Abaloparatīds 3 mg

▎ Abaloparatīda struktūra

▎ Abaloparatīda pētījumi

Kāds ir abaloparatīda izpētes fons?

Osteoporoze ir izplatīta daudzfaktoru sistēmiska skeleta slimība, kurai raksturīga zema kaulu masa un kaulu audu mikroarhitektūras pasliktināšanās. Tas palielina kaulu trauslumu un uzņēmību pret lūzumiem, un gūžas un mugurkaula lūzumi ir bieži sastopamas sekas. Tas būtiski ietekmē pacientu dzīves kvalitāti un palielina invaliditātes un mirstības līmeni. Paātrinoties iedzīvotāju novecošanai pasaulē, saslimstība ar osteoporozi turpina pieaugt. Tiek lēsts, ka 42–56% sieviešu un 27–29% vīriešu, kas vecāki par 50 gadiem, piedzīvos osteoporozes izraisītus lūzumus, padarot to par neatliekamu sabiedrības veselības problēmu. Tradicionālās osteoporozes ārstēšanas metodes, piemēram, bisfosfonāti un selektīvie estrogēnu receptoru modulatori (SERM), galvenokārt uztur kaulu blīvumu, inhibējot osteoklastu mediētu kaulu rezorbciju. Tomēr to efektivitāte ir ierobežota pacientiem ar stipri samazinātu kaulu masu un augstu lūzumu risku. Lai gan parathormona (PTH) 1-34 fragments (teriparatīds) bija pirmais anaboliskais līdzeklis, ko apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), kas efektīvi palielina kaulu blīvumu un samazina lūzumu risku, tā ilgstošai lietošanai ir ierobežojumi, tostarp pastiprināta kaulu rezorbcija, hiperkalciēmija un potenciāli palielināts osteosarkomas risks.

Uz šī fona ir obligāti jāizstrādā jaunas zāles, kas apvieno spēcīgu anabolisko iedarbību, vienlaikus izvairoties no šiem trūkumiem. Kā parathormonu saistītā peptīda (PTHrP) analogs abaloparatīds saglabā spēcīgu anabolisko aktivitāti, vienlaikus samazinot ietekmi uz kaulu rezorbciju un līdz minimumam samazinot kalcija svārstības serumā, padarot to noderīgu osteoporozes gadījumā.

Kādi ir abaloparatīda darbības mehānismi?

Mijiedarbība ar epitēlijķermenīšu hormona receptoru 1 (PTH1R)

Receptoru selektīva aktivācija: Abaloparatīds ir selektīvs parathormona receptora 1 (PTH1R) agonists. PTH1R plaši izpaužas uz šūnu virsmas tādos audos kā kauls un nieres, spēlējot galveno lomu kaulu metabolisma regulēšanā. Abaloparatīds īpaši saistās ar PTH1R, uzsākot virkni intracelulāru signālu ceļu, lai regulētu kaulu metabolismu. Saistoties, tas aktivizē adenilāta ciklāzi, palielinot intracelulāro ciklisko AMP (cAMP) veidošanos, lai modulētu šūnu funkciju un metabolismu ^[1,2].

Atšķirības no citiem ligandiem: parathormons (PTH) un ar parathormonu saistītais proteīns (PTHrP) arī saistās ar PTH1R. Lai gan PTH, PTHrP un Abaloparatīds signalizē caur PTH1R, to pakārtotie signalizācijas ceļi atšķiras. PTH un PTHrP uzrāda līdzīgu afinitāti pret PTH1R R^G (GTPγS jutīgu) stāvokli. Teriparatīdam (TPTD, ti, 1–34 PTH) ir četras reizes augstāka afinitāte pret R^0 (pret GTPγS nejutīgu) stāvokli nekā PTHrP, kā rezultātā TPTD inducē ilgstošu cAMP signālu. Turpretim abaloparatīds, kas iegūts no PTHrP (1–34), ir izstrādāts, lai uzlabotu stabilitāti un pārvarētu tādas problēmas kā anaboliskā loga zudums un hiperkalciēmija, kas saistīta ar TPTD lietošanu. Tā kā PTHrP-PTH1R kompleksa disociācijas ātrums ir ātrāks nekā PTH-PTH1R kompleksam, PTHrP osteogēno efektu pavada mazāka absorbcija un hiperkalciēmija nekā TPTD. Abaloparatīds pārmanto šo relatīvo priekšrocību ^[1,2,3].

