Abaloparatiid 3 mg

▎ Abaloparatiidi struktuur

▎ Abaloparatiidi uuring

Mis on abaloparatiidi uurimistöö taust?

Osteoporoos on tavaline multifaktoriaalne süsteemne skeletihaigus, mida iseloomustab vähene luumass ja luukoe mikroarhitektuurne halvenemine. See suurendab luude haprust ja vastuvõtlikkust luumurdude tekkeks, kusjuures sagedased tagajärjed on puusa- ja selgroomurrud. See mõjutab oluliselt patsientide elukvaliteeti ning suurendab puude ja suremuse määra. Maailma rahvastiku kiireneva vananemise tõttu suureneb osteoporoosi esinemissagedus jätkuvalt. Arvatakse, et 42–56% naistest ja 27–29% üle 50-aastastest meestest kogevad osteoporootilisi luumurde, mis muudab selle kiireloomuliseks rahvatervise probleemiks. Traditsioonilised osteoporoosi ravimeetodid, nagu bisfosfonaadid ja selektiivsed östrogeeni retseptori modulaatorid (SERM), säilitavad peamiselt luutihedust, inhibeerides osteoklastide vahendatud luu resorptsiooni. Siiski on nende efektiivsus piiratud patsientidel, kellel on oluliselt vähenenud luumass ja suur luumurdude risk. Kuigi paratüreoidhormooni (PTH) 1-34 fragment (teriparatiid) oli esimene USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud anaboolne aine, mis suurendab tõhusalt luutihedust ja vähendab luumurdude riski, on selle pikaajalisel kasutamisel piiranguid, sealhulgas luude resorptsiooni paranemine, hüperkaltseemia ja võimalik suurenenud osteosarkoomi risk.

Selle taustal on hädavajalik välja töötada uudsed ravimid, mis ühendavad tugevaid anaboolseid toimeid, vältides neid puudusi. Paratüreoidhormooniga seotud peptiidi (PTHrP) analoogina säilitab abaloparatiid tugeva anaboolse aktiivsuse, vähendades samal ajal mõju luude resorptsioonile ja minimeerides seerumi kaltsiumi kõikumisi, muutes selle kasulikuks osteoporoosi korral.

Millised on abaloparatiidi toimemehhanismid?

Koostoime paratüreoidhormooni retseptoriga 1 (PTH1R)

Retseptori selektiivne aktiveerimine: Abaloparatiid on paratüreoidhormooni retseptori 1 (PTH1R) selektiivne agonist. PTH1R ekspresseerub laialdaselt rakkude pinnal sellistes kudedes nagu luu ja neerud, mängides võtmerolli luu metabolismi reguleerimisel. Abaloparatiid seondub spetsiifiliselt PTH1R-ga, käivitades rea rakusisest signaaliradasid luu metabolismi reguleerimiseks. Seondumisel aktiveerib see adenülaattsüklaasi, suurendades rakusisese tsüklilise AMP (cAMP) tootmist, et moduleerida raku funktsiooni ja ainevahetust ^[1,2].

Erinevused teistest ligandidest: PTH1R-ga seonduvad ka paratüreoidhormoon (PTH) ja parathormooniga seotud valk (PTHrP). Kuigi PTH, PTHrP ja Abaloparatiid annavad kõik signaali PTH1R kaudu, on nende allavoolu signalisatsiooniteed erinevad. PTH ja PTHrP omavad sarnast afiinsust PTH1R R^G (GTPγS-tundliku) oleku suhtes. Teriparatiidil (TPTD, st 1–34 PTH) on neli korda suurem afiinsus R^0 (GTPγS-tundetu) oleku suhtes kui PTHrP, mille tulemuseks on TPTD poolt indutseeritud cAMP-signaalide pikenemine. Seevastu PTHrP-st (1–34) tuletatud abaloparatiid on loodud suurendama stabiilsust ja lahendab sellised probleemid nagu anaboolse akna kadu ja TPTD kasutamisega seotud hüperkaltseemia. Kuna PTHrP-PTH1R kompleksi dissotsiatsioonikiirus on kiirem kui PTH-PTH1R kompleksil, kaasneb PTHrP osteogeense toimega väiksem imendumine ja hüperkaltseemia kui TPTD. Abaloparatiid pärib selle suhtelise eelise ^[1,2,3].

