|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ d'abaloparatides Estructura
Font: PubChem |
Seqüència: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Fórmula molecular: 174CH 300N 56O49 Pes molecular: 3961 g/mol Número CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Sinònims: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ d'Abaloparatide Recerca
Quins són els antecedents de recerca de l'abaloparatida?
L'osteoporosi és un trastorn esquelètic multifactorial comú caracteritzat per una massa òssia baixa i un deteriorament microarquitectònic del teixit ossi. Això condueix a un augment de la fragilitat òssia i la susceptibilitat a les fractures, les fractures de maluc i columna vertebral són conseqüències habituals. Afecta significativament la qualitat de vida dels pacients i augmenta les taxes de discapacitat i mortalitat. Amb l'acceleració de l'envelliment de la població mundial, la incidència de l'osteoporosi continua augmentant. Es calcula que el 42%-56% de les dones i el 27%-29% dels homes de més de 50 anys patiran fractures osteoporòtiques, la qual cosa la converteix en un problema urgent de salut pública. Els tractaments tradicionals de l'osteoporosi, com els bifosfonats i els moduladors selectius del receptor d'estrògens (SERM), mantenen principalment la densitat òssia mitjançant la inhibició de la reabsorció òssia mediada pels osteoclasts. Tanmateix, la seva eficàcia és limitada per a pacients amb massa òssia molt reduïda i alt risc de fractura. Tot i que el fragment 1-34 de l'hormona paratiroïdal (PTH) (teriparatida) va ser el primer agent anabòlic aprovat per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA, augmentant eficaçment la densitat òssia i reduint el risc de fractura, el seu ús a llarg termini comporta limitacions, com ara una millor reabsorció òssia, hipercalcèmia i un risc potencial d'osteosarcoma.
En aquest context, és imprescindible desenvolupar nous fàrmacs que combinen potents efectes anabòlics alhora que eviten aquests inconvenients. Com a anàleg de pèptids relacionats amb l'hormona paratiroïdal (PTHrP), l'abaloparatide conserva una forta activitat anabòlica alhora que redueix l'impacte en la reabsorció òssia i minimitza les fluctuacions del calci sèric, la qual cosa la fa útil per a l'osteoporosi.
Quins són els mecanismes d'acció de l'abaloparatida?
Interacció amb el receptor de l'hormona paratiroïdal 1 (PTH1R)
Activació selectiva del receptor: l'abaloparatida és un agonista selectiu del receptor 1 de l'hormona paratiroïdal (PTH1R). PTH1R s'expressa àmpliament a la superfície de les cèl·lules en teixits com l'os i el ronyó, jugant un paper clau en la regulació del metabolisme ossi. L'abaloparatida s'uneix específicament a PTH1R, iniciant una sèrie de vies de senyalització intracel·lular per regular el metabolisme ossi. En unir-se, activa l'adenilat ciclasa, augmentant la producció d'AMP cíclic intracel·lular (AMPc) per modular la funció i el metabolisme cel·lular [1,2].
Diferències amb altres lligands: l'hormona paratiroïdal (PTH) i la proteïna relacionada amb l'hormona paratiroïdal (PTHrP) també s'uneixen a PTH1R. Tot i que PTH, PTHrP i Abaloparatide senyalen a través de PTH1R, les seves vies de senyalització aigües avall difereixen. PTH i PTHrP presenten afinitats similars per a l'estat R ^ G (sensible a GTPγS) de PTH1R. Teriparatid (TPTD, és a dir, 1–34 PTH) té una afinitat quatre vegades més gran per l'estat R ^ 0 (insensible a GTPγS) que PTHrP, donant lloc a una senyalització prolongada de cAMP induïda per TPTD. En canvi, l'abaloparatide, derivat de PTHrP (1–34), està dissenyat per millorar l'estabilitat i supera problemes com la pèrdua de la finestra anabòlica i la hipercalcèmia associada a l'ús de TPTD. Com que la taxa de dissociació del complex PTHrP-PTH1R és més ràpida que la del complex PTH-PTH1R, els efectes osteogènics de PTHrP van acompanyats d'una menor absorció i hipercalcèmia que TPTD. L'abaloparatida hereta aquest avantatge relatiu [1,2,3].
Regulació del metabolisme ossi
Promoció de l'osteogènesi: l'abaloparatida estimula l'activitat dels osteoblasts, augmentant la síntesi i la deposició de la matriu òssia per afavorir la formació òssia. Els osteoblasts sintetitzen i segreguen components de la matriu òssia com el col·lagen i l'osteocalcina, que es mineralitzen gradualment per formar teixit ossi nou. Els estudis indiquen que en el tractament de l'osteoporosi postmenopàusica, l'abaloparatida augmenta significativament la densitat mineral òssia (DMO) en llocs com el maluc total, el coll femoral i la columna lumbar. En estimular l'expressió de gens relacionats amb els osteoblasts, regula la síntesi de proteïnes clau com l'osteocalcina i el col·lagen tipus I. Això promou l'engrossiment trabecular i l'enfortiment cortical, millorant la força i la qualitat de l'esquelet alhora que redueix el risc de fractura [1,2,3].
Inhibició de la reabsorció òssia: tot i que l'abaloparatida actua principalment com a agent anabòlic, també presenta alguns efectes inhibidors sobre la reabsorció òssia. Modula la diferenciació i l'activitat dels osteoclasts, cèl·lules responsables de la reabsorció òssia que dissolen la matriu mineral i orgànica òssia alliberant substàncies àcides i enzims proteolítics. L'abaloparatida pot reduir les taxes de reabsorció òssia disminuint la diferenciació de les cèl·lules precursores dels osteoclasts en osteoclasts madurs o escurçant la vida útil dels osteoclasts madurs. Alhora, modula la senyalització entre osteoblasts i osteoclasts, mantenint l'equilibri dinàmic entre la formació i la reabsorció òssia. Per exemple, redueix l'activació dels osteoclasts i l'activitat de reabsorció mitjançant la disminució de l'activador del receptor secretat per osteoblasts del lligand del factor nuclear κB (RANKL). A diferència de la teriparatida, l'abaloparatida no augmenta excessivament la producció de RANKL, evitant així la pèrdua de la finestra anabòlica que es produeix quan la reabsorció supera la formació en etapes posteriors [1,2,3].
Figura 1 Model d'hormona paratiroïdal (PTH)/teriparatida i pèptid relacionat amb PTH (activació PTHrP/abaloparatide del receptor de l'hormona paratiroïdal tipus 1 (PTH1R)) [4].
Efectes sobre el metabolisme del cartílag (en estudis relacionats amb l'artrosi)
Afavoreix la síntesi de la matriu del cartílag: els estudis sobre osteoartritis (OA) han demostrat que l'abaloparatida exerceix un efecte protector sobre el cartílag. Els condròcits articulars expressen PTH1R, i l'Abaloparatide activa aquest receptor, estimulant els condròcits per sintetitzar components de la matriu del cartílag. Per exemple, els estudis indiquen que l'abaloparatida augmenta l'expressió de lubricina (Prg4), una important proteïna de la matriu extracel·lular del cartílag que és crucial per mantenir la lubricació de les articulacions i reduir la fricció. També promou la síntesi de col·lagen tipus II, el component principal de la matriu del cartílag, que ajuda a mantenir la integritat estructural i funcional del cartílag. En augmentar la síntesi d'aquests components de la matriu del cartílag, l'abaloparatida ajuda a reparar i protegir el teixit cartílag danyat, alentint la progressió de l'artrosi [5].
Inhibició de la hipertròfia i degeneració dels condròcits: l'abaloparatida pot suprimir el procés de diferenciació hipertròfica dels condròcits. Durant la progressió de l'artrosi, els condròcits experimenten una diferenciació hipertròfica, caracteritzada per un augment del volum cel·lular i una expressió elevada de marcadors específics d'hipertròfia com el col·lagen tipus X (Col10). Aquest procés condueix a la degradació de la matriu del cartílag i la degeneració del cartílag. Els estudis indiquen que el tractament amb abaloparatida alleuja la regulació de l'expressió de Col10 al teixit del cartílag alhora que redueix el nombre de cèl·lules grans semblants a la hipertròfia. Això suggereix que pot retardar la diferenciació hipertròfica dels condròcits, mantenir el fenotip normal dels condròcits, protegint així el cartílag i retardant la progressió de l'artrosi [5].
Quines són les aplicacions de l'Abaloparatide?
Tractament de l'osteoporosi
Osteoporosi postmenopàusica: l'abaloparatida, un agonista selectiu del receptor 1 de l'hormona paratiroïdal (PTHR1), està indicada per al tractament de l'osteoporosi, especialment en dones postmenopàusiques amb risc de fractura o que no responen a altres teràpies. Augmenta significativament la densitat mineral òssia i redueix la incidència i el risc de noves fractures vertebrals i no vertebrals en dones postmenopàusiques.
Osteoporosi masculina: en l'estudi de Chandler H sobre l'osteoporosi masculina utilitzant rates orquiectomitzades (rates ORX, un model d'osteoporosi masculina), el tractament amb abaloparatida va donar lloc a majors augments de la DMO mesurada per absorciometria de raigs X de doble energia (DXA) i perifèrics quantitatius perifèrics, tomografia corporal computada, tomografia lumbar, tomografia total QCT, lumbar, etc. i la tíbia. Va millorar significativament la formació trabecular, el volum ossi i la microarquitectura sense augmentar el nombre d'osteoclasts. Això suggereix que l'abaloparatide té beneficis terapèutics potencials per a l'osteoporosi masculina [6].
