|
1 bộ (10 lọ)
| Số lượng: | |
|---|---|
▎ abaloparatide Cấu trúc
Nguồn: PubChem |
Trình tự: AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRELLEKLLXKLHTA Công thức phân tử: C 174H 300N 56O49 Trọng lượng phân tử: 3961 g/mol Số CAS: 247062-33-5 CID PubChem: 76943386 Từ đồng nghĩa: Tymlos; BA058; BIM-44058 |
▎ Abaloparatide Nghiên cứu
Nền tảng nghiên cứu của abaloparatide là gì?
Loãng xương là một rối loạn hệ thống xương đa yếu tố phổ biến được đặc trưng bởi khối lượng xương thấp và sự suy giảm vi cấu trúc của mô xương. Điều này dẫn đến xương dễ gãy hơn và dễ bị gãy xương, trong đó gãy xương hông và cột sống là những hậu quả thường gặp. Nó tác động đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và làm tăng tỷ lệ khuyết tật và tử vong. Với dân số toàn cầu đang già đi nhanh chóng, tỷ lệ mắc bệnh loãng xương tiếp tục gia tăng. Người ta ước tính rằng 42% -56% phụ nữ và 27% -29% nam giới trên 50 tuổi sẽ bị gãy xương do loãng xương, khiến đây trở thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng cấp bách. Các phương pháp điều trị loãng xương truyền thống, chẳng hạn như bisphosphonates và các chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM), chủ yếu duy trì mật độ xương bằng cách ức chế sự tiêu xương qua trung gian hủy cốt bào. Tuy nhiên, hiệu quả của chúng bị hạn chế đối với những bệnh nhân bị giảm khối lượng xương nghiêm trọng và có nguy cơ gãy xương cao. Mặc dù đoạn hormone tuyến cận giáp (PTH) 1-34 (teriparatide) là chất đồng hóa đầu tiên được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt, làm tăng mật độ xương một cách hiệu quả và giảm nguy cơ gãy xương, nhưng việc sử dụng lâu dài nó có những hạn chế bao gồm tăng cường tái hấp thu xương, tăng canxi máu và tăng nguy cơ ung thư xương.
Trong bối cảnh đó, việc phát triển các loại thuốc mới kết hợp tác dụng đồng hóa mạnh đồng thời tránh những nhược điểm này là điều bắt buộc. Là một chất tương tự peptide liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP), abaloparatide duy trì hoạt động đồng hóa mạnh đồng thời giảm tác động đến quá trình tái hấp thu xương và giảm thiểu biến động canxi trong huyết thanh, giúp ích cho bệnh loãng xương.
Cơ chế tác dụng của abaloparatide là gì?
Tương tác với thụ thể nội tiết tố tuyến cận giáp 1 (PTH1R)
Kích hoạt chọn lọc thụ thể: Abaloparatide là chất chủ vận chọn lọc của thụ thể hormone tuyến cận giáp 1 (PTH1R). PTH1R được biểu hiện rộng rãi trên bề mặt tế bào trong các mô như xương và thận, đóng vai trò chính trong việc điều hòa chuyển hóa xương. Abaloparatide liên kết đặc biệt với PTH1R, khởi đầu một loạt các con đường truyền tín hiệu nội bào để điều chỉnh quá trình chuyển hóa xương. Sau khi liên kết, nó kích hoạt adenylate cyclase, tăng sản xuất AMP tuần hoàn nội bào (cAMP) để điều chỉnh chức năng và trao đổi chất của tế bào [1,2].
Điểm khác biệt so với các phối tử khác: Hormon tuyến cận giáp (PTH) và protein liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP) cũng liên kết với PTH1R. Mặc dù PTH, PTHrP và Abaloparatide đều truyền tín hiệu qua PTH1R, nhưng đường truyền tín hiệu xuôi dòng của chúng lại khác nhau. PTH và PTHrP thể hiện mối quan hệ tương tự đối với trạng thái R^G (nhạy cảm với GTPγS) của PTH1R. Teriparatid (TPTD, tức là 1–34 PTH) có ái lực với trạng thái R^0 (GTPγS không nhạy cảm) cao gấp bốn lần so với PTHrP, dẫn đến tín hiệu cAMP kéo dài do TPTD gây ra. Ngược lại, abaloparatide, có nguồn gốc từ PTHrP(1–34), được thiết kế để tăng cường độ ổn định và khắc phục các vấn đề như mất cửa sổ đồng hóa và tăng canxi máu liên quan đến việc sử dụng TPTD. Do tốc độ phân ly của phức hợp PTHrP-PTH1R nhanh hơn so với phức hợp PTH-PTH1R nên tác dụng tạo xương của PTHrP đi kèm với việc hấp thu và tăng canxi máu ít hơn TPTD. Abaloparatide kế thừa lợi thế tương đối này [1,2,3].