Luudiabeedi regulatsioon

Osteogeneesi soodustamine: Abaloparatiid stimuleerib osteoblastide aktiivsust, suurendades luu maatriksi sünteesi ja ladestumist, et soodustada luu moodustumist. Osteoblastid sünteesivad ja eritavad luumaatriksi komponente nagu kollageen ja osteokaltsiin, mis järk-järgult mineraliseeruvad, moodustades uue luukoe. Uuringud näitavad, et menopausijärgse osteoporoosi ravimisel suurendab abaloparatiid märkimisväärselt luu mineraalset tihedust (BMD) sellistes kohtades nagu kogu puusa, reieluukael ja lülisamba nimme. Stimuleerides osteoblastidega seotud geenide ekspressiooni, reguleerib see üles peamiste valkude, nagu osteokaltsiini ja I tüüpi kollageeni sünteesi. See soodustab trabekulaarset paksenemist ja ajukoore tugevdamist, suurendades luustiku tugevust ja kvaliteeti, vähendades samal ajal luumurdude riski ^[1,2,3].

Luu resorptsiooni pärssimine: Kuigi Abaloparatiid toimib peamiselt anaboolse ainena, avaldab see ka mõningast luu resorptsiooni pärssivat toimet. See moduleerib osteoklastide diferentseerumist ja aktiivsust – luu resorptsiooni eest vastutavad rakud, mis lahustavad luu mineraalset ja orgaanilist maatriksit, vabastades happelisi aineid ja proteolüütilisi ensüüme. Abaloparatiid võib vähendada luu resorptsiooni kiirust, vähendades osteoklastide prekursorrakkude diferentseerumist küpseteks osteoklastideks või lühendades küpsete osteoklastide eluiga. Samal ajal moduleerib see signaaliülekannet osteoblastide ja osteoklastide vahel, säilitades dünaamilise tasakaalu luu moodustumise ja resorptsiooni vahel. Näiteks vähendab see osteoklastide aktivatsiooni ja resorptiivset aktiivsust, vähendades tuumafaktori κB ligandi (RANKL) osteoblastide sekreteeritud retseptori aktivaatorit. Erinevalt teriparatiidist ei suurenda abaloparatiid liigselt RANKL-i tootmist, vältides seeläbi anaboolse akna kadumist, mis tekib siis, kui resorptsioon ületab moodustumise hilisemates etappides ^[1,2,3].

Joonis 1 Paratüreoidhormooni (PTH)/teriparatiidi ja PTH-ga seotud peptiidi mudel (Parathormooni 1. tüüpi retseptori (PTH1R) aktiveerimine PTHrP/abaloparatiidiga) ^[4].

Mõju kõhre diabeedile (osteoartriidiga seotud uuringutes)

Soodustab kõhre maatriksi sünteesi: Osteoartriidi (OA) uuringud on näidanud, et abaloparatiid avaldab kõhrele kaitsvat toimet. Liigese kondrotsüüdid ekspresseerivad PTH1R-i ja Abaloparatiid aktiveerib selle retseptori, stimuleerides kondrotsüüte sünteesima kõhre maatriksi komponente. Näiteks näitavad uuringud, et abaloparatiid suurendab lubritsiini (Prg4) ekspressiooni, mis on kõhre oluline rakuvälise maatriksi valk, mis on ülioluline liigeste määrimise säilitamiseks ja hõõrdumise vähendamiseks. Samuti soodustab see II tüüpi kollageeni, kõhre maatriksi esmase komponendi sünteesi, mis aitab säilitada kõhre struktuurset ja funktsionaalset terviklikkust. Suurendades nende kõhre maatriksi komponentide sünteesi, aitab Abaloparatiid parandada ja kaitsta kahjustatud kõhrekudet, aeglustades osteoartriidi progresseerumist ^[5].

Kondrotsüütide hüpertroofia ja degeneratsiooni pärssimine: Abaloparatiid võib pärssida kondrotsüütide hüpertroofilist diferentseerumisprotsessi. Osteoartriidi progresseerumise ajal läbivad kondrotsüüdid hüpertroofilise diferentseerumise, mida iseloomustab suurenenud rakumaht ja spetsiifiliste hüpertroofiamarkerite, näiteks X tüüpi kollageeni (Col10) suurenenud ekspressioon. See protsess viib kõhre maatriksi lagunemiseni ja kõhre degeneratsioonini. Uuringud näitavad, et ravi abaloparatiidiga leevendab Col10 ekspressiooni ülesreguleerimist kõhrekoes, vähendades samal ajal suurte hüpertroofiliste rakkude arvu. See viitab sellele, et see võib aeglustada kondrotsüütide hüpertroofilist diferentseerumist, säilitada normaalset kondrotsüütide fenotüüpi, kaitstes seeläbi kõhre ja aeglustab osteoartriidi progresseerumist ^[5].

