارد. به طور قابل توجهی تراکم مواد معدنی استخوان را افزایش می دهد و بروز و خطر شکستگی های جدید مهره ای و غیر مهره ای را در زنان یائسه کاهش می دهد.

پوکی استخوان مردانه: در مطالعه Chandler H بر روی پوکی استخوان نر با استفاده از موش‌های صحرایی ارکیدکتومی شده (موش‌های صحرایی ORX، مدل پوکی استخوان نر)، درمان با آبالوپاراتید منجر به افزایش بیشتر در BMD اندازه‌گیری شده با جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) و توموگرافی کمی محیطی (توموگرافی کمّی محیطی) در محل اندازه‌گیری شد. ستون فقرات، استخوان ران و درشت نی. به طور قابل توجهی تشکیل ترابکولار، حجم استخوان و ریزمعماری را بدون افزایش تعداد استئوکلاست ها بهبود بخشید. این نشان می دهد که Abaloparatide دارای مزایای درمانی بالقوه برای پوکی استخوان مردان است ^[6].

درمان استئوآرتریت پس از سانحه (PTOA): به دنبال القای PTOA زانو از طریق جراحی بی‌ثباتی منیسک داخلی (DMM) در موش‌های نر 16 هفته‌ای C57BL/6، تزریق زیر جلدی روزانه 40 میکروگرم بر کیلوگرم آبالوپاراتاید (یا 2 هفته پس از شروع 6 سالین) انجام شد. هفته ها تجزیه و تحلیل بافت در 8 هفته انجام شد. نتایج نشان داد که در مقایسه با گروه تحت درمان با آبالوپاراتید، از دست دادن غضروف مفصلی ناشی از DMM کاهش یافته و بافت غضروف سطح تیبیا حفظ شده است. تجزیه و تحلیل ایمونوهیستوشیمی نشان داد که درمان با آبالوپاراتید تنظیم دخیل کلاژن نوع X (Col10) در غضروف، افزایش بیان لوبریسین (Prg4) در نواحی غضروف غیر کلسیفیه و کاهش تعداد سلول‌های هیپرتروفیک بزرگ را کاهش داد. نشان می دهد که آبالوپاراتید تمایز هیپرتروفیک را کند می کند و یک اثر غضروفی محافظتی در PTOA موش اعمال می کند و یک استراتژی درمانی جدید برای PTOA ارائه می دهد ^[5].

بازسازی استخوان آلوئولی: تحلیل استخوان آلوئولی پس از استخراج به شدت مانع حرکت بعدی دندان ارتودنسی (OTM) یا کاشت ایمپلنت می شود. Tan B نانوشکوفه‌های فسفات کلسیم فعال زیست‌فعال و زیست‌تخریب‌پذیر (NFs) حاوی آبالوپاراتید (ABL) را که ABL@NFs نامیده می‌شوند، سنتز کرد. این ماده دارای ساختار لایه ای متخلخل، راندمان کپسولاسیون دارویی بالا و زیست سازگاری عالی است. ABL در ابتدا برای به کارگیری سلول های بنیادی آزاد شد و به دنبال آن آزادسازی پایدار Ca⊃2;+ و PO4⊃3;- برای کانی سازی سطحی درجا منتشر شد. این با موفقیت استخوان آلوئولی فعال مورفولوژیکی و عملکردی را بدون به خطر انداختن OTM ترمیم کرد ^[7].

هیپوپاراتیروئیدی مقاوم (HPT): Chamseddin R یک زن 39 ساله مبتلا به HPT ایتروژنیک را گزارش کرد که علیرغم تزریق دوز بالای ویتامین D، مکمل های کلسیم و PTH نوترکیب (rPTH) نتوانست به سطوح سرمی طبیعی کلسیم برسد. پس از تجویز زیر جلدی آبلوپاراتید از طریق پچ Simplicity با نظارت دقیق و دوز شخصی، کلسیم سرم او پس از 2 ماه در 9 میلی گرم در دسی لیتر ثابت ماند. در 4 ماهگی، او کلسیم سرم طبیعی خود را بدون اپیزودهای هیپوکلسمی حفظ کرد در حالی که به تدریج کلسیم خوراکی و مکمل ویتامین D را کاهش داد ^[3].

ترویج فیوژن ستون فقرات: در جراحی بازبینی گردن رحم، آبلوپاراتید برای ترویج همجوشی ستون فقرات در بیماران با سابقه بی ثباتی دهانه رحم و چندین جراحی ناموفق دهانه رحم استفاده شد. پریخ اس و همکاران یک بیمار زن 66 ساله را گزارش کرد که درمان روزانه 80 میکروگرم آبالوپاراتاید را دو هفته پس از عمل برای یک دوره برنامه ریزی شده 12 هفته ای آغاز کرد. سی تی اسکن دهانه رحم در ماه های 3 و 6 نشان داد که همجوشی دهانه رحم با قفسه سینه به خوبی بهبود یافته و هیچ نشانه ای از جوش نخوردن وجود ندارد ^[8].

نتیجه گیری

کاربرد بالینی Abaloparatide بر روی درمان پوکی استخوان متمرکز است. این دارو برای زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان در معرض خطر شکستگی بالا یا عدم پاسخ به درمان های دیگر، به طور قابل توجهی باعث افزایش تراکم معدنی استخوان (BMD) و کاهش خطر شکستگی مهره ها و غیر مهره ها می شود. برای پوکی استخوان مردان، مطالعات حیوانی افزایش BMD را در چندین مکان و بهبود ریزمعماری استخوان نشان می‌دهد که ارزش درمانی بالقوه را نشان می‌دهد. در استئوآرتریت پس از ضربه، از دست دادن غضروف را کاهش می دهد و برای محافظت از غضروف، هیپرتروفی سلول های غضروفی را مهار می کند. در بازسازی استخوان آلوئولی، مواد ABL@NFs بارگیری شده با این دارو، بازسازی استخوان را تقویت می‌کنند و راه حلی برای ترمیم استخوان پس از ارتودنسی ارائه می‌دهند. تحقیقات همچنین از استفاده از آن در هیپوپاراتیروئیدیسم مقاوم به درمان و تقویت همجوشی ستون فقرات حمایت می کند.

درباره نویسنده

مطالب فوق الذکر همه توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده است.

نویسنده مجله علمی

Bin T محققی در دپارتمان شیمی دانشگاه پکن است و متخصص در نانومواد و کاربردهای آنها در مهندسی زیست پزشکی است. کار او بر طراحی و سنتز نانوساختارهای کاربردی برای دارورسانی هدفمند و بازسازی بافت متمرکز است. تان تالیفات متعددی را در مجلات علمی پیشرو منتشر کرده است که به پیشرفت در نانوپزشکی و درمان های ترمیمی کمک کرده است. Bin T در مرجع استناد [7] ذکر شده است.

▎ نقل قول های مرتبط

[1] شرلی ام. آبالوپاراتید: اولین تایید جهانی. مواد مخدر 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Sleeman A, Clements JN. Abaloparatide: یک گزینه دارویی جدید برای پوکی استخوان. مجله آمریکایی سلامت سیستم داروسازی 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamsdin R, Mathew A, Alzohaili O. چکیده #1407986: تجویز آبالوپاراتید از طریق پچ ساده: یک گزینه درمانی برای هیپوپاراتیروئیدی مقاوم پس از تیروئیدکتومی. غدد درون ریز 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] تامپسون JC، Wanderman N، Anderson PA، Freedman BA. Abaloparatide و ستون فقرات: یک بررسی روایی. مداخلات بالینی در سالمندی 2020؛ 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S، Ishii T، Maynard R، و همکاران. 302 Abaloparatide به عنوان یک درمان جدید برای استئوآرتریت پس از سانحه. مجله علوم بالینی و ترجمه 2022; 6: 53. DOI:10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H، Lanske B، Varela A، و همکاران. Abaloparatide، یک آنالوگ PTHrP استئوآنابولیک جدید، توده و ساختار استخوانی قشر و ترابکولار را در موش‌های ارکیکتومی شده با افزایش تشکیل استخوان بدون افزایش تحلیل استخوان افزایش می‌دهد. استخوان 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B، Wu Y، Wang R، و همکاران. نانوگل های زیست تخریب پذیر با مدیریت فضایی-زمانی آبالوپاراتید بازسازی عملکردی استخوان آلوئولی. Nano Letters 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S، Lubitz SE، Sharma A. MON-365 استفاده جدید از Abaloparatide برای افزایش همجوشی ستون فقرات در بیمار تحت عمل جراحی تجدید نظر سرویکوتوراسیک. مجله انجمن غدد درون ریز 2020; 4(Supplement_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.