أبالوباراتيد 3مجم

▎ أبالوباراتيد هيكل

▎ أبالوباراتيد أبحاث

ما هي الخلفية البحثية للأبالوباراتيد؟

هشاشة العظام هو اضطراب هيكلي جهازي شائع متعدد العوامل يتميز بانخفاض كتلة العظام وتدهور البنية الدقيقة لأنسجة العظام. وهذا يؤدي إلى زيادة هشاشة العظام وقابليتها للكسور، مع كون كسور الورك والعمود الفقري من العواقب الشائعة. فهو يؤثر بشكل كبير على نوعية حياة المرضى ويزيد من معدلات العجز والوفيات. مع تسارع شيخوخة السكان في العالم، يستمر معدل الإصابة بهشاشة العظام في الارتفاع. تشير التقديرات إلى أن 42%-56% من النساء و27%-29% من الرجال الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا سيعانون من كسور هشاشة العظام، مما يجعلها مشكلة صحية عامة ملحة. تحافظ علاجات هشاشة العظام التقليدية، مثل البايفوسفونيت ومعدلات مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية (SERMs)، في المقام الأول على كثافة العظام عن طريق تثبيط ارتشاف العظم بوساطة الخلايا العظمية. ومع ذلك، فإن فعاليتها محدودة بالنسبة للمرضى الذين يعانون من انخفاض شديد في كتلة العظام وارتفاع خطر الإصابة بالكسور. على الرغم من أن الجزء 1-34 من هرمون الغدة الدرقية (PTH) (تيريباراتيد) كان أول عامل ابتنائي تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، مما أدى إلى زيادة كثافة العظام بشكل فعال وتقليل خطر الكسور، فإن استخدامه على المدى الطويل يحمل قيودًا بما في ذلك ارتشاف العظم المعزز، وفرط كالسيوم الدم، واحتمال زيادة خطر الإصابة بالساركوما العظمية.

وعلى هذه الخلفية، يصبح تطوير أدوية جديدة تجمع بين التأثيرات البنائية القوية مع تجنب هذه العيوب أمراً حتمياً. بصفته نظيرًا للببتيد المرتبط بهرمون الغدة الدرقية (PTHrP)، يحتفظ أبالوباراتيد بنشاط بنائي قوي مع تقليل التأثير على ارتشاف العظم وتقليل تقلبات الكالسيوم في الدم، مما يجعله مفيدًا في علاج هشاشة العظام.

ما هي آليات عمل الأبالوباراتيد؟

التفاعل مع مستقبل هرمون الغدة الدرقية 1 (PTH1R)

التنشيط الانتقائي للمستقبل: أبالوباراتيد هو ناهض انتقائي لمستقبل هرمون الغدة الدرقية 1 (PTH1R). يتم التعبير عن PTH1R على نطاق واسع على سطح الخلايا في الأنسجة مثل العظام والكلى، ويلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم استقلاب العظام. يرتبط أبالوباراتيد على وجه التحديد بـ PTH1R، مما يؤدي إلى بدء سلسلة من مسارات الإشارات داخل الخلايا لتنظيم عملية التمثيل الغذائي للعظام. عند الارتباط، فإنه ينشط محلقة الأدينيلات، مما يزيد من إنتاج AMP (cAMP) داخل الخلايا لتعديل الوظيفة الخلوية والتمثيل الغذائي ^[1،2].