Kaulu metabolisma regulēšana

Osteoģenēzes veicināšana: Abaloparatīds stimulē osteoblastu aktivitāti, palielinot kaulu matricas sintēzi un nogulsnēšanos, lai veicinātu kaulu veidošanos. Osteoblasti sintezē un izdala kaulu matricas komponentus, piemēram, kolagēnu un osteokalcīnu, kas pakāpeniski mineralizējas, veidojot jaunus kaulaudus. Pētījumi liecina, ka pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanā abaloparatīds ievērojami palielina kaulu minerālo blīvumu (KMB) vietās, tostarp gūžas locītavā, augšstilba kaula kaklā un mugurkaula jostas daļā. Stimulējot ar osteoblastiem saistīto gēnu ekspresiju, tas paaugstina galveno proteīnu, piemēram, osteokalcīna un I tipa kolagēna, sintēzi. Tas veicina trabekulāro sabiezēšanu un garozas nostiprināšanos, uzlabojot skeleta izturību un kvalitāti, vienlaikus samazinot lūzumu risku ^[1,2,3].

Kaulu rezorbcijas inhibīcija: lai gan Abaloparatīds galvenokārt darbojas kā anabolisks līdzeklis, tam ir arī zināma kaulu rezorbcijas inhibējoša iedarbība. Tas modulē osteoklastu diferenciāciju un aktivitāti — par kaulu rezorbciju atbildīgo šūnu, kas izšķīdina kaulu minerālu un organisko matricu, atbrīvojot skābās vielas un proteolītiskos enzīmus. Abaloparatīds var samazināt kaulu rezorbcijas ātrumu, samazinot osteoklastu prekursoru šūnu diferenciāciju nobriedušos osteoklastos vai saīsinot nobriedušu osteoklastu dzīves ilgumu. Vienlaikus tas modulē signālu pārraidi starp osteoblastiem un osteoklastiem, saglabājot dinamisko līdzsvaru starp kaulu veidošanos un rezorbciju. Piemēram, tas samazina osteoklastu aktivāciju un rezorbcijas aktivitāti, samazinot kodolfaktora κB liganda (RANKL) osteoblastu izdalīto receptoru aktivatoru. Atšķirībā no teriparatīda, abaloparatīds pārmērīgi nepalielina RANKL ražošanu, tādējādi novēršot anaboliskā loga zudumu, kas rodas, rezorbcijai apsteidzot veidošanos vēlākos posmos ^[1,2,3].

1. attēls Parathormona (PTH)/teriparatīda un ar PTH saistītā peptīda modelis (Parathormona 1. tipa receptoru (PTH1R) aktivācija ar PTHrP/abaloparatīdu) ^[4].

Ietekme uz skrimšļa vielmaiņu (pētījumos, kas saistīti ar osteoartrītu)

Veicina skrimšļa matricas sintēzi: Osteoartrīta (OA) pētījumi ir pierādījuši, ka abaloparatīds iedarbojas uz skrimšļiem aizsargājošu iedarbību. Locītavu hondrocīti ekspresē PTH1R, un Abaloparatīds aktivizē šo receptoru, stimulējot hondrocītus sintezēt skrimšļa matricas sastāvdaļas. Piemēram, pētījumi liecina, ka Abaloparatīds palielina lubricīna (Prg4) ekspresiju, kas ir svarīgs ārpusšūnu matricas proteīns skrimšļos, kas ir ļoti svarīgs locītavu eļļošanas uzturēšanai un berzes samazināšanai. Tas arī veicina II tipa kolagēna sintēzi, kas ir galvenā skrimšļa matricas sastāvdaļa, kas palīdz saglabāt skrimšļa strukturālo un funkcionālo integritāti. Palielinot šo skrimšļa matricas komponentu sintēzi, Abaloparatīds palīdz atjaunot un aizsargāt bojātos skrimšļa audus, palēninot osteoartrīta progresēšanu ^[5].

Hondrocītu hipertrofijas un deģenerācijas kavēšana: Abaloparatīds var nomākt hondrocītu hipertrofisko diferenciācijas procesu. Osteoartrīta progresēšanas laikā hondrocīti iziet hipertrofisku diferenciāciju, ko raksturo palielināts šūnu tilpums un paaugstināta specifisku hipertrofijas marķieru, piemēram, X tipa kolagēna (Col10), ekspresija. Šis process noved pie skrimšļa matricas degradācijas un skrimšļa deģenerācijas. Pētījumi liecina, ka ārstēšana ar Abaloparatīdu atvieglo Col10 ekspresijas regulēšanu skrimšļa audos, vienlaikus samazinot lielu hipertrofiski līdzīgu šūnu skaitu. Tas liecina, ka tas var palēnināt hondrocītu hipertrofisko diferenciāciju, uzturēt normālu hondrocītu fenotipu, tādējādi aizsargājot skrimšļus un aizkavējot osteoartrīta progresēšanu ^[5].