Tractament de l'artrosi postraumàtica (PTOA): després de la inducció de la PTOA del genoll mitjançant la cirurgia de desestabilització del menisc medial (DMM) en ratolins mascles C57BL / 6 de 16 setmanes, es van administrar injeccions subcutànies diàries de 40 μg/kg d'abaloparatida (o solució salina com a control de 2 setmanes després de la cirurgia). L'anàlisi de teixits es va realitzar a les 8 setmanes. Els resultats van mostrar que, en comparació amb el grup tractat amb solució salina, el grup tractat amb Abaloparatide presentava una pèrdua de cartílag articular induïda per DMM reduïda i un teixit de cartílag de superfície tibial preservat. L'anàlisi immunohistoquímica va revelar que el tractament amb Abaloparatide va mitigar la regulació del col·lagen tipus X (Col10) al cartílag, va augmentar l'expressió de lubricina (Prg4) a les zones de cartílag no calcificades i va reduir el nombre de cèl·lules hipertròfiques grans. cosa que suggereix que l'abaloparatida retarda la diferenciació hipertròfica i exerceix un efecte condroprotector en la PTOA del ratolí, oferint una nova estratègia terapèutica per a la PTOA [5].
Regeneració òssia alveolar: la reabsorció òssia alveolar posterior a l'extracció impedeix greument el posterior moviment d'ortodòncia (OTM) o la col·locació d'implants. Tan B va sintetitzar nanoblossoms de fosfat de calci bioactiu (NF) biodegradables i bifuncionals carregats amb Abaloparatide (ABL), anomenats ABL@NFs. Aquest material presenta una estructura porosa en capes, una alta eficiència d'encapsulació de fàrmacs i una excel·lent biocompatibilitat. L'ABL es va llançar inicialment per reclutar cèl·lules mare, seguit de l'alliberament sostingut de Ca⊃2;⁺ i PO₄⊃3;⁻ per a la mineralització interfacial in situ. Això va restaurar amb èxit l'os alveolar morfològicament i funcionalment actiu sense comprometre l'OTM [7].
Hipoparatiroïdisme refractari (HPT): Chamseddin R va informar d'una dona de 39 anys amb HPT iatrogènica que no va aconseguir nivells de calci sèric normals malgrat les dosis altes de vitamina D, suplements de calci i injeccions de PTH recombinant (rPTH). Després de l'administració subcutània d'abaloparatida mitjançant el pegat Simplicity amb un seguiment estret i una dosificació personalitzada, el seu calci sèric es va mantenir estable a 9 mg/dL després de 2 mesos. Als 4 mesos, va mantenir un calci sèric normal sense episodis d'hipocalcèmia mentre reduïa gradualment la suplementació oral de calci i vitamina D [3].
Promoció de la fusió espinal: en la cirurgia de revisió cervical-toràcica, l'abaloparatida es va utilitzar per promoure la fusió espinal en pacients amb antecedents d'inestabilitat cervical i múltiples cirurgies cervicals fallides. Parikh S et al. va informar d'una pacient de 66 anys que va iniciar un tractament diari de 80 mcg amb Abaloparatide dues setmanes després de l'operació per a un curs previst de 12 setmanes. La TC cervical als 3 i 6 mesos va demostrar una fusió cervical-toràcica ben curada sense signes de no unió [8].
Conclusió
L'aplicació clínica de l'abaloparatida se centra en el tractament de l'osteoporosi. Està indicat per a dones postmenopàusiques amb osteoporosi amb alt risc de fractura o que no responen a altres teràpies, augmentant significativament la densitat mineral òssia (DMO) i reduint el risc de fractura vertebral i no vertebral. Per a l'osteoporosi masculina, els estudis en animals demostren un augment de la DMO en múltiples llocs i una microarquitectura òssia millorada, cosa que indica un valor terapèutic potencial. En l'osteoartritis postraumàtica, redueix la pèrdua de cartílag i inhibeix la hipertròfia dels condròcits per protegir el cartílag. En la regeneració òssia alveolar, els materials ABL@NF carregats amb aquest fàrmac afavoreixen la regeneració òssia, oferint una solució per a la reparació òssia post-ortodòncia. La investigació també recolza el seu ús en l'hipoparatiroïdisme refractari i la promoció de la fusió espinal.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Bin T és investigador del Departament de Química de la Universitat de Pequín, especialitzat en nanomaterials i les seves aplicacions en enginyeria biomèdica. El seu treball se centra en el disseny i la síntesi de nanoestructures funcionals per al lliurament de fàrmacs dirigits i la regeneració de teixits. Tan ha estat coautor de nombroses publicacions en revistes científiques líders, contribuint als avenços en nanomedicina i teràpies regeneratives. Bin T apareix a la referència de la citació [7].
