|
1 kits (10 flessies)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ Abaloparatied -struktuur
Bron: PubChem |
Volgorde: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Molekulêre Formule: C 174H 300N 56O49 Molekulêre gewig: 3961 g/mol CAS-nommer: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Sinonieme: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatied Navorsing
Wat is die navorsingsagtergrond van abaloparatied?
Osteoporose is 'n algemene multifaktoriale sistemiese skeletafwyking wat gekenmerk word deur lae beenmassa en mikroargitektoniese agteruitgang van beenweefsel. Dit lei tot verhoogde beenbroosheid en vatbaarheid vir frakture, met heup- en ruggraatfrakture wat algemene gevolge is. Dit beïnvloed pasiënte se lewenskwaliteit aansienlik en verhoog gestremdheid en sterftesyfers. Met die versnelde globale veroudering van die bevolking, neem die voorkoms van osteoporose steeds toe. Daar word beraam dat 42%-56% van vroue en 27%-29% van mans ouer as 50 jaar oud osteoporotiese frakture sal ervaar, wat dit 'n dringende openbare gesondheidskwessie maak. Tradisionele osteoporose behandelings, soos bisfosfonate en selektiewe estrogeen reseptor modulators (SERMs), handhaaf hoofsaaklik beendigtheid deur osteoklast-gemedieerde beenresorpsie te inhibeer. Die doeltreffendheid daarvan is egter beperk vir pasiënte met ernstig verminderde beenmassa en hoë fraktuurrisiko. Alhoewel paratiroïedhormoon (PTH) 1-34 fragment (teriparatide) die eerste anaboliese middel was wat deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur is, wat die beendigtheid effektief verhoog en fraktuurrisiko verminder het, hou die langtermyngebruik daarvan beperkings in, insluitend verbeterde beenresorpsie, hiperkalsemie en 'n potensiële verhoogde risiko van osteosarkoom.
Teen hierdie agtergrond is dit noodsaaklik om nuwe middels te ontwikkel wat kragtige anaboliese effekte kombineer terwyl hierdie nadele vermy word. As 'n paratiroïedhormoon-verwante peptied (PTHrP) analoog, behou abaloparatied sterk anaboliese aktiwiteit terwyl dit die impak op beenresorpsie verminder en serum kalsium skommelinge verminder, wat dit nuttig maak vir osteoporose.
Wat is die werkingsmeganismes vir abaloparatied?
Interaksie met paratiroïedhormoonreseptor 1 (PTH1R)
Reseptor Selektiewe Aktivering: Abaloparatide is 'n selektiewe agonis van die paratiroïedhormoonreseptor 1 (PTH1R). PTH1R word wyd uitgedruk op die oppervlak van selle in weefsels soos been en niere, wat 'n sleutelrol speel in die regulering van beenmetabolisme. Abaloparatide bind spesifiek aan PTH1R, wat 'n reeks intrasellulêre seinweë begin om beenmetabolisme te reguleer. By binding aktiveer dit adenilaatsiklase, wat intrasellulêre sikliese AMP (cAMP) produksie verhoog om sellulêre funksie en metabolisme te moduleer [1,2].
Verskille van ander ligande: Paratiroïedhormoon (PTH) en paratiroïedhormoonverwante proteïen (PTHrP) bind ook aan PTH1R. Alhoewel PTH, PTHrP en Abaloparatide almal deur PTH1R sein, verskil hul stroomaf seinpaaie. PTH en PTHrP toon soortgelyke affiniteite vir die R^G (GTPγS-sensitiewe) toestand van PTH1R. Teriparatid (TPTD, dws 1-34 PTH) het vier keer hoër affiniteit vir die R^0 (GTPγS-onsensitiewe) toestand as PTHrP, wat lei tot langdurige cAMP-sein wat deur TPTD geïnduseer word. In teenstelling hiermee is abaloparatied, afgelei van PTHrP(1-34), ontwerp vir verbeterde stabiliteit en oorkom kwessies soos verlies van die anaboliese venster en hiperkalsemie wat verband hou met TPTD-gebruik. Omdat die dissosiasietempo van die PTHrP-PTH1R-kompleks vinniger is as dié van die PTH-PTH1R-kompleks, gaan die osteogeniese effekte van PTHrP gepaard met minder absorpsie en hiperkalsemie as TPTD. Abaloparatied erf hierdie relatiewe voordeel [1,2,3].
Regulering van beenmetabolisme
Bevordering van osteogenese: Abaloparatied stimuleer osteoblastaktiwiteit, verhoog sintese en afsetting van beenmatriks om beenvorming te bevorder. Osteoblaste sintetiseer en skei beenmatrikskomponente soos kollageen en osteokalsien af, wat geleidelik mineraliseer om nuwe beenweefsel te vorm. Studies dui aan dat in die behandeling van postmenopousale osteoporose, abaloparatied die beenmineraaldigtheid (BMD) aansienlik verhoog op plekke insluitend die totale heup, femorale nek en lumbale ruggraat. Deur die uitdrukking van osteoblastverwante gene te stimuleer, reguleer dit die sintese van sleutelproteïene soos osteokalsien en tipe I kollageen. Dit bevorder trabekulêre verdikking en kortikale versterking, verbeter skeletsterkte en kwaliteit terwyl fraktuurrisiko verminder word [1,2,3].