الاختلافات عن الروابط الأخرى: يرتبط أيضًا هرمون الغدة الدرقية (PTH) والبروتين المرتبط بهرمون الغدة الدرقية (PTHrP) بـ PTH1R. على الرغم من أن PTH وPTHrP وAbaloparatide جميعها ترسل إشارات عبر PTH1R، إلا أن مسارات الإشارات النهائية تختلف. يُظهر PTH وPTHrP ارتباطات مماثلة لحالة R^G (حساسة لـ GTPγS) لـ PTH1R. يحتوي Teriparatid (TPTD، أي 1–34 PTH) على درجة تقارب أعلى بأربعة أضعاف لحالة R^0 (GTPγS غير الحساسة) مقارنة بـ PTHrP، مما يؤدي إلى إشارات cAMP طويلة المستحثة بواسطة TPTD. في المقابل، تم تصميم أبالوباراتيد، المشتق من PTHrP(1–34)، لتعزيز الاستقرار والتغلب على مشكلات مثل فقدان نافذة الابتنائية وفرط كالسيوم الدم المرتبط باستخدام TPTD. نظرًا لأن معدل تفكك مركب PTHrP-PTH1R أسرع من معدل تفكك مركب PTH-PTH1R، فإن التأثيرات العظمية لـ PTHrP تكون مصحوبة بامتصاص أقل وفرط كالسيوم الدم مقارنة بـ TPTD. يرث أبالوباراتيد هذه الميزة النسبية ^[1،2،3].

تنظيم استقلاب العظام

تعزيز تكوين العظم: يحفز أبالوباراتيد نشاط بانيات العظم، مما يزيد من تخليق وترسب مصفوفة العظام لتعزيز تكوين العظام. تقوم الخلايا العظمية بتصنيع وإفراز مكونات المصفوفة العظمية مثل الكولاجين والأوستيوكالسين، والتي يتمعدن تدريجيًا لتكوين أنسجة عظمية جديدة. تشير الدراسات إلى أنه في علاج هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث، يزيد الأبالوباراتيد بشكل كبير من كثافة المعادن في العظام (BMD) في المواقع بما في ذلك إجمالي الورك وعنق الفخذ والعمود الفقري القطني. من خلال تحفيز التعبير عن الجينات المرتبطة بهشاشة العظام، فإنه ينظم تخليق البروتينات الرئيسية مثل الأوستيوكالسين والكولاجين من النوع الأول. وهذا يعزز سماكة التربيق وتقوية القشرة القشرية، مما يعزز قوة الهيكل العظمي وجودته مع تقليل خطر الكسور ^[1،2،3].

تثبيط ارتشاف العظم: في حين أن أبالوباراتيد يعمل في المقام الأول كعامل بنائي، فإنه يُظهر أيضًا بعض التأثيرات المثبطة على ارتشاف العظم. فهو ينظم تمايز ونشاط الخلايا الآكلة للعظم، وهي الخلايا المسؤولة عن ارتشاف العظم الذي يذيب المادة المعدنية والعضوية في العظم عن طريق إطلاق المواد الحمضية والإنزيمات المحللة للبروتين. قد يقلل أبالوباراتيد من معدلات ارتشاف العظم عن طريق تقليل تمايز الخلايا الناقضة للعظم إلى خلايا عظمية ناضجة أو تقصير عمر الخلايا الآكلة الناضجة. وفي الوقت نفسه، فإنه ينظم الإشارة بين الخلايا العظمية والخلايا العظمية، مما يحافظ على التوازن الديناميكي بين تكوين العظام وارتشافها. على سبيل المثال، فإنه يقلل من تنشيط ناقضات العظم ونشاط الامتصاص عن طريق تقليل منشط مستقبلات بانيات العظم المفرز للعامل النووي κB يجند (RANKL). على عكس تيريباراتيد، لا يزيد أبالوباراتيد إنتاج RANKL بشكل مفرط، وبالتالي يمنع فقدان النافذة البنائية التي تحدث عندما يتجاوز الارتشاف التكوين في مراحل لاحقة ^[1،2،3].

الشكل 1 نموذج هرمون الغدة الدرقية (PTH)/تيريباراتيد والببتيد المرتبط بـ PTH (تنشيط PTHrP/abaloparatide لمستقبل هرمون الغدة الدرقية من النوع 1 (PTH1R)) ^[4].