Millised on Abaloparatiidi rakendused?

Osteoporoosi ravi

Postmenopausaalne osteoporoos: Abaloparatiid, paratüreoidhormooni retseptori 1 (PTHR1) selektiivne agonist, on näidustatud osteoporoosi raviks, eriti menopausijärgses eas naistel, kellel on luumurdude risk või kes ei allu teistele ravimeetoditele. See suurendab märkimisväärselt luu mineraalset tihedust ja vähendab menopausijärgses eas naiste uute lülisamba- ja mittelülimurdude esinemissagedust ja riski.

Isased osteoporoos: Chandler H isaste osteoporoosi uuringus, kus kasutati orhideektoomiaga rotte (ORX rotid, isased osteoporoosi mudel), suurendas ravi abaloparatiidiga suuremat BMD tõusu, mõõdetuna kaheenergialise röntgenikiirguse absorptiomeetria (DXA) ja perifeerse kvantitatiivse (sh kogu keha spinaalbari, arvutatud toim) abil. reieluu ja sääreluu. See parandas oluliselt trabekulaarset moodustumist, luu mahtu ja mikroarhitektuuri, suurendamata osteoklastide arvu. See viitab sellele, et abaloparatiidil on potentsiaalne terapeutiline kasu meeste osteoporoosi korral ^[6].

Traumaatilise osteoartriidi (PTOA) ravi: pärast põlveliigese PTOA esilekutsumist mediaalse meniski destabiliseerimise (DMM) operatsiooniga 16-nädalastel isastel C57BL/6 hiirtel manustati 6 nädala jooksul pärast operatsiooni iga päev subkutaanselt 40 μg/kg Abaloparatiidi (või soolalahust kontrollina) 2 nädala jooksul. Kudede analüüs viidi läbi 8. nädalal. Tulemused näitasid, et võrreldes soolalahusega töödeldud rühmaga vähenes Abaloparatiidiga ravitud rühmas DMM-indutseeritud liigesekõhre kadu ja säilis sääreluu pinnapealne kõhrekude. Immunohistokeemiline analüüs näitas, et ravi Abaloparatiidiga leevendas X tüüpi kollageeni (Col10) ülesreguleerimist kõhredes, suurendas lubritsiini (Prg4) ekspressiooni kaltsineerimata kõhrepiirkondades ja vähendas suurte hüpertroofiliste rakkude arvu. mis viitab sellele, et Abaloparatiid aeglustab hüpertroofilist diferentseerumist ja avaldab hiire PTOA kondroprotektiivset toimet, pakkudes PTOA jaoks uudset ravistrateegiat ^[5].

Alveolaarse luu regeneratsioon: Ekstraheerimisejärgne alveolaarse luu resorptsioon takistab tõsiselt järgnevat ortodontilist hamba liikumist (OTM) või implantaadi paigaldamist. Tan B sünteesis biolagunevad, bifunktsionaalsed bioaktiivsed kaltsiumfosfaadi nanoõied (NF), mis olid laetud abaloparatiidiga (ABL), mida nimetatakse ABL@NF-deks. Sellel materjalil on poorne kihiline struktuur, kõrge ravimi kapseldamise efektiivsus ja suurepärane biosobivus. Algselt vabastati ABL tüvirakkude värbamiseks, millele järgnes pidev Ca⊃2;⁺ ja PO₄⊃3;⁻ vabanemine in situ pindadevahelise mineralisatsiooni jaoks. See taastas edukalt morfoloogiliselt ja funktsionaalselt aktiivse alveolaarluu ilma OTM-i kahjustamata ^[7].

Refraktaarne hüpoparatüreoidism (HPT): Chamseddin R teatas 39-aastasest iatrogeense HPT-ga naisest, kellel ei õnnestunud saavutada normaalset seerumi kaltsiumisisaldust hoolimata D-vitamiini suurtest annustest, kaltsiumilisanditest ja rekombinantse PTH (rPTH) süstimisest. Pärast abaloparatiidi subkutaanset manustamist Simplicity plaastri kaudu koos hoolika jälgimise ja personaalse doseerimisega püsis tema seerumi kaltsiumisisaldus 2 kuu pärast stabiilsena tasemel 9 mg/dl. 4 kuuks säilitas ta normaalse seerumi kaltsiumisisalduse ilma hüpokaltseemia episoodideta, vähendades samal ajal järk-järgult suukaudset kaltsiumi ja D-vitamiini lisamist ^[3].

Spinaalfusiooni soodustamine: Emakakaela-rindkere revisjonioperatsioonis kasutati abaloparatiidi lülisamba sulandumise soodustamiseks patsientidel, kellel on anamneesis olnud emakakaela ebastabiilsus ja mitu ebaõnnestunud emakakaelaoperatsiooni. Parikh S et al. teatas 66-aastasest naispatsiendist, kes alustas iga päev 80 mikrogrammi Abaloparatiidravi kaks nädalat pärast operatsiooni kavandatud 12-nädalase ravikuuri jooksul. Emakakaela CT-skaneeringud 3. ja 6. kuu jooksul näitasid hästi paranenud emakakaela-rindkere sulandumist, ilma mitteliitumise tunnusteta ^[8].

Järeldus

Abaloparatiidi kliiniline rakendus keskendub osteoporoosi ravile. See on näidustatud menopausijärgses eas naistele, kellel on suur luumurdude risk või kes ei allu teistele ravimeetoditele, suurendades märkimisväärselt luu mineraalset tihedust (BMD) ja vähendades selgroolülide ja mitte-lülisamba murdude riski. Meeste osteoporoosi puhul näitavad loomkatsed BMD suurenemist mitmes kohas ja luu mikroarhitektuuri paranemist, mis näitab potentsiaalset terapeutilist väärtust. Posttraumaatilise osteoartriidi korral vähendab see kõhrekoe kadu ja inhibeerib kõhre kaitsmiseks kondrotsüütide hüpertroofiat. Alveolaarse luu regenereerimisel soodustavad selle ravimiga koormatud ABL@NFs materjalid luu taastumist, pakkudes lahendust ortodontilise luu parandamiseks. Uuringud toetavad ka selle kasutamist refraktaarse hüpoparatüreoidismi ja seljaaju fusiooni edendamise korral.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Bin T on Pekingi ülikooli keemiaosakonna teadur, kes on spetsialiseerunud nanomaterjalidele ja nende rakendustele biomeditsiinitehnikas. Tema töö keskendub funktsionaalsete nanostruktuuride kavandamisele ja sünteesile ravimite sihipäraseks kohaletoimetamiseks ja kudede regenereerimiseks. Tan on olnud paljude publikatsioonide kaasautor juhtivates teadusajakirjades, aidates kaasa nanomeditsiini ja regeneratiivsete ravimeetodite edusammudele. Bin T on loetletud tsitaadi viites [7].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Shirley M. Abaloparatiid: Esimene ülemaailmne heakskiit. Narkootikumid 2017; 77(12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Sleeman A, Clements JN. Abaloparatiid: uus farmakoloogiline võimalus osteoporoosi raviks. American Journal of Health-System Pharmacy 2019; 76: 130-135.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Kokkuvõte #1407986: Abaloparatiidi manustamine lihtsuse plaastri kaudu: ravivõimalus refraktaarse hüpoparatüreoidismi korral Türeoidektoomia järgselt. Endokriinravi 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Thompson JC, Wanderman N, Anderson PA, Freedman BA. Abaloparatiid ja selg: narratiivne ülevaade. Kliinilised sekkumised vananemisse 2020; 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R jt. 302 Abaloparatiid kui posttraumaatilise osteoartriidi uudne ravi. Journal of Clinical and Translational Science 2022; 6: 53. DOI: 10,1017/cts.2022,166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A jt. Abaloparatiid, uudne osteoanaboolne PTHrP analoog, suurendab kortikaalset ja trabekulaarset luumassi ja struktuuri orhiektoomiaga rottidel, suurendades luu moodustumist ilma luu resorptsiooni suurendamata. Luu 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Tan B, Wu Y, Wang R jt. Biolagunevad nanolilled koos abaloparatiidiga funktsionaalse alveolaarse luu regeneratsiooni spatiotemporaalse juhtimisega. Nano Letters 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Abaloparatiidi uudne kasutamine lülisamba fusiooni suurendamiseks patsientidel, kellele tehakse emakakaela rindkere revisjonioperatsioon. Endokriinsüsteemi ajakiri 2020; 4 (lisa_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole ravimid, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.