Inhibisie van beenresorpsie: Terwyl Abaloparatide hoofsaaklik as 'n anaboliese middel optree, het dit ook 'n paar inhiberende effekte op beenresorpsie. Dit moduleer die differensiasie en aktiwiteit van osteoklaste—selle wat verantwoordelik is vir beenresorpsie wat beenmineraal en organiese matriks oplos deur suur stowwe en proteolitiese ensieme vry te stel. Abaloparatied kan beenresorpsietempo's verminder deur die differensiasie van osteoklastvoorloperselle na volwasse osteoklaste te verminder of die lewensduur van volwasse osteoklaste te verkort. Gelyktydig moduleer dit sein tussen osteoblaste en osteoklaste, wat die dinamiese ewewig tussen beenvorming en resorpsie handhaaf. Dit verminder byvoorbeeld osteoklastaktivering en resorptiewe aktiwiteit deur osteoblast-afgeskeide reseptoraktiveerder van kernfaktor κB-ligand (RANKL) te verminder. Anders as teriparatid, verhoog abaloparatied nie RANKL-produksie buitensporig nie, waardeur die verlies van die anaboliese venster voorkom wat plaasvind wanneer resorpsie vorming in later stadiums verbysteek [1,2,3].
Figuur 1 Model van paratiroïedhormoon (PTH)/teriparatide en PTH-verwante peptied (PTHrP/abaloparatied aktivering van paratiroïedhormoon tipe 1 reseptor (PTH1R)) [4].
Effekte op kraakbeenmetabolisme (in osteoartritis-verwante studies)
Bevorder kraakbeenmatrikssintese: Studies in osteoartritis (OA) het getoon dat abaloparatied 'n beskermende effek op kraakbeen uitoefen. Artikulêre chondrosiete druk PTH1R uit, en Abaloparatide aktiveer hierdie reseptor, wat chondrosiete stimuleer om komponente van die kraakbeenmatriks te sintetiseer. Studies dui byvoorbeeld aan dat Abaloparatide lubrisien (Prg4) uitdrukking verhoog, 'n belangrike ekstrasellulêre matriksproteïen in kraakbeen wat noodsaaklik is vir die handhawing van gewrigsmeer en die vermindering van wrywing. Dit bevorder ook sintese van tipe II kollageen, die primêre komponent van kraakbeen matriks, wat help om kraakbeen strukturele en funksionele integriteit te handhaaf. Deur die sintese van hierdie kraakbeenmatrikskomponente te verhoog, help Abaloparatide om beskadigde kraakbeenweefsel te herstel en te beskerm, wat die vordering van osteoartritis vertraag [5].
Inhibering van chondrosiethipertrofie en degenerasie: Abaloparatied kan die hipertrofiese differensiasieproses van chondrosiete onderdruk. Tydens osteoartritis-progressie ondergaan chondrosiete hipertrofiese differensiasie, gekenmerk deur verhoogde selvolume en verhoogde uitdrukking van spesifieke hipertrofiemerkers soos tipe X kollageen (Col10). Hierdie proses lei tot degradasie van die kraakbeenmatriks en kraakbeendegenerasie. Studies dui aan dat Abaloparatide behandeling die opregulering van Col10 uitdrukking in kraakbeenweefsel verlig terwyl dit die aantal groot hipertrofiese-agtige selle verminder. Dit dui daarop dat dit chondrosiet hipertrofiese differensiasie kan vertraag, die normale chondrosiet fenotipe kan handhaaf, waardeur kraakbeen beskerm en osteoartritis progressie vertraag [5].
Wat is die toepassings van Abaloparatide?
Osteoporose behandeling
Postmenopousale osteoporose: Abaloparatide, 'n selektiewe agonis van die paratiroïedhormoonreseptor 1 (PTHR1), word aangedui vir die behandeling van osteoporose, veral by postmenopousale vroue met 'n risiko van fraktuur of wat nie op ander terapieë reageer nie. Dit verhoog beenmineraaldigtheid aansienlik en verminder die voorkoms en risiko van nuwe vertebrale en nie-vertebrale frakture by postmenopousale vroue.
Manlike osteoporose: In Chandler H se studie oor manlike osteoporose wat georgidektomiseerde rotte (ORX-rotte, 'n manlike osteoporose-model) gebruik het, het Abaloparatide-behandeling gelei tot groter verhogings in BMD gemeet deur dubbel-energie X-straal absorptiometrie (DXA) en perifere computative (insluitend Q) by die CT liggaam, lumbale ruggraat, femur en tibia. Dit het trabekulêre vorming, beenvolume en mikroargitektuur aansienlik verbeter sonder om osteoklastgetalle te verhoog. Dit dui daarop dat Abaloparatide potensiële terapeutiese voordele vir manlike osteoporose inhou [6].