التأثيرات على استقلاب الغضاريف (في الدراسات المتعلقة بهشاشة العظام)

يعزز تخليق مصفوفة الغضروف: أثبتت الدراسات التي أجريت على التهاب المفاصل العظمي (OA) أن الأبالوباراتيد له تأثير وقائي على الغضروف. تعبر الخلايا الغضروفية المفصلية عن PTH1R، ويقوم أبالوباراتيد بتنشيط هذا المستقبل، مما يحفز الخلايا الغضروفية على تصنيع مكونات مصفوفة الغضاريف. على سبيل المثال، تشير الدراسات إلى أن أبالوباراتيد يزيد من تعبير اللوبريسين (Prg4)، وهو بروتين هام للمصفوفة خارج الخلية في الغضروف وهو أمر بالغ الأهمية للحفاظ على تزييت المفاصل وتقليل الاحتكاك. كما أنه يعزز تخليق الكولاجين من النوع الثاني، المكون الأساسي لمصفوفة الغضروف، مما يساعد على الحفاظ على السلامة الهيكلية والوظيفية للغضاريف. من خلال زيادة تخليق مكونات مصفوفة الغضاريف، يساعد أبالوباراتيد في إصلاح وحماية أنسجة الغضاريف التالفة، مما يبطئ تطور هشاشة العظام ^[5].

تثبيط تضخم الخلايا الغضروفية وانحطاطها: يمكن للأبالوباراتيد قمع عملية التمايز الضخامي للخلايا الغضروفية. أثناء تطور هشاشة العظام، تخضع الخلايا الغضروفية للتمايز الضخامي، الذي يتميز بزيادة حجم الخلية والتعبير المرتفع عن علامات تضخم معينة مثل الكولاجين من النوع X (Col10). تؤدي هذه العملية إلى تدهور مصفوفة الغضروف وتآكل الغضروف. تشير الدراسات إلى أن علاج أبالوباراتيد يخفف من تنظيم تعبير Col10 في أنسجة الغضاريف مع تقليل عدد الخلايا الكبيرة الشبيهة بالتضخم. يشير هذا إلى أنه يمكن أن يبطئ التمايز الضخامي للخلايا الغضروفية، ويحافظ على النمط الظاهري للخلايا الغضروفية الطبيعية، وبالتالي حماية الغضروف وتأخير تطور التهاب المفاصل العظمي ^[5].

ما هي استخدامات أبالوباراتيد؟

علاج هشاشة العظام

هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث: يُوصف أبالوباراتيد، وهو ناهض انتقائي لمستقبل هرمون الغدة الدرقية 1 (PTHR1)، لعلاج هشاشة العظام، خاصة عند النساء بعد انقطاع الطمث المعرضات لخطر الكسر أو غير المستجيبات للعلاجات الأخرى. فهو يزيد بشكل كبير من كثافة المعادن في العظام ويقلل من حدوث ومخاطر حدوث كسور فقرية وغير فقرية جديدة لدى النساء بعد انقطاع الطمث.

هشاشة العظام عند الذكور: في دراسة تشاندلر إتش حول هشاشة العظام عند الذكور باستخدام فئران مستأصلة السحلية (فئران ORX، نموذج لهشاشة العظام لدى الذكور)، أدى علاج أبالوباراتيد إلى زيادات أكبر في كثافة المعادن بالعظام مقاسة بواسطة قياس امتصاص الأشعة السينية ثنائي الطاقة (DXA) والتصوير المقطعي الكمي المحيطي (pQCT) في مواقع تشمل الجسم بالكامل، والعمود الفقري القطني، وعظم الفخذ، والبطن. الساق. لقد أدى إلى تحسن كبير في تكوين التربيق وحجم العظام والهندسة المعمارية الدقيقة دون زيادة أعداد الخلايا العظمية. وهذا يشير إلى أن أبالوباراتيد يحمل فوائد علاجية محتملة لهشاشة العظام لدى الذكور ^[6].

