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1 kit (10 viales)
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▎ de abaloparatida Estructura
Fuente: PubChem |
Secuencia: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Fórmula molecular: C 174H 300N 56O49 Peso molecular: 3961 g/mol Número CAS: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Sinónimos: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ de abaloparatida Investigación
¿Cuáles son los antecedentes de investigación de la abaloparatida?
La osteoporosis es un trastorno esquelético sistémico multifactorial común caracterizado por baja masa ósea y deterioro microarquitectónico del tejido óseo. Esto conduce a una mayor fragilidad ósea y susceptibilidad a las fracturas, siendo las consecuencias comunes las fracturas de cadera y columna. Afecta significativamente la calidad de vida de los pacientes y aumenta las tasas de discapacidad y mortalidad. Con el envejecimiento acelerado de la población mundial, la incidencia de la osteoporosis continúa aumentando. Se estima que entre el 42% y el 56% de las mujeres y entre el 27% y el 29% de los hombres mayores de 50 años sufrirán fracturas osteoporóticas, lo que lo convierte en un problema urgente de salud pública. Los tratamientos tradicionales para la osteoporosis, como los bifosfonatos y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), mantienen principalmente la densidad ósea al inhibir la resorción ósea mediada por osteoclastos. Sin embargo, su eficacia es limitada en pacientes con masa ósea muy reducida y alto riesgo de fractura. Aunque el fragmento 1-34 de la hormona paratiroidea (PTH) (teriparatida) fue el primer agente anabólico aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA), aumentando efectivamente la densidad ósea y reduciendo el riesgo de fracturas, su uso a largo plazo conlleva limitaciones que incluyen una mayor resorción ósea, hipercalcemia y un posible mayor riesgo de osteosarcoma.
En este contexto, es imperativo desarrollar nuevos fármacos que combinen potentes efectos anabólicos y al mismo tiempo eviten estos inconvenientes. Como análogo del péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), la abaloparatida conserva una fuerte actividad anabólica al tiempo que reduce el impacto sobre la resorción ósea y minimiza las fluctuaciones del calcio sérico, lo que la hace útil para la osteoporosis.
¿Cuáles son los mecanismos de acción de la abaloparatida?
Interacción con el receptor 1 de la hormona paratiroidea (PTH1R)
Activación selectiva del receptor: la abaloparatida es un agonista selectivo del receptor 1 de la hormona paratiroidea (PTH1R). PTH1R se expresa ampliamente en la superficie de las células de tejidos como los huesos y los riñones y desempeña un papel clave en la regulación del metabolismo óseo. La abaloparatida se une específicamente a PTH1R, iniciando una serie de vías de señalización intracelular para regular el metabolismo óseo. Al unirse, activa la adenilato ciclasa, aumentando la producción de AMP cíclico intracelular (AMPc) para modular la función y el metabolismo celular [1,2].
Diferencias con otros ligandos: la hormona paratiroidea (PTH) y la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) también se unen a PTH1R. Aunque PTH, PTHrP y abaloparatida envían señales a través de PTH1R, sus vías de señalización posteriores difieren. PTH y PTHrP exhiben afinidades similares por el estado R^G (sensible a GTPγS) de PTH1R. La teriparatida (TPTD, es decir, 1–34 PTH) tiene una afinidad cuatro veces mayor por el estado R^0 (insensible a GTPγS) que la PTHrP, lo que da como resultado una señalización prolongada de AMPc inducida por TPTD. Por el contrario, la abaloparatida, derivada de PTHrP(1–34), está diseñada para mejorar la estabilidad y supera problemas como la pérdida de la ventana anabólica y la hipercalcemia asociada con el uso de TPTD. Debido a que la tasa de disociación del complejo PTHrP-PTH1R es más rápida que la del complejo PTH-PTH1R, los efectos osteogénicos de PTHrP se acompañan de menos absorción e hipercalcemia que TPTD. La abaloparatida hereda esta ventaja relativa [1,2,3].
Regulación de la diabetes ósea
Promoción de la osteogénesis: la abaloparatida estimula la actividad de los osteoblastos, aumentando la síntesis y el depósito de matriz ósea para promover la formación ósea. Los osteoblastos sintetizan y secretan componentes de la matriz ósea como colágeno y osteocalcina, que se mineralizan gradualmente para formar tejido óseo nuevo. Los estudios indican que en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, la abaloparatida aumenta significativamente la densidad mineral ósea (DMO) en sitios que incluyen la cadera total, el cuello femoral y la columna lumbar. Al estimular la expresión de genes relacionados con los osteoblastos, regula positivamente la síntesis de proteínas clave como la osteocalcina y el colágeno tipo I. Esto promueve el engrosamiento trabecular y el fortalecimiento cortical, mejorando la resistencia y la calidad del esqueleto y al mismo tiempo reduciendo el riesgo de fractura [1,2,3].
Inhibición de la resorción ósea: si bien la abaloparatida actúa principalmente como un agente anabólico, también exhibe algunos efectos inhibidores sobre la resorción ósea. Modula la diferenciación y actividad de los osteoclastos, células responsables de la resorción ósea que disuelven la matriz mineral y orgánica del hueso mediante la liberación de sustancias ácidas y enzimas proteolíticas. La abaloparatida puede reducir las tasas de resorción ósea al disminuir la diferenciación de las células precursoras de osteoclastos en osteoclastos maduros o acortar la vida útil de los osteoclastos maduros. Al mismo tiempo, modula la señalización entre osteoblastos y osteoclastos, manteniendo el equilibrio dinámico entre la formación y la resorción ósea. Por ejemplo, reduce la activación de los osteoclastos y la actividad de resorción al disminuir el activador del receptor secretado por osteoblastos del ligando del factor nuclear κB (RANKL). A diferencia de la teriparatida, la abaloparatida no aumenta excesivamente la producción de RANKL, evitando así la pérdida de la ventana anabólica que se produce cuando la resorción supera la formación en etapas posteriores [1,2,3].
Figura 1 Modelo de hormona paratiroidea (PTH)/teriparatida y péptido relacionado con PTH (activación por PTHrP/abaloparatida del receptor tipo 1 de la hormona paratiroidea (PTH1R)) [4].
Efectos sobre la diabetes del cartílago (en estudios relacionados con la osteoartritis)
Promueve la síntesis de la matriz del cartílago: los estudios en osteoartritis (OA) han demostrado que la abaloparatida ejerce un efecto protector sobre el cartílago. Los condrocitos articulares expresan PTH1R y la abaloparatida activa este receptor, estimulando a los condrocitos para que sinteticen componentes de la matriz del cartílago. Por ejemplo, los estudios indican que la abaloparatida aumenta la expresión de lubricina (Prg4), una importante proteína de la matriz extracelular del cartílago que es crucial para mantener la lubricación de las articulaciones y reducir la fricción. También promueve la síntesis de colágeno tipo II, el componente principal de la matriz del cartílago, que ayuda a mantener la integridad estructural y funcional del cartílago. Al aumentar la síntesis de estos componentes de la matriz del cartílago, la abaloparatida ayuda a reparar y proteger el tejido del cartílago dañado, retardando la progresión de la osteoartritis [5].
Inhibición de la hipertrofia y degeneración de los condrocitos: la abaloparatida puede suprimir el proceso de diferenciación hipertrófica de los condrocitos. Durante la progresión de la osteoartritis, los condrocitos experimentan una diferenciación hipertrófica, caracterizada por un aumento del volumen celular y una expresión elevada de marcadores de hipertrofia específicos como el colágeno tipo X (Col10). Este proceso conduce a la degradación de la matriz del cartílago y a la degeneración del cartílago. Los estudios indican que el tratamiento con abaloparatida alivia la regulación positiva de la expresión de Col10 en el tejido del cartílago al tiempo que reduce la cantidad de células grandes de tipo hipertrófico. Esto sugiere que puede retardar la diferenciación hipertrófica de los condrocitos, mantener el fenotipo normal de los condrocitos, protegiendo así el cartílago y retrasando la progresión de la osteoartritis [5]..
¿Cuáles son las aplicaciones de la Abaloparatida?
Tratamiento de la osteoporosis
Osteoporosis posmenopáusica: la abaloparatida, un agonista selectivo del receptor 1 de la hormona paratiroidea (PTHR1), está indicada para el tratamiento de la osteoporosis, particularmente en mujeres posmenopáusicas con riesgo de fractura o que no responden a otras terapias. Aumenta significativamente la densidad mineral ósea y reduce la incidencia y el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres posmenopáusicas.
Osteoporosis masculina: en el estudio de Chandler H sobre la osteoporosis masculina utilizando ratas orquiectomizadas (ratas ORX, un modelo de osteoporosis masculina), el tratamiento con abaloparatida produjo mayores aumentos en la DMO medida mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) y tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT) en sitios que incluyen todo el cuerpo, la columna lumbar, el fémur y la tibia. Mejoró significativamente la formación trabecular, el volumen óseo y la microarquitectura sin aumentar el número de osteoclastos. Esto sugiere que la abaloparatida tiene beneficios terapéuticos potenciales para la osteoporosis masculina [6].