Post-traumatiese osteoartritis (PTOA) Behandeling: Na aanleiding van knie PTOA induksie via mediale meniskus destabilisasie (DMM) chirurgie in 16 weke oue manlike C57BL/6 muise, is daaglikse subkutane inspuitings van 40 μg/kg Abaloparatide (of soutoplossing as kontrole) toegedien vir 6 weke na die begin van 2 weke. Weefselanalise is op 8 weke uitgevoer. Resultate het getoon dat in vergelyking met die soutoplossing-behandelde groep, die Abaloparatied-behandelde groep verminderde DMM-geïnduseerde artikulêre kraakbeenverlies en behoue tibiale oppervlakkraakbeenweefsel getoon het. Immunohistochemiese analise het aan die lig gebring dat Abaloparatied behandeling die opregulering van tipe X kollageen (Col10) in kraakbeen versag, lubrisien (Prg4) uitdrukking in nie-verkalkte kraakbeen areas verhoog het, en die aantal groot hipertrofiese selle verminder het. wat daarop dui dat Abaloparatide hipertrofiese differensiasie vertraag en 'n chondroprotektiewe effek in muis-PTOA uitoefen, wat 'n nuwe terapeutiese strategie vir PTOA bied [5].
Alveolêre beenregenerasie: Na-ekstraksie alveolêre beenresorpsie belemmer die daaropvolgende ortodontiese tandbeweging (OTM) of inplantingplasing ernstig. Tan B het bio-afbreekbare, bifunksionele bioaktiewe kalsiumfosfaat nanobloeisels (NF's) gelaai met Abaloparatide (ABL), genoem ABL@NF's, gesintetiseer. Hierdie materiaal vertoon 'n poreuse gelaagde struktuur, hoë geneesmiddelinkapselingsdoeltreffendheid en uitstekende bioversoenbaarheid. ABL is aanvanklik vrygestel om stamselle te werf, gevolg deur volgehoue vrystelling van Ca⊃2;⁺ en PO₄⊃3;⁻ vir in situ interfaciale mineralisasie. Dit het morfologies en funksioneel aktiewe alveolêre been suksesvol herstel sonder om OTM te benadeel [7].
Refraktêre hipoparatiroïedisme (HPT): Chamseddin R het 'n 39-jarige vrou met iatrogene HPT gerapporteer wat nie normale serumkalsiumvlakke kon bereik nie ten spyte van hoë dosis vitamien D, kalsiumaanvullings en rekombinante PTH (rPTH) inspuitings. Na subkutane toediening van abaloparatied via die Simplicity-pleister met noukeurige monitering en persoonlike dosering, het haar serumkalsium na 2 maande stabiel gebly op 9 mg/dL. Teen 4 maande het sy normale serumkalsium gehandhaaf sonder hipokalsemie-episodes terwyl sy orale kalsium- en vitamien D-aanvulling geleidelik verminder het [3].
Bevordering van Spinale Fusie: In servikale-torakale hersieningschirurgie is abaloparatied gebruik om spinale samesmelting te bevorder by pasiënte met 'n geskiedenis van servikale onstabiliteit en veelvuldige mislukte servikale operasies. Parikh S et al. het 'n 66-jarige vroulike pasiënt aangemeld wat twee weke postoperatief daagliks 80 mcg Abaloparatide-behandeling begin het vir 'n beplande 12-week kursus. Servikale CT-skanderings op 3 en 6 maande het goed geneesde servikale-torakale samesmelting getoon sonder tekens van nie-vereniging [8].
Gevolgtrekking
Abaloparatide se kliniese toepassing sentreer op osteoporose behandeling. Dit word aangedui vir postmenopousale vroue met osteoporose met 'n hoë risiko van fraktuur of wat nie reageer op ander terapieë nie, wat die beenmineraaldigtheid (BMD) aansienlik verhoog en die risiko van vertebrale en nie-vertebrale fraktuur verminder. Vir manlike osteoporose toon dierestudies verhoogde BMD op verskeie plekke en verbeterde beenmikroargitektuur, wat potensiële terapeutiese waarde aandui. In post-traumatiese osteoartritis verminder dit kraakbeenverlies en inhibeer chondrosiethipertrofie om kraakbeen te beskerm. In alveolêre beenregenerasie bevorder ABL@NFs materiaal gelaai met hierdie middel beenregenerasie, wat 'n oplossing bied vir post-ortodontiese beenherstel. Navorsing ondersteun ook die gebruik daarvan in refraktêre hipopartiroïedisme en spinale samesmelting bevordering.
Oor die skrywer
Die bogenoemde materiaal word almal deur Cocer Peptides nagevors, geredigeer en saamgestel.
Skrywer van wetenskaplike tydskrif
Bin T is 'n navorser by die Departement Chemie, Peking Universiteit, wat spesialiseer in nanomateriale en hul toepassings in biomediese ingenieurswese. Sy werk fokus op die ontwerp en sintese van funksionele nanostrukture vir geteikende geneesmiddellewering en weefselregenerasie. Tan was mede-outeur van talle publikasies in toonaangewende wetenskaplike joernale, wat bygedra het tot vooruitgang in nanogeneeskunde en regeneratiewe terapieë. Bin T is gelys in die verwysing van aanhaling [7].