علاج التهاب المفاصل العظمي بعد الصدمة (PTOA): بعد تحريض PTOA في الركبة عن طريق جراحة زعزعة استقرار الغضروف المفصلي الوسطي (DMM) في فئران C57BL/6 البالغة من العمر 16 أسبوعًا، تم حقن حقن يومية تحت الجلد بمقدار 40 ميكروجرام/كجم من أبالوباراتيد (أو محلول ملحي كعنصر تحكم) بدءًا من أسبوعين بعد الجراحة لمدة 6 أسابيع. تم إجراء تحليل الأنسجة في 8 أسابيع. وأظهرت النتائج أنه بالمقارنة مع المجموعة المعالجة بالمحلول الملحي، أظهرت المجموعة المعالجة بالأبالوباراتيد انخفاضًا في فقدان الغضروف المفصلي الناجم عن DMM والحفاظ على أنسجة الغضروف السطحي الظنبوبي. كشف التحليل الكيميائي المناعي أن علاج أبالوباراتيد خفف من تنظيم الكولاجين من النوع X (Col10) في الغضروف، وزيادة تعبير اللوبريسين (Prg4) في مناطق الغضروف غير المتكلسة، وتقليل عدد الخلايا المتضخمة الكبيرة. مما يشير إلى أن أبالوباراتيد يبطئ التمايز الضخامي ويمارس تأثيرًا وقائيًا للغضروف في PTOA بالماوس، مما يوفر استراتيجية علاجية جديدة لـ PTOA ^[5].

تجديد العظام السنخية: ارتشاف العظم السنخي بعد الخلع يعيق بشدة حركة الأسنان التقويمية اللاحقة (OTM) أو وضع الزرع. قام Tan B بتصنيع أزهار فوسفات الكالسيوم النانوية النشطة بيولوجيًا والقابلة للتحلل الحيوي (NFs) المحملة بـ Abaloparatide (ABL)، والتي يطلق عليها اسم ABL@NFs. تُظهر هذه المادة بنية ذات طبقات مسامية، وكفاءة عالية في تغليف الأدوية، وتوافقًا حيويًا ممتازًا. تم إطلاق ABL في البداية لتجنيد الخلايا الجذعية، يليه إطلاق مستمر لـ Ca⊃2;⁺ وPO₄⊃3;⁻ للتمعدن البيني في الموقع. نجح هذا في استعادة العظم السنخي النشط شكليًا ووظيفيًا دون المساس بـ OTM ^[7].

قصور جارات الدرق المقاوم للعلاج (HPT): أبلغ شمس الدين ر عن امرأة تبلغ من العمر 39 عامًا مصابة بـ HPT علاجي المنشأ والتي فشلت في تحقيق مستويات الكالسيوم الطبيعية في الدم على الرغم من تناول جرعات عالية من فيتامين د ومكملات الكالسيوم وحقن PTH (rPTH) المؤتلف. بعد تناول عقار أبالوباراتيد تحت الجلد عبر رقعة Simplicity مع المراقبة الدقيقة والجرعات الشخصية، ظل الكالسيوم في مصلها مستقرًا عند 9 ملغم / ديسيلتر بعد شهرين. بحلول 4 أشهر، حافظت على الكالسيوم في الدم الطبيعي دون حدوث نقص كلس الدم مع تقليل مكملات الكالسيوم وفيتامين د عن طريق الفم تدريجيًا ^[3].

تعزيز دمج العمود الفقري: في جراحة المراجعة العنقية والصدرية، تم استخدام أبالوباراتيد لتعزيز دمج العمود الفقري لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من عدم استقرار عنق الرحم والعديد من العمليات الجراحية الفاشلة في عنق الرحم. باريك س وآخرون. أبلغت عن مريضة تبلغ من العمر 66 عامًا بدأت علاجًا يوميًا بجرعة 80 ميكروغرام من أبالوباراتيد بعد أسبوعين من العمل الجراحي لدورة مخطط لها مدتها 12 أسبوعًا. أظهرت الأشعة المقطعية لعنق الرحم في 3 و 6 أشهر اندماجًا جيدًا للصدر وعنق الرحم مع عدم وجود علامات على عدم الالتحام ^[8].