Điều hòa chuyển hóa xương
Thúc đẩy quá trình tạo xương: Abaloparatide kích thích hoạt động của nguyên bào xương, tăng tổng hợp và lắng đọng chất nền xương để thúc đẩy quá trình hình thành xương. Các nguyên bào xương tổng hợp và tiết ra các thành phần ma trận xương như collagen và Osteocalcin, dần dần khoáng hóa để hình thành mô xương mới. Các nghiên cứu chỉ ra rằng trong điều trị loãng xương sau mãn kinh, abaloparatide làm tăng đáng kể mật độ khoáng xương (BMD) tại các vị trí bao gồm toàn bộ hông, cổ xương đùi và cột sống thắt lưng. Bằng cách kích thích sự biểu hiện của các gen liên quan đến nguyên bào xương, nó điều chỉnh quá trình tổng hợp các protein quan trọng như Osteocalcin và collagen loại I. Điều này thúc đẩy sự dày lên của phân tử và tăng cường vỏ não, tăng cường sức mạnh và chất lượng của xương đồng thời giảm nguy cơ gãy xương [1,2,3].
Ức chế tái hấp thu xương: Mặc dù Abaloparatide chủ yếu hoạt động như một chất đồng hóa, nhưng nó cũng thể hiện một số tác dụng ức chế quá trình tái hấp thu xương. Nó điều chỉnh sự biệt hóa và hoạt động của các tế bào hủy xương – các tế bào chịu trách nhiệm tiêu xương, hòa tan khoáng chất và chất nền hữu cơ của xương bằng cách giải phóng các chất có tính axit và enzyme phân giải protein. Abaloparatide có thể làm giảm tốc độ tiêu xương bằng cách giảm sự biệt hóa của tế bào tiền thân hủy cốt bào thành nguyên bào xương trưởng thành hoặc rút ngắn tuổi thọ của nguyên bào xương trưởng thành. Đồng thời, nó điều chỉnh tín hiệu giữa các nguyên bào xương và nguyên bào xương, duy trì trạng thái cân bằng động giữa quá trình hình thành và tiêu xương. Ví dụ, nó làm giảm hoạt động kích hoạt và tiêu hủy hủy cốt bào bằng cách giảm chất kích hoạt thụ thể được tiết ra từ nguyên bào xương của phối tử yếu tố hạt nhân κB (RANKL). Không giống như teriparatide, abaloparatide không làm tăng quá mức sản xuất RANKL, do đó ngăn ngừa mất cửa sổ đồng hóa xảy ra khi quá trình tái hấp thu vượt quá sự hình thành ở giai đoạn sau [1,2,3].
Hình 1 Mô hình hormone tuyến cận giáp (PTH)/teriparatide và peptide liên quan đến PTH (PTHrP/abaloparatide kích hoạt thụ thể hormone tuyến cận giáp loại 1 (PTH1R)) [4].
Tác dụng lên chuyển hóa sụn (trong các nghiên cứu liên quan đến viêm xương khớp)
Thúc đẩy tổng hợp ma trận sụn: Các nghiên cứu về viêm xương khớp (OA) đã chứng minh rằng abaloparatide có tác dụng bảo vệ sụn. Tế bào sụn khớp biểu hiện PTH1R và Abaloparatide kích hoạt thụ thể này, kích thích tế bào sụn tổng hợp các thành phần của ma trận sụn. Ví dụ, các nghiên cứu chỉ ra rằng Abaloparatide làm tăng biểu hiện bôi trơn (Prg4), một loại protein ma trận ngoại bào quan trọng trong sụn, có vai trò quan trọng trong việc duy trì bôi trơn khớp và giảm ma sát. Nó cũng thúc đẩy tổng hợp collagen loại II, thành phần chính của ma trận sụn, giúp duy trì tính toàn vẹn về cấu trúc và chức năng của sụn. Bằng cách tăng tổng hợp các thành phần ma trận sụn này, Abaloparatide hỗ trợ sửa chữa và bảo vệ mô sụn bị tổn thương, làm chậm sự tiến triển của viêm xương khớp [5].
Ức chế sự phì đại và thoái hóa tế bào sụn: Abaloparatide có thể ngăn chặn quá trình biệt hóa phì đại của tế bào sụn. Trong quá trình tiến triển của viêm xương khớp, các tế bào sụn trải qua quá trình biệt hóa phì đại, được đặc trưng bởi thể tích tế bào tăng lên và biểu hiện tăng cao của các dấu hiệu phì đại cụ thể như collagen loại X (Col10). Quá trình này dẫn đến sự thoái hóa của chất nền sụn và thoái hóa sụn. Các nghiên cứu chỉ ra rằng điều trị bằng Abaloparatide làm giảm sự điều hòa tăng biểu hiện Col10 trong mô sụn đồng thời giảm số lượng tế bào giống phì đại lớn. Điều này cho thấy nó có thể làm chậm quá trình biệt hóa phì đại tế bào sụn, duy trì kiểu hình tế bào sụn bình thường, từ đó bảo vệ sụn và trì hoãn sự tiến triển của viêm xương khớp [5].
Các ứng dụng của Abaloparatide là gì?
Điều trị loãng xương
Loãng xương sau mãn kinh: Abaloparatide, một chất chủ vận chọn lọc của thụ thể hormone tuyến cận giáp 1 (PTHR1), được chỉ định để điều trị chứng loãng xương, đặc biệt ở phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ gãy xương hoặc không đáp ứng với các liệu pháp khác. Nó làm tăng đáng kể mật độ khoáng xương và giảm tỷ lệ mắc cũng như nguy cơ gãy xương đốt sống và không phải đốt sống mới ở phụ nữ sau mãn kinh.
Loãng xương ở nam giới: Trong nghiên cứu của Chandler H về bệnh loãng xương ở nam giới sử dụng chuột được cắt bỏ lan (chuột ORX, một mô hình loãng xương ở nam giới), điều trị bằng Abaloparatide dẫn đến tăng BMD nhiều hơn được đo bằng phép đo hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA) và chụp cắt lớp vi tính định lượng ngoại vi (pQCT) tại các vị trí bao gồm toàn bộ cơ thể, cột sống thắt lưng, xương đùi và xương chày. Nó cải thiện đáng kể sự hình thành bè xương, thể tích xương và vi cấu trúc mà không làm tăng số lượng hủy cốt bào. Điều này cho thấy Abaloparatide có tiềm năng mang lại lợi ích điều trị cho bệnh loãng xương ở nam giới [6].
Điều trị viêm xương khớp sau chấn thương (PTOA): Sau khi gây ra PTOA đầu gối thông qua phẫu thuật làm mất ổn định sụn chêm trong (DMM) ở chuột đực C57BL/6 16 tuần tuổi, tiêm dưới da hàng ngày 40 μg/kg Abaloparatide (hoặc nước muối đối chứng) được thực hiện bắt đầu từ 2 tuần sau phẫu thuật trong 6 tuần. Phân tích mô được thực hiện lúc 8 tuần. Kết quả cho thấy so với nhóm được điều trị bằng nước muối, nhóm được điều trị bằng Abaloparatide cho thấy tình trạng mất sụn khớp do DMM giảm và mô sụn bề mặt xương chày được bảo tồn. Phân tích hóa mô miễn dịch cho thấy điều trị bằng Abaloparatide làm giảm sự điều hòa tăng cường collagen loại X (Col10) trong sụn, tăng biểu hiện bôi trơn (Prg4) ở những vùng sụn không bị vôi hóa và giảm số lượng tế bào phì đại lớn. gợi ý rằng Abaloparatide làm chậm quá trình biệt hóa phì đại và phát huy tác dụng bảo vệ sụn ở PTOA ở chuột, đưa ra một chiến lược trị liệu mới cho PTOA [5].
Tái tạo xương ổ răng: Sự tiêu xương ổ răng sau nhổ răng cản trở nghiêm trọng việc di chuyển răng chỉnh nha (OTM) hoặc vị trí cấy ghép tiếp theo. Tan B đã tổng hợp các bông hoa nano canxi photphat hoạt tính sinh học hai chức năng (NF) có khả năng phân hủy sinh học được nạp Abaloparatide (ABL), được gọi là ABL@NFs. Vật liệu này có cấu trúc lớp xốp, hiệu quả bọc thuốc cao và khả năng tương thích sinh học tuyệt vời. ABL ban đầu được phát hành để tuyển dụng tế bào gốc, sau đó là giải phóng liên tục Ca⊃2;⁺ và PO₄⊃3;⁻ để khoáng hóa bề mặt tại chỗ. Điều này đã phục hồi thành công xương ổ răng hoạt động về mặt hình thái và chức năng mà không ảnh hưởng đến OTM [7].
Suy tuyến cận giáp kháng trị (HPT): Chamseddin R đã báo cáo một phụ nữ 39 tuổi bị HPT do điều trị, không đạt được nồng độ canxi huyết thanh bình thường mặc dù đã dùng vitamin D liều cao, bổ sung canxi và tiêm PTH tái tổ hợp (rPTH). Sau khi tiêm abaloparatide dưới da qua miếng dán Simplicity với sự theo dõi chặt chẽ và liều lượng phù hợp với từng cá nhân, canxi huyết thanh của cô ấy vẫn ổn định ở mức 9 mg/dL sau 2 tháng. Đến 4 tháng, cô duy trì lượng canxi huyết thanh bình thường mà không bị hạ canxi máu trong khi giảm dần việc bổ sung canxi và vitamin D bằng đường uống [3].
Thúc đẩy sự kết hợp cột sống: Trong phẫu thuật chỉnh sửa cổ-ngực, abaloparatide được sử dụng để thúc đẩy sự kết hợp cột sống ở những bệnh nhân có tiền sử mất ổn định cổ tử cung và nhiều ca phẫu thuật cổ tử cung thất bại. Parikh S và cộng sự. báo cáo một bệnh nhân nữ 66 tuổi đã bắt đầu điều trị bằng Abaloparatide 80 mcg hàng ngày hai tuần sau phẫu thuật trong một liệu trình kéo dài 12 tuần theo kế hoạch. Chụp CT cổ tử cung lúc 3 và 6 tháng cho thấy sự kết hợp cổ-ngực được lành tốt và không có dấu hiệu không liền mảnh [8].
Phần kết luận
Ứng dụng lâm sàng của Abaloparatide tập trung vào điều trị loãng xương. Nó được chỉ định cho phụ nữ mãn kinh bị loãng xương có nguy cơ gãy xương cao hoặc không đáp ứng với các liệu pháp khác, làm tăng đáng kể mật độ khoáng xương (BMD) và giảm nguy cơ gãy xương đốt sống và không đốt sống. Đối với bệnh loãng xương ở nam giới, các nghiên cứu trên động vật cho thấy BMD tăng ở nhiều vị trí và vi cấu trúc xương được cải thiện, cho thấy giá trị điều trị tiềm năng. Trong viêm xương khớp sau chấn thương, nó làm giảm mất sụn và ức chế sự phì đại tế bào sụn để bảo vệ sụn. Trong quá trình tái tạo xương ổ răng, vật liệu ABL@NF được nạp loại thuốc này sẽ thúc đẩy quá trình tái tạo xương, đưa ra giải pháp phục hồi xương sau chỉnh nha. Nghiên cứu cũng hỗ trợ việc sử dụng nó trong bệnh suy tuyến cận giáp chịu nhiệt và thúc đẩy phản ứng tổng hợp cột sống.
Về tác giả
Các tài liệu nêu trên đều được nghiên cứu, biên tập và biên soạn bởi Cocer Peptides.
Tác giả tạp chí khoa học
Bin T là nhà nghiên cứu tại Khoa Hóa học, Đại học Bắc Kinh, chuyên về vật liệu nano và ứng dụng của chúng trong kỹ thuật y sinh. Công việc của ông tập trung vào việc thiết kế và tổng hợp các cấu trúc nano chức năng để phân phối thuốc theo mục tiêu và tái tạo mô. Tan là đồng tác giả của nhiều ấn phẩm trên các tạp chí khoa học hàng đầu, góp phần thúc đẩy những tiến bộ trong y học nano và các liệu pháp tái tạo. Bin T được liệt kê trong tài liệu tham khảo trích dẫn [7].