Tratamiento de la osteoartritis postraumática (PTOA): después de la inducción de la PTOA en la rodilla mediante una cirugía de desestabilización del menisco medial (DMM) en ratones macho C57BL/6 de 16 semanas de edad, se administraron inyecciones subcutáneas diarias de 40 μg/kg de abaloparatida (o solución salina como control) comenzando 2 semanas después de la cirugía durante 6 semanas. El análisis de tejido se realizó a las 8 semanas. Los resultados mostraron que, en comparación con el grupo tratado con solución salina, el grupo tratado con abaloparatida mostró una pérdida reducida de cartílago articular inducida por DMM y tejido de cartílago de la superficie tibial preservado. El análisis inmunohistoquímico reveló que el tratamiento con abaloparatida mitigó la regulación positiva del colágeno tipo X (Col10) en el cartílago, aumentó la expresión de lubricina (Prg4) en áreas de cartílago no calcificado y redujo la cantidad de células hipertróficas grandes. lo que sugiere que la abaloparatida ralentiza la diferenciación hipertrófica y ejerce un efecto condroprotector en el PTOA de ratón, ofreciendo una nueva estrategia terapéutica para el PTOA [5].
Regeneración del hueso alveolar: la reabsorción del hueso alveolar posterior a la extracción impide gravemente el movimiento ortodóncico posterior de los dientes (OTM) o la colocación del implante. Tan B sintetizó nanoflores de fosfato de calcio (NF) bioactivas, bifuncionales y biodegradables cargadas con abaloparatida (ABL), denominadas ABL@NF. Este material exhibe una estructura en capas porosa, alta eficiencia de encapsulación de fármacos y excelente biocompatibilidad. Inicialmente, ABL se liberó para reclutar células madre, seguido de una liberación sostenida de Ca⊃2;⁺ y PO₄⊃3;⁻ para la mineralización interfacial in situ. Esto restauró con éxito el hueso alveolar morfológica y funcionalmente activo sin comprometer la OTM [7].
Hipoparatiroidismo refractario (HPT): Chamseddin R informó sobre una mujer de 39 años con HPT iatrogénico que no logró alcanzar niveles normales de calcio sérico a pesar de altas dosis de vitamina D, suplementos de calcio e inyecciones de PTH recombinante (rPTH). Después de la administración subcutánea de abaloparatida a través del parche Simplicity con una estrecha monitorización y una dosificación personalizada, su calcio sérico se mantuvo estable en 9 mg/dl después de 2 meses. A los 4 meses, mantuvo el calcio sérico normal sin episodios de hipocalcemia mientras reducía gradualmente la suplementación oral de calcio y vitamina D [3]..
Promoción de la fusión espinal: en la cirugía de revisión cervical-torácica, se utilizó abaloparatida para promover la fusión espinal en pacientes con antecedentes de inestabilidad cervical y múltiples cirugías cervicales fallidas. Parikh S et al. informaron sobre una paciente de 66 años que inició un tratamiento diario con 80 mcg de abaloparatida dos semanas después de la operación para un ciclo planificado de 12 semanas. Las tomografías computarizadas cervicales a los 3 y 6 meses demostraron una fusión cervical-torácica bien curada sin signos de pseudoartrosis [8].
Conclusión
La aplicación clínica de abaloparatida se centra en el tratamiento de la osteoporosis. Está indicado para mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fracturas o que no responden a otras terapias, aumentando significativamente la densidad mineral ósea (DMO) y reduciendo el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Para la osteoporosis masculina, los estudios en animales demuestran un aumento de la DMO en múltiples sitios y una mejor microarquitectura ósea, lo que indica un valor terapéutico potencial. En la osteoartritis postraumática, reduce la pérdida de cartílago e inhibe la hipertrofia de los condrocitos para proteger el cartílago. En la regeneración ósea alveolar, los materiales ABL@NFs cargados con este fármaco promueven la regeneración ósea, ofreciendo una solución para la reparación ósea posortodoncia. La investigación también respalda su uso en el hipoparatiroidismo refractario y la promoción de la fusión espinal.
Acerca del autor
Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.
Autor de revista científica
Bin T es investigador del Departamento de Química de la Universidad de Pekín y se especializa en nanomateriales y sus aplicaciones en ingeniería biomédica. Su trabajo se centra en el diseño y síntesis de nanoestructuras funcionales para la administración dirigida de fármacos y la regeneración de tejidos. Tan es coautor de numerosas publicaciones en revistas científicas líderes, contribuyendo a los avances en nanomedicina y terapias regenerativas. Bin T figura en la referencia de la cita [7].
