Абалопаратид 3 мг

▎ Абалопаратидтік құрылым

▎ Абалопаратидті зерттеу

Абалопаратидтің зерттеу негізі қандай?

Остеопороз – сүйек массасының төмендігімен және сүйек тінінің микроархитектуралық нашарлауымен сипатталатын кең таралған көп факторлы жүйелі қаңқа ауруы. Бұл сүйек сынғыштығы мен сынықтарға бейімділіктің жоғарылауына әкеледі, жамбас және омыртқаның сынуы жиі кездесетін салдар болып табылады. Бұл пациенттердің өмір сүру сапасына айтарлықтай әсер етеді және мүгедектік пен өлім көрсеткіштерін арттырады. Жаһандық халықтың қартаюының жылдамдауына байланысты остеопороз ауруының өсуі жалғасуда. 50 жастан асқан әйелдердің 42%-56%-ы және ерлердің 27%-29%-ы остеопороздық сынықтарды бастан кешіреді, бұл оны денсаулық сақтаудың өзекті мәселесіне айналдырады. Бифосфонаттар және селективті эстроген рецепторларының модуляторлары (SERMs) сияқты остеопорозды емдеудің дәстүрлі әдістері, ең алдымен, остеокласт арқылы сүйек резорбциясын тежеу ​​арқылы сүйек тығыздығын сақтайды. Алайда олардың тиімділігі сүйек массасы айтарлықтай төмендеген және сыну қаупі жоғары емделушілерде шектеулі. Паратироид гормоны (PTH) 1-34 фрагменті (терипаратид) АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) бекіткен алғашқы анаболикалық агент болғанымен, сүйек тығыздығын тиімді арттырады және сыну қаупін азайтады, оны ұзақ мерзімді пайдалану сүйек резорбциясының жоғарылауын, гиперкальциемияны және остеосарияның ықтимал жоғары қаупін қоса алғанда шектеулерге ие.

Осының аясында күшті анаболикалық әсерлерді біріктіретін және осы кемшіліктерді болдырмайтын жаңа препараттарды әзірлеу өте маңызды. Паратироид гормонымен байланысты пептид (PTHrP) аналогы ретінде абалопаратид күшті анаболикалық белсенділікті сақтайды, сонымен бірге сүйек резорбциясына әсерін азайтады және сарысудағы кальцийдің ауытқуын азайтады, бұл оны остеопорозға пайдалы етеді.

Абопаратидтің әсер ету механизмдері қандай?

1 паратироидтық гормон рецепторларымен (PTH1R) әрекеттесу

Рецепторларды селективті белсендіру: Абалопаратид 1-паратгормон рецепторының (PTH1R) селективті агонисі болып табылады. PTH1R сүйек және бүйрек сияқты тіндердегі жасушалардың бетінде кеңінен экспрессияланады, сүйек метаболизмін реттеуде маңызды рөл атқарады. Абалопаратид PTH1R-мен арнайы байланысады, сүйек метаболизмін реттеу үшін жасушаішілік сигналдық жолдар сериясын бастайды. Байланысқан кезде ол аденилатциклазаны белсендіреді, жасушалық функция мен метаболизмді модуляциялау үшін жасушаішілік циклдік AMP (cAMP) өндірісін арттырады ^[1,2].

Басқа лигандтардан айырмашылығы: Паратироид гормоны (PTH) және қалқанша маңы безінің гормонымен байланысты ақуыз (PTHrP) да PTH1R-мен байланысады. PTH, PTHrP және Abalopatide барлығы PTH1R арқылы сигнал бергенімен, олардың төменгі ағындағы сигнал беру жолдары әртүрлі. PTH және PTHrP PTH1R R^G (GTPγS-сезімтал) күйіне ұқсас ұқсастықты көрсетеді. Терипаратидтің (TPTD, яғни 1–34 PTH) R^0 (GTPγS-сезімсіз) күйіне PTHrP қарағанда төрт есе жоғары жақындығы бар, бұл TPTD индукцияланған cAMP сигналының ұзаруына әкеледі. Керісінше, PTHrP(1–34)-тен алынған абалопаратид тұрақтылықты жақсарту үшін жасалған және анаболикалық терезенің жоғалуы және TPTD қолданумен байланысты гиперкальциемия сияқты мәселелерді жеңеді. PTHrP-PTH1R кешенінің диссоциациялану жылдамдығы PTH-PTH1R кешеніне қарағанда жылдамырақ болғандықтан, PTHrP остеогенді әсерлері TPTD-ге қарағанда аз сіңірумен және гиперкальциемиямен бірге жүреді. Абалопаратид осы салыстырмалы артықшылықты мұра етеді ^[1,2,3].

Сүйек диабетін реттеу

Остеогенезді ілгерілету: Абалопаратид сүйек түзілуіне ықпал ету үшін сүйек матрицасының синтезі мен тұндыруын арттыра отырып, остеобласт белсенділігін ынталандырады. Остеобласттар коллаген және остеокальцин сияқты сүйек матрицасы компоненттерін синтездейді және шығарады, олар біртіндеп жаңа сүйек тінін қалыптастыру үшін минералданады. Зерттеулер көрсеткендей, постменопаузалық остеопорозды емдеуде абалопаратид жамбас, жамбас мойны және бел омыртқасын қоса алғанда, сүйектердің минералды тығыздығын (BMD) айтарлықтай арттырады. Остеобластпен байланысты гендердің экспрессиясын ынталандыру арқылы ол остеокальцин және I типті коллаген сияқты негізгі ақуыздардың синтезін реттейді. Бұл трабекулярлық қалыңдатуға және кортикальды нығайтуға ықпал етеді, қаңқаның беріктігі мен сапасын арттырады, сонымен бірге сыну қаупін азайтады ^[1,2,3].

Сүйек резорбциясының тежелуі: Абалопаратид негізінен анаболикалық агент ретінде әрекет еткенімен, сүйек резорбциясына кейбір тежегіш әсерлерін де көрсетеді. Ол қышқыл заттар мен протеолитикалық ферменттерді шығару арқылы сүйектің минералды және органикалық матрицасын ерітетін сүйек резорбциясына жауап беретін остеокласттардың – жасушалардың дифференциациясын және белсенділігін модуляциялайды. Абалопаратид остеокласт прекурсорлық жасушаларының жетілген остеокласттарға дифференциациясын азайту немесе жетілген остеокласттардың өмір сүру ұзақтығын қысқарту арқылы сүйек резорбциясы жылдамдығын төмендетуі мүмкін. Сонымен қатар, ол остеобласттар мен остеокласттар арасындағы сигналды модуляциялайды, сүйек түзілуі мен резорбциясы арасындағы динамикалық тепе-теңдікті сақтайды. Мысалы, κB ядролық факторының (RANKL) остеобласттан бөлінетін рецепторлық активаторын төмендету арқылы остеокласттардың белсендірілуі мен резорбтивті белсенділігін төмендетеді. Терипаратидтен айырмашылығы, абалопаратид RANKL өндірісін шамадан тыс арттырмайды, осылайша резорбция кейінгі кезеңдерде түзілуді басып озған кезде пайда болатын анаболикалық терезенің жоғалуын болдырмайды ^[1,2,3].

1-сурет Паратироид гормонының (PTH)/терипаратидтің және PTH-байланысты пептидтің моделі (PTHrP/1 типті паратироидтық гормон рецепторының абалопаратидтік активтенуі (PTH1R)) ^[4].

Шеміршек диабетіне әсері (остеоартритпен байланысты зерттеулерде)

Шеміршек матрицасы синтезіне ықпал етеді: Остеоартриттегі (ОА) зерттеулер абалопаратидтің шеміршекке қорғаныш әсер ететінін көрсетті. Артикулярлық хондроциттер PTH1R экспрессиясы, ал Абалопаратид бұл рецепторды белсендіреді, хондроциттерді шеміршек матрицасының компоненттерін синтездеу үшін ынталандырады. Мысалы, зерттеулер Абалопаратид любрицин (Prg4) экспрессиясын арттырады, шеміршектегі маңызды жасушадан тыс матрица ақуызы буын майлауын сақтау және үйкелісті азайту үшін өте маңызды. Ол сондай-ақ шеміршектің құрылымдық және функционалдық тұтастығын сақтауға көмектесетін шеміршек матрицасының негізгі компоненті II типті коллаген синтезіне ықпал етеді. Осы шеміршек матрицасы компоненттерінің синтезін арттыру арқылы Абалопаратид зақымдалған шеміршек тінін қалпына келтіруге және қорғауға көмектеседі, остеоартриттің дамуын бәсеңдетеді ^[5].

Хондроциттердің гипертрофиясын және дегенерациясын тежеу: Абалопаратид хондроциттердің гипертрофиялық дифференциация процесін басуы мүмкін. Остеоартриттің өршуі кезінде хондроциттер гипертрофиялық дифференциациядан өтеді, бұл жасуша көлемінің ұлғаюымен және X типті коллаген (Col10) сияқты ерекше гипертрофия маркерлерінің жоғарылауымен сипатталады. Бұл процесс шеміршек матрицасының деградациясына және шеміршектің деградациясына әкеледі. Зерттеулер көрсеткендей, Абалопаратидпен емдеу шеміршек тінінде Col10 экспрессиясының жоғарылауын жеңілдетеді, сонымен бірге гипертрофиялық үлкен жасушалардың санын азайтады. Бұл хондроциттердің гипертрофиялық дифференциациясын бәсеңдетуге, қалыпты хондроцит фенотипін сақтауға, осылайша шеміршекті қорғауға және остеоартриттің дамуын баяулатуға болатындығын көрсетеді ^[5].

