Абалопаратид 3 мг

▎ абалапаратыду Структура

▎ абалапаратыду Даследаванне

Якая аснова даследаванняў абалапаратыду?

Астэапароз - распаўсюджанае шматфактарнае сістэмнае захворванне шкілета, якое характарызуецца нізкай касцяной масай і пагаршэннем мікраархітэктуры касцяной тканіны. Гэта прыводзіць да падвышанай далікатнасці костак і схільнасці да пераломаў, прычым пераломы сцягна і хрыбетніка з'яўляюцца частымі наступствамі. Гэта істотна ўплывае на якасць жыцця пацыентаў і павялічвае ўзровень інваліднасці і смяротнасці. З паскарэннем глабальнага старэння насельніцтва частата астэапарозу працягвае расці. Паводле ацэнак, 42%-56% жанчын і 27%-29% мужчын ва ўзросце старэйшыя за 50 гадоў атрымаюць астэапарозныя пераломы, што робіць гэта актуальнай праблемай аховы здароўя. Традыцыйныя метады лячэння астэапарозу, такія як бисфосфонаты і селектыўныя мадулятары рэцэптараў эстрагенаў (SERM), у асноўным падтрымліваюць шчыльнасць касцяной тканіны шляхам інгібіравання апасродкаванай остеокластами рэзорбцыі костак. Аднак іх эфектыўнасць абмежаваная для пацыентаў з сур'ёзна паменшанай касцяной масай і высокай рызыкай пераломаў. Нягледзячы на ​​​​тое, што фрагмент парашчытападобнага гармону (ПТГ) 1-34 (тэрыпаратыд) быў першым анабалічным сродкам, ухваленым Упраўленнем па кантролі за прадуктамі і лекамі ЗША (FDA), які эфектыўна павялічваў шчыльнасць касцяной тканіны і зніжаў рызыку пераломаў, яго працяглае выкарыстанне мае абмежаванні, уключаючы ўзмоцненую рэзорбцыю касцяной тканіны, гіперкальцыемію і магчымы павышаны рызыка остеосаркомы.

На гэтым фоне распрацоўка новых лекаў, якія спалучаюць моцныя анабалічныя эфекты і пазбягаюць гэтых недахопаў, з'яўляецца неабходнай. З'яўляючыся аналагам пептыда, звязанага з гармонам парашчытападобнай залозы (PTHrP), абалапаратыд захоўвае моцную анабалічную актыўнасць, адначасова зніжаючы ўплыў на рэзорбцыю касцяной тканіны і зводзячы да мінімуму ваганні кальцыя ў сыроватцы крыві, што робіць яго карысным пры астэапарозе.

Якія механізмы дзеяння абалапаратыду?

Узаемадзеянне з рэцэптарам парашчытападобнага гармону 1 (PTH1R)

Селектыўная актывацыя рэцэптараў: Абалапаратыд з'яўляецца селектыўным агоністом рэцэптара гармону парашчытападобнай залозы 1 (PTH1R). PTH1R шырока экспрэсуецца на паверхні клетак у такіх тканінах, як косці і ныркі, і гуляе ключавую ролю ў рэгуляцыі касцявога метабалізму. Абалапаратыд спецыфічна звязваецца з PTH1R, ініцыюючы серыю ўнутрыклеткавых сігнальных шляхоў для рэгулявання касцявога метабалізму. Пасля звязвання ён актывуе аденілатцыклазу, павялічваючы выпрацоўку ўнутрыклеткавага цыклічнага АМФ (цАМФ), каб мадуляваць клеткавую функцыю і метабалізм ^[1,2].

Адрозненні ад іншых лігандаў: гармон парашчытападобнай залозы (ПТГ) і бялок, звязаны з гармонам парашчытападобнай залозы (PTHrP), таксама звязваюцца з PTH1R. Нягледзячы на ​​тое, што ПТГ, ПТГрП і абалапаратыд перадаюць сігнал праз PTH1R, іх сігнальныя шляхі ніжэй па плыні адрозніваюцца. ПТГ і ПТГрП дэманструюць падобнае сродства да R^G (GTPγS-адчувальнага) стану PTH1R. Терипаратид (TPTD, г.зн. 1–34 PTH) мае ў чатыры разы больш высокую аффинность да стану R^0 (GTPγS-неадчувальнага), чым PTHrP, што прыводзіць да працяглай перадачы сігналу цАМФ, выкліканага TPTD. Наадварот, абалапаратыд, атрыманы з PTHrP(1–34), распрацаваны для павышэння стабільнасці і пераадольвае такія праблемы, як страта анабалічнага акна і гіперкальцыемія, звязаная з выкарыстаннем TPTD. Паколькі хуткасць дысацыяцыі комплексу PTHrP-PTH1R вышэй, чым у комплексу PTH-PTH1R, остеогенные эфекты PTHrP суправаджаюцца меншай абсорбцыяй і гиперкальциемией, чым TPTD. Абалопаратыд успадкоўвае гэтую адносную перавагу ^[1,2,3].

Рэгуляцыя касцявога метабалізму

Садзейнічанне астэагенезу: абалапаратыд стымулюе актыўнасць остеобластов, павялічваючы сінтэз і адклад касцявога матрікса, спрыяючы фарміраванню касцