|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ Abaloparatid uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Sameindaformúla: C 174H 300N 56O49 Mólþyngd: 3961 g/mól CAS númer: 247062-33-5 PubChem CID: 76943386 Samheiti: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatid rannsóknir
Hver er rannsóknarbakgrunnur abaloparatids?
Beinþynning er algengur fjölþættur kerfisbundinn röskun í beinagrind sem einkennist af lágum beinmassa og hnignun beinvefs í örbyggingu. Þetta leiðir til aukinnar viðkvæmni í beinum og næmi fyrir beinbrotum, þar sem mjaðmar- og mænubrot eru algengar afleiðingar. Það hefur veruleg áhrif á lífsgæði sjúklinga og eykur örorku og dánartíðni. Með aukinni öldrun íbúa heimsins heldur tíðni beinþynningar áfram að hækka. Áætlað er að 42%-56% kvenna og 27%-29% karla yfir 50 ára verði fyrir beinþynningarbrotum, sem gerir það að brýnu lýðheilsuvandamáli. Hefðbundnar beinþynningarmeðferðir, eins og bisfosfónöt og sértækar estrógenviðtakamótara (SERMs), viðhalda fyrst og fremst beinþéttni með því að hindra beinupptöku sem miðlað er af beinþynningum. Hins vegar er virkni þeirra takmörkuð fyrir sjúklinga með verulega skertan beinmassa og mikla beinbrotahættu. Þrátt fyrir að kalkkirtilshormón (PTH) 1-34 brot (teriparatid) hafi verið fyrsta vefaukandi lyfið sem bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) samþykkti, eykur beinþéttni á áhrifaríkan hátt og dregur úr beinbrotahættu, hefur langtímanotkun þess takmarkanir, þ.
Með hliðsjón af þessu er mikilvægt að þróa ný lyf sem sameina öflug vefaukandi áhrif en forðast þessa galla. Sem kalkkirtilshormónatengd peptíð (PTHrP) hliðstæða, heldur abaloparatid sterkri vefaukandi virkni á meðan það dregur úr áhrifum á beinupptöku og lágmarkar kalsíumsveiflur í sermi, sem gerir það gagnlegt við beinþynningu.
Hver er verkunarháttur abaloparatids?
Milliverkun við kalkkirtlahormónaviðtaka 1 (PTH1R)
Sértæk virkjun viðtaka: Abaloparatid er sértækur örvi kalkkirtilshormónaviðtaka 1 (PTH1R). PTH1R er víða tjáð á yfirborði frumna í vefjum eins og beinum og nýrum og gegnir lykilhlutverki við að stjórna umbrotum beina. Abaloparatid binst sérstaklega við PTH1R og kemur af stað röð innanfrumuboðaleiða til að stjórna umbrotum beina. Við bindingu virkjar það adenýlat sýklasa, eykur innanfrumu hringlaga AMP (cAMP) framleiðslu til að stilla frumustarfsemi og umbrot [1,2].
Mismunur frá öðrum bindlum: Kalkkirtilshormón (PTH) og kalkkirtilshormónatengd prótein (PTHrP) bindast einnig PTH1R. Þrátt fyrir að PTH, PTHrP og Abaloparatid gefi öll merki í gegnum PTH1R, þá eru niðurstreymisboðaleiðir þeirra mismunandi. PTH og PTHrP sýna svipaða skyldleika fyrir R^G (GTPγS-næmt) ástand PTH1R. Teriparatid (TPTD, þ.e. 1–34 PTH) hefur fjórfalt meiri sækni í R^0 (GTPγS-ónæm) ástandið en PTHrP, sem leiðir til langvarandi cAMP-boða af völdum TPTD. Aftur á móti er abaloparatid, unnið úr PTHrP(1–34), hannað til að auka stöðugleika og sigrast á vandamálum eins og tapi á vefaukandi glugganum og blóðkalsíumlækkun í tengslum við TPTD notkun. Vegna þess að sundrunarhraði PTHrP-PTH1R fléttunnar er hraðari en PTH-PTH1R fléttunnar, fylgja beinmyndandi áhrif PTHrP minna frásog og blóðkalsíumlækkun en TPTD. Abaloparatid erfir þennan hlutfallslega kost [1,2,3].
Reglugerð um umbrot beina
Efling beinmyndunar: Abaloparatide örvar beinþynningarvirkni, eykur myndun og útfellingu beinfylkis til að stuðla að beinmyndun. Osteoblasts mynda og seyta beinfylkishlutum eins og kollageni og osteókalsíni, sem smám saman steinefna til að mynda nýjan beinvef. Rannsóknir benda til þess að við meðhöndlun á beinþynningu eftir tíðahvörf eykur abaloparatid beinþéttni (BMD) marktækt á stöðum þar á meðal í mjöðm, lærleggshálsi og mjóhrygg. Með því að örva tjáningu gena sem tengjast osteoblast, stjórnar það nýmyndun lykilpróteina eins og osteocalcin og tegund I kollagen. Þetta stuðlar að þykknun æðar og barkarstyrkingu, eykur styrk og gæði beinagrindarinnar en dregur úr hættu á beinbrotum [1,2,3].
Hömlun beinaupptöku: Þó að Abaloparatid virki fyrst og fremst sem vefaukandi efni, hefur það einnig nokkur hamlandi áhrif á beinupptöku. Það stillir aðgreiningu og virkni osteoclasts - frumur sem bera ábyrgð á beinupptöku sem leysa upp steinefni í beinum og lífrænu fylki með því að losa súr efni og próteinleysandi ensím. Abaloparatid getur dregið úr beinuppsogshraða með því að draga úr aðgreiningu forverafrumna beinþynna í þroskaða beinþynningar eða stytta líftíma þroskaðra beinþynna. Samhliða mótar það merkjasendingum milli beinþynningar og beinþynningar og viðheldur kraftmiklu jafnvægi milli beinmyndunar og uppsogs. Til dæmis dregur það úr beinþynningarvirkjun og uppsogsvirkni með því að minnka viðtakavirkja kjarnaþáttar κB bindil (RANKL) sem seytir beinhimnu út. Ólíkt teriparatidi eykur abaloparatid ekki RANKL framleiðsluna óhóflega og kemur þannig í veg fyrir tap á vefaukandi glugganum sem á sér stað þegar uppsog tekur fram úr myndun á síðari stigum [1,2,3].
Mynd 1 Líkan af kalkkirtilshormóni (PTH)/teriparatid og PTH-tengt peptíð (PTHrP/abaloparatide virkjun kalkkirtilshormóns tegund 1 viðtaka (PTH1R)) [4].
Áhrif á umbrot brjósks (í slitgigtatengdum rannsóknum)
Stuðlar að brjóskmyndun: Rannsóknir á slitgigt (OA) hafa sýnt að abaloparatid hefur verndandi áhrif á brjósk. Articular chondrocytes tjá PTH1R, og Abaloparatide virkjar þennan viðtaka, örvar chondrocytes til að mynda íhluti brjóskgrunnsins. Til dæmis benda rannsóknir til að Abaloparatid eykur tjáningu lúbricíns (Prg4), mikilvægt utanfrumu fylkisprótein í brjóski sem er mikilvægt til að viðhalda smurningu liða og draga úr núningi. Það stuðlar einnig að nýmyndun á kollageni af tegund II, aðalþáttur brjóskstofunnar, sem hjálpar til við að viðhalda uppbyggingu og virkni brjósksins. Með því að auka nýmyndun þessara brjóskþátta hjálpar Abaloparatid við að gera við og vernda skemmdan brjóskvef, hægja á framgangi slitgigtar [5].
Hamlar ofstækkun og hrörnun chondrocyte: Abaloparatid getur bælt ofstækkun aðgreiningarferli chondrocytes. Meðan á slitgigt stendur fara chondrocytes undir ofstækkun aðgreiningar, sem einkennist af auknu frumurúmmáli og aukinni tjáningu á sértækum ofstækkunarmerkjum eins og kollageni af tegund X (Col10). Þetta ferli leiðir til niðurbrots á brjóskgrunni og hrörnun brjósks. Rannsóknir benda til þess að meðferð með Abaloparatid dregur úr uppstýringu á tjáningu Col10 í brjóskvef en dregur úr fjölda stórra ofstækkunarlíkra fruma. Þetta bendir til þess að hægt sé að hægja á ofstækkun frumufruma, viðhalda eðlilegri svipgerð chondrocyte, þar með verndað brjósk og seinka framgangi slitgigtar [5].
Hver eru notkun Abaloparatide?
Beinþynningarmeðferð
Beinþynning eftir tíðahvörf: Abaloparatid, sértækur örvi kalkkirtilshormónaviðtaka 1 (PTHR1), er ætlað til meðferðar við beinþynningu, sérstaklega hjá konum eftir tíðahvörf sem eru í hættu á beinbrotum eða sem svara ekki annarri meðferð. Það eykur beinþéttni verulega og dregur úr tíðni og hættu á nýjum hryggjarliðsbrotum og beinbrotum hjá konum eftir tíðahvörf.
Beinþynning karlkyns: Í rannsókn Chandler H á beinþynningu karlkyns þar sem notaðar voru rottur með orchidectomized rottum (ORX rottur, karlkyns beinþynningarlíkan), leiddi meðferð með Abaloparatide til meiri aukningar á beinþéttni mæld með tvíorku röntgengeisla frásogsmælingu (DXA) og útlægri samanburðarmyndatöku (þ. líkami, mjóhrygg, lærlegg og sköflung. Það bætti verulega myndun æðabeina, beinrúmmál og örarkitektúr án þess að auka beinþynningarfjölda. Þetta bendir til þess að Abaloparatid hafi hugsanlega lækningalegan ávinning fyrir beinþynningu karla [6].