Абалопаратидті қолдану қандай?

Остеопорозды емдеу

Постменопаузадан кейінгі остеопороз: 1 паратироидтық гормон рецепторының (PTHR1) селективті агонисі Абалопаратид остеопорозды емдеу үшін, әсіресе сыну қаупі бар немесе басқа емдерге жауап бермейтін постменопаузадағы әйелдерде көрсетілген. Бұл сүйектің минералды тығыздығын айтарлықтай арттырады және постменопаузадағы әйелдерде жаңа омыртқалы және омыртқалы емес сынулардың жиілігі мен қаупін азайтады.

Еркек остеопорозы: Орхидэктомизацияланған егеуқұйрықтарды (ORX егеуқұйрықтары, еркек остеопороз үлгісі) пайдалана отырып, Чандлер Н-ның ер остеопорозын зерттеуінде абалопаратидпен емдеу қос энергиялық рентгендік абсорбциометрия (DXA) және перифериялық сандық есептеулер, соның ішінде дененің жалпы сандық көрсеткіштерін қоса алғанда, дененің CT, Q) көмегімен өлшенген BMD жоғарылауына әкелді. омыртқа, жамбас және жіліншік. Ол остеокласттардың санын көбейтпестен трабекулярлық түзуді, сүйек көлемін және микроархитектураны айтарлықтай жақсартты. Бұл Абалопаратидтің ерлер остеопорозына емдік пайдасы бар екенін көрсетеді ^[6].

Жарақаттан кейінгі остеоартрит (PTOA) емі: 16 апталық еркек C57BL/6 тышқандарында медиальды менискті тұрақсыздандыру (DMM) операциясы арқылы тізедегі PTOA индукциясынан кейін, күнделікті тері астына 40 мкг/кг Абалопаратид (немесе физиологиялық ерітінді бақылауы 2 аптадан кейін басталған) апта. Тіндік талдау 8 аптада жүргізілді. Нәтижелер тұзды ерітіндімен өңделген топпен салыстырғанда, Абалопаратидпен өңделген топ DMM-индукцияланған артикулярлық шеміршек жоғалуының азайғанын және жіліншік бетінің шеміршек тінінің сақталғанын көрсетті. Иммуногистохимиялық талдау Абалопаратидпен емдеу шеміршектегі X типті коллагеннің (Col10) жоғарылауын жеңілдететінін, кальциленбеген шеміршек аймақтарында лубрициннің (Prg4) экспрессиясын жоғарылататынын және үлкен гипертрофиялық жасушалардың санын азайтатынын көрсетті. Абалопаратид гипертрофиялық дифференциацияны бәсеңдетеді және тінтуірдің PTOA-да хондропротекторлық әсер көрсетеді, бұл PTOA үшін жаңа терапиялық стратегияны ұсынады ^[5].

Альвеолярлы сүйек регенерациясы: альвеолярлы сүйектің экстракциядан кейінгі резорбциясы кейінгі ортодонтиялық тіс қозғалысына (OTM) немесе имплантты орналастыруға айтарлықтай кедергі жасайды. Tan B ABL@NFs деп аталатын Абалопаратидпен (ABL) жүктелген биологиялық ыдырайтын, екі функционалды биоактивті кальций фосфатының наноблоссомаларын (NFs) синтездеді. Бұл материал кеуекті қабатты құрылымды, жоғары дәрілік инкапсуляция тиімділігін және тамаша биоүйлесімділікті көрсетеді. ABL бастапқыда дің жасушаларын тарту үшін шығарылды, содан кейін in situ фазааралық минералдану үшін Ca⊃2;⁺ және PO₄⊃3;⁻ тұрақты босатылды. Бұл OTM-ге зиян келтірместен морфологиялық және функционалды белсенді альвеолярлы сүйекті сәтті қалпына келтірді ^[7].

Рефрактерлі гипопаратиреоз (HPT): Чамседдин Р жоғары дозада D витамині, кальций препараттары және рекомбинантты PTH (rPTH) инъекцияларына қарамастан қан сарысуындағы кальцийдің қалыпты деңгейіне жете алмаған ятрогенді HPT бар 39 жастағы әйелді хабарлады. Абопаратидті мұқият бақылау және жеке дозалау арқылы Simplicity патч арқылы тері астына енгізгеннен кейін оның сарысуындағы кальций 2 айдан кейін 9 мг/дл деңгейінде тұрақты болып қалды. 4 айға дейін ол гипокальциемия эпизодтарынсыз қалыпты сарысулық кальцийді сақтап қалды, сонымен бірге кальций мен D дәруменін ауызша қабылдауды біртіндеп азайтты ^[3].