Kādi ir Abaloparatide pielietojumi?

Osteoporozes ārstēšana

Pēcmenopauzes osteoporoze: Abaloparatīds, selektīvs parathormona receptora 1 (PTHR1) agonists, ir indicēts osteoporozes ārstēšanai, īpaši sievietēm pēcmenopauzes periodā ar lūzumu risku vai nereaģē uz citām terapijām. Tas ievērojami palielina kaulu minerālo blīvumu un samazina jaunu mugurkaula un bezskriemeļu lūzumu biežumu un risku sievietēm pēcmenopauzes periodā.

Tēviņu osteoporoze: Čandlera H pētījumā par osteoporozes tēviņiem, izmantojot žurkas, kurām veikta orhidektomija (ORX žurkas, vīriešu osteoporozes modelis), Abaloparatīda terapija izraisīja lielāku KMB palielināšanos, ko mēra ar dubultās enerģijas rentgena absorbcijas metodi (DXA) un perifēro kvantitatīvo izmeklējumu (ieskaitot kopējo spinbaru) un ķermeņa aprēķinu vietā. augšstilba kauls un stilba kauls. Tas būtiski uzlaboja trabekulāro veidošanos, kaulu apjomu un mikroarhitektūru, nepalielinot osteoklastu skaitu. Tas liek domāt, ka Abaloparatīdam ir potenciāls terapeitisks ieguvums vīriešu osteoporozes gadījumā ^[6].

Pēctraumatiskā osteoartrīta (PTOA) ārstēšana: pēc ceļgala PTOA indukcijas ar mediālā meniska destabilizācijas (DMM) operāciju 16 nedēļas veciem C57BL/6 peļu tēviņiem katru dienu tika ievadītas subkutānas 40 μg/kg Abaloparatīda (vai fizioloģiskā šķīduma kontrolei) injekcijas 2 nedēļas pēc operācijas sākuma 2 nedēļas. Audu analīze tika veikta 8 nedēļās. Rezultāti parādīja, ka, salīdzinot ar grupu, kas apstrādāta ar fizioloģisko šķīdumu, ar Abaloparatīdu ārstētā grupa uzrādīja samazinātu DMM izraisītu locītavu skrimšļa zudumu un saglabāja stilba kaula virsmas skrimšļa audus. Imūnhistoķīmiskā analīze atklāja, ka ārstēšana ar Abaloparatīdu mazināja X tipa kolagēna (Col10) regulēšanu skrimšļos, palielināja lubricīna (Prg4) ekspresiju nepārkaļķotās skrimšļa zonās un samazināja lielo hipertrofisko šūnu skaitu. kas liecina, ka Abaloparatīds palēnina hipertrofisko diferenciāciju un rada hondroprotektīvu efektu peles PTOA, piedāvājot jaunu terapeitisko stratēģiju PTOA ^[5].

Alveolārā kaula reģenerācija: alveolārā kaula rezorbcija pēc ekstrakcijas nopietni kavē turpmāku ortodontisko zobu kustību (OTM) vai implanta ievietošanu. Tan B sintezēja bioloģiski noārdāmus, bifunkcionālus bioaktīvus kalcija fosfāta nanoziedus (NF), kas piepildīti ar Abaloparatīdu (ABL), ko sauc par ABL@NFs. Šim materiālam ir poraina slāņaina struktūra, augsta zāļu iekapsulēšanas efektivitāte un lieliska bioloģiskā saderība. Sākotnēji ABL tika izlaists, lai piesaistītu cilmes šūnas, kam sekoja ilgstoša Ca⊃2;⁺ un PO₄⊃3;⁻ atbrīvošanās in situ saskarnes mineralizācijai. Tādējādi tika veiksmīgi atjaunots morfoloģiski un funkcionāli aktīvs alveolārais kauls, neapdraudot OTM ^[7].

Refraktārs hipoparatireoze (HPT): Chamseddin R ziņoja par 39 gadus vecu sievieti ar jatrogēnu HPT, kura nespēja sasniegt normālu kalcija līmeni serumā, neskatoties uz lielu D vitamīna devu, kalcija piedevām un rekombinantās PTH (rPTH) injekcijām. Pēc subkutānas abaloparatīda ievadīšanas, izmantojot Simplicity plāksteri ar rūpīgu uzraudzību un personalizētu devu, kalcija līmenis serumā pēc 2 mēnešiem saglabājās stabils 9 mg/dl. Līdz 4 mēnešiem viņa uzturēja normālu kalcija līmeni serumā bez hipokalciēmijas epizodēm, vienlaikus pakāpeniski samazinot perorālo kalcija un D vitamīna papildināšanu ^[3].