خاتمة

يركز التطبيق السريري لأبالوباراتيد على علاج هشاشة العظام. يوصى به للنساء بعد انقطاع الطمث المصابات بهشاشة العظام المعرضات لخطر الإصابة بكسور عالية أو غير المستجيبات للعلاجات الأخرى، مما يزيد بشكل كبير من كثافة المعادن في العظام (BMD) ويقلل من خطر كسور العمود الفقري وغير الفقري. بالنسبة لهشاشة العظام لدى الذكور، أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات زيادة كثافة المعادن في العظام في مواقع متعددة وتحسين البنية الدقيقة للعظام، مما يشير إلى القيمة العلاجية المحتملة. في التهاب المفاصل العظمي التالي للصدمة، فهو يقلل من فقدان الغضروف ويمنع تضخم الخلايا الغضروفية لحماية الغضروف. في تجديد العظام السنخية، تعمل مواد ABL@NFs المحملة بهذا الدواء على تعزيز تجديد العظام، مما يوفر حلاً لإصلاح العظام بعد تقويم الأسنان. تدعم الأبحاث أيضًا استخدامه في علاج قصور جارات الدرق المقاوم للعلاج وتعزيز دمج العمود الفقري.

عن المؤلف

تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.

مؤلف المجلة العلمية

بن تي هو باحث في قسم الكيمياء بجامعة بكين، متخصص في المواد النانوية وتطبيقاتها في الهندسة الطبية الحيوية. ويركز عمله على تصميم وتوليف الهياكل النانوية الوظيفية لتوصيل الأدوية المستهدفة وتجديد الأنسجة. شارك تان في تأليف العديد من المنشورات في المجلات العلمية الرائدة، مما ساهم في التقدم في طب النانو والعلاجات التجديدية. وقد تقدم بن ت في مرجع الاقتباس [7].

▎ الاستشهادات ذات الصلة

[1] شيرلي م. أبالوباراتيد: الموافقة العالمية الأولى. المخدرات 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] سليمان أ، كليمنتس جي إن. أبالوباراتيد: خيار دوائي جديد لهشاشة العظام. المجلة الأمريكية لصيدلة النظام الصحي 2019؛ 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] شمس الدين ر، ماثيو أ، الزحيلي. ملخص رقم 1407986: إدارة أبالوباراتيد من خلال رقعة البساطة: خيار علاجي لقصور جارات الدرق المقاوم للعلاج بعد استئصال الغدة الدرقية. ممارسة الغدد الصماء 2023؛ 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] طومسون جي سي، واندرمان إن، أندرسون بي إيه، فريدمان بي إيه. أبالوباراتيد والعمود الفقري: مراجعة سردية. التدخلات السريرية في الشيخوخة 2020؛ 15: 1023-1033. دوى:10.2147/CIA.S227611.

[5] لاندغراف إس، إيشي تي، ماينارد آر، وآخرون. 302 أبالوباراتيد كعلاج جديد لالتهاب المفاصل العظمي بعد الصدمة. مجلة العلوم السريرية والتحويلية 2022؛ 6: 53. DOI:10.1017/cts.2022.166.

[6] تشاندلر إتش، لانسكي بي، فاريلا أ، وآخرون. يعمل أبالوباراتيد، وهو نظير جديد لـ PTHrP للعظام، على زيادة كتلة العظام القشرية والتربيقية والهندسة المعمارية في الجرذان التي تم استئصالها عن طريق زيادة تكوين العظام دون زيادة ارتشاف العظم. عظم 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] تان بي، وو واي، ووانغ آر، وآخرون. زهور نانوية قابلة للتحلل بيولوجيًا مع إدارة أبالوباراتيد الزمانية المكانية لتجديد العظام السنخية الوظيفية. رسائل النانو 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 الاستخدام الجديد للأبالوباراتيد لتعزيز دمج العمود الفقري لدى المريض الذي يخضع لجراحة مراجعة عنق الرحم والصدر. مجلة جمعية الغدد الصماء 2020؛ 4(ملحق_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.  

المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.