Post-traumatic slitgigt (PTOA) Meðferð: Í kjölfar PTOA framkalla í hné með miðlægum meniscus destabilization (DMM) skurðaðgerð í 16 vikna gömlum karlkyns C57BL/6 músum, voru gefnar daglegar inndælingar undir húð með 40 μg/kg Abaloparatide (eða saltvatn sem viðmiðunarvatn) í 2 vikur eftir 2 vikur. Vefjagreining var gerð eftir 8 vikur. Niðurstöður sýndu að í samanburði við hópinn sem fékk saltvatnsmeðferð sýndi hópurinn sem fékk Abaloparatide minnkað liðbrjósktap af völdum DMM og varðveitt brjóskvef á yfirborði sköflungs. Ónæmisvefjaefnafræðileg greining leiddi í ljós að meðferð með Abaloparatid dró úr uppstýringu á kollageni af tegund X (Col10) í brjóski, jók tjáningu lúbricíns (Prg4) á ókalkuðu brjósksvæðum og minnkaði fjölda stórra ofstækkunarfrumna. sem bendir til þess að Abaloparatid hægi á ofstækkun aðgreiningar og hafi verndandi áhrif á PTOA í músum, sem býður upp á nýja meðferðaraðferð fyrir PTOA [5].
Alveolar Bone Regeneration: Beinupptöku lungnablöðru eftir útdrátt hindrar verulega síðari tannréttingahreyfingu (OTM) eða ígræðslu ígræðslu. Tan B mynduðu lífbrjótanlegar, tvívirka lífvirka kalsíumfosfat nanóblóma (NFs) hlaðna Abaloparatide (ABL), kallaðir ABL@NFs. Þetta efni sýnir gljúpa lagskiptu uppbyggingu, mikla skilvirkni lyfjahjúpunar og framúrskarandi lífsamrýmanleika. ABL var upphaflega sleppt til að safna stofnfrumum, fylgt eftir með viðvarandi losun á Ca⊃2;⁺ og PO₄⊃3;⁻ fyrir in situ interface steinefni. Þetta endurheimti formfræðilega og virka lungnablöðrubein með góðum árangri án þess að skerða OTM [7].
Eldföst skjaldvakabrest (HPT): Chamseddin R greindi frá 39 ára konu með iatrogenic HPT sem tókst ekki að ná eðlilegu kalsíumgildum í sermi þrátt fyrir stóra skammta af D-vítamíni, kalsíumuppbót og raðbrigða PTH (rPTH) inndælingum. Eftir gjöf abaloparatis undir húð með Simplicity plástrinum með nánu eftirliti og sérsniðnum skömmtum, hélst kalsíum í sermi stöðugt við 9 mg/dL eftir 2 mánuði. Eftir 4 mánuði hélt hún eðlilegu kalsíum í sermi án blóðkalsíumlækkunar á meðan hún minnkaði smám saman kalsíum- og D-vítamínuppbót til inntöku [3].
Stuðla að mænusamruna: Við endurskoðunaraðgerðir á leghálsi og brjósti var abaloparatid notað til að stuðla að samruna mænu hjá sjúklingum með sögu um óstöðugleika í leghálsi og margar misheppnaðar leghálsaðgerðir. Parikh S o.fl. greindi frá 66 ára kvenkyns sjúklingi sem hóf daglega 80 míkrógrömm af Abaloparatide meðferð tveimur vikum eftir aðgerð fyrir áætlaða 12 vikna meðferð. Sneiðmyndatökur á leghálsi eftir 3 og 6 mánuði sýndu vel gróa samruna legháls og brjósthols án merki um ósamruna [8].
Niðurstaða
Klínísk notkun Abaloparatide miðast við beinþynningu. Það er ætlað konum eftir tíðahvörf með beinþynningu í mikilli hættu á beinbrotum eða svarar ekki öðrum meðferðum, sem eykur beinþéttni (BMD) marktækt og dregur úr hættu á brotum í hryggjarliðum og hryggjarliðum. Fyrir beinþynningu karla, sýna dýrarannsóknir aukið beinþéttni á mörgum stöðum og bættan beinsmábyggingu, sem gefur til kynna hugsanlegt lækningalegt gildi. Í slitgigt eftir áverka dregur það úr brjósklosi og hindrar ofstækkun brjóskfruma til að vernda brjósk. Við endurnýjun beina í lungnablöðrum stuðlar ABL@NFs efni hlaðið þessu lyfi við endurnýjun beina og býður upp á lausn fyrir beinviðgerð eftir tannréttingu. Rannsóknir styðja einnig notkun þess við eldföstum kalkvakaskorti og eflingu mænusamruna.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Bin T er fræðimaður við efnafræðideild Peking háskólans og sérhæfir sig í nanóefnum og notkun þeirra í lífeðlisfræði. Verk hans einblína á hönnun og myndun hagnýtra nanóbygginga fyrir markvissa lyfjagjöf og endurnýjun vefja. Tan hefur verið meðhöfundur fjölda rita í leiðandi vísindatímaritum og stuðlað að framförum í nanólækningum og endurnýjunarmeðferðum. Bin T er skráð í tilvísun í tilvitnun [7].