Омыртқаның біріктірілуіне ықпал ету: Жатыр мойны-кеуде қуысын қайта қарау хирургиясында абалопаратид анамнезінде жатыр мойнының тұрақсыздығы және көптеген сәтсіз жатыр мойны операциялары бар емделушілерде омыртқаның бірігуін ілгерілету үшін пайдаланылды. Парих С және т.б. жоспарланған 12 апталық курс үшін операциядан кейінгі екі аптадан кейін күнделікті 80 мкг абалопаратидпен емдеуді бастаған 66 жастағы әйел пациент туралы хабарлады. Жатыр мойнының КТ 3 және 6 айларында біріктірілмеу белгілері жоқ, жақсы сауыққан жатыр мойны-кеуде қуысының біріктірілуін көрсетті ^[8].

Қорытынды

Абалопаратидтің клиникалық қолдану орталығы остеопорозды емдеуге арналған. Ол жоғары сыну қаупі бар немесе басқа емдеу әдістеріне жауап бермейтін, сүйектің минералды тығыздығын (BMD) айтарлықтай арттыратын және омыртқа және омыртқа емес сыну қаупін азайтатын остеопорозы бар постменопаузадағы әйелдерге көрсетілген. Ерлердің остеопорозы үшін жануарларға жүргізілген зерттеулер көптеген жерлерде BMD жоғарылауын және сүйек микроархитектурасын жақсартуды көрсетеді, бұл әлеуетті емдік құндылықты көрсетеді. Посттравматикалық остеоартрит кезінде шеміршектің жоғалуын азайтады және шеміршекті қорғау үшін хондроциттердің гипертрофиясын тежейді. Альвеолярлы сүйек регенерациясында осы препаратпен жүктелген ABL@NFs материалдары сүйек регенерациясына ықпал етеді және ортодонтиялық сүйекті қалпына келтіруге арналған шешім ұсынады. Зерттеулер сонымен қатар оны отқа төзімді гипопаратиреозда және жұлынның синтезін ынталандыруда қолдануды қолдайды.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Бин Т - Пекин университетінің химия кафедрасының ғылыми қызметкері, наноматериалдар және олардың биомедициналық инженериядағы қолданылуына маманданған. Оның жұмысы мақсатты препараттарды жеткізуге және тіндердің регенерациясына арналған функционалды наноқұрылымдарды жобалау мен синтездеуге бағытталған. Тан жетекші ғылыми журналдардағы көптеген жарияланымдардың бірлескен авторы болып, наномедицина мен регенеративті терапия саласындағы жетістіктерге үлес қосты. Бин Т дәйексөз [7] сілтемесінде келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Ширли М. Абалопаратид: Бірінші жаһандық мақұлдау. Есірткі 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Слиман А, Клементс Дж.Н. Абалопаратид: остеопороздың жаңа фармакологиялық нұсқасы. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Аннотация №1407986: Қарапайымдылық патч арқылы абалопаратидті енгізу: Қалқанша безінің қалпына келтірілмейтін гипопаратиреозына арналған емдік нұсқа. Эндокриндік тәжірибе 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Томпсон Дж.К., Уондерман Н, Андерсон П.А., Фридман Б.А. Абалопаратид және омыртқа: әңгімеге шолу. Қартаюдағы клиникалық араласулар 2020; 15: 1023-1033. DOI: 10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R, т.б. 302 Абалопаратид посттравматикалық остеоартриттің жаңа терапиясы ретінде. Journal of Clinical and Translational Science 2022; 6: 53. DOI: 10.1017/cts.2022.166.

[6] Чандлер Н, Ланске Б, Варела А, т.б. Абалопаратид, жаңа остеоанаболикалық PTHrP аналогы, сүйек резорбциясын арттырмай, сүйек түзілуін арттыру арқылы орхиэктомизацияланған егеуқұйрықтардағы кортикальды және трабекулярлық сүйек массасын және архитектурасын арттырады. Сүйек 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Тан Б, Ву Ю, Ван Р, т.б. Функционалды альвеолярлық сүйек регенерациясын абалопаратидті кеңістікте уақыттық басқаруы бар биологиялық ыдырайтын наногүлдер. Нано хаттар 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Жаңа Абалопаратидті мойын-торакальды ревизиялық хирургиядан өтіп жатқан пациентте жұлынның қосылуын күшейту үшін пайдалану. Эндокриндік қоғам журналы 2020; 4(1-қосымша): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеулер (лат. *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданбаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.