Mugurkaula saplūšanas veicināšana: dzemdes kakla un krūšu kurvja pārskatīšanas operācijās abaloparatīdu izmantoja, lai veicinātu mugurkaula saplūšanu pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi dzemdes kakla nestabilitāte un vairākas neveiksmīgas dzemdes kakla operācijas. Parikh S et al. ziņoja par 66 gadus vecu sievieti, kura divas nedēļas pēc operācijas uzsāka ikdienas 80 mikrogramu Abaloparatīda terapiju plānotajam 12 nedēļu kursam. Dzemdes kakla CT skenēšana pēc 3 un 6 mēnešiem parādīja labi sadzijusi dzemdes kakla un krūškurvja saplūšanu bez nesavienošanās pazīmēm ^[8].

Secinājums

Abaloparatīda klīniskā pielietojuma centrā ir osteoporozes ārstēšana. Tas ir indicēts sievietēm pēcmenopauzes periodā ar osteoporozi ar augstu lūzumu risku vai nereaģē uz citām terapijām, ievērojami palielinot kaulu minerālo blīvumu (KMB) un samazinot mugurkaula un ne-skriemeļu lūzumu risku. Vīriešu osteoporozes pētījumi ar dzīvniekiem liecina par palielinātu KMB vairākās vietās un uzlabotu kaulu mikroarhitektūru, kas norāda uz iespējamo terapeitisko vērtību. Pēctraumatiskā osteoartrīta gadījumā tas samazina skrimšļa zudumu un kavē hondrocītu hipertrofiju, lai aizsargātu skrimšļus. Alveolāro kaulu reģenerācijā ABL@NFs materiāli, kas iepildīti ar šīm zālēm, veicina kaulu atjaunošanos, piedāvājot risinājumu pēcortodontiskajai kaulu atjaunošanai. Pētījumi arī atbalsta tā izmantošanu ugunsizturīgā hipoparatireoze un mugurkaula saplūšanas veicināšanā.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Bin T ir pētnieks Pekinas Universitātes Ķīmijas katedrā, kas specializējas nanomateriālos un to pielietojumos biomedicīnas inženierijā. Viņa darbs ir vērsts uz funkcionālu nanostruktūru projektēšanu un sintēzi mērķtiecīgai zāļu piegādei un audu reģenerācijai. Tans ir līdzautors daudzām publikācijām vadošos zinātniskos žurnālos, veicinot nanomedicīnas un reģeneratīvās terapijas attīstību. Bin T ir norādīts atsaucē uz atsauci [7].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Šērlija M. Abaloparatīds: pirmais globālais apstiprinājums. Narkotikas 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Slīmens A, Klements JN. Abaloparatīds: jauna farmakoloģiska iespēja osteoporozes ārstēšanai. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Abstract #1407986: Abaloparatīda ievadīšana, izmantojot vienkāršības plāksteri: terapijas iespēja refraktāram hipoparatireozei pēc vairogdziedzera izņemšanas. Endokrīnā prakse 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Thompson JC, Wanderman N, Anderson PA, Freedman BA. Abaloparatīds un mugurkauls: stāstījuma pārskats. Klīniskā iejaukšanās novecošanā  2020; 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R u.c. 302 Abaloparatīds kā jauna pēctraumatiskā osteoartrīta terapija. Journal of Clinical and Translational Science 2022; 6: 53. DOI:10.1017/cts.2022.166.

[6] Čendlers H, Lanske B, Varela A u.c. Abaloparatīds, jauns osteoanaboliskais PTHrP analogs, palielina kortikālo un trabekulāro kaulu masu un arhitektūru orhiektomizētām žurkām, palielinot kaulu veidošanos, nepalielinot kaulu rezorbciju. Kauls 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B, Wu Y, Wang R u.c. Bioloģiski noārdāmas nanopuķes ar abaloparatīdu funkcionālās alveolāro kaulu reģenerācijas telpisko un laika pārvaldību. Nano Letters 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Abaloparatīda jauna izmantošana, lai palielinātu mugurkaula saplūšanu pacientiem, kuriem tiek veikta kakla un torakālā pārskatīšanas operācija. Endokrīnās sistēmas biedrības žurnāls 2020; 4(Papildinājums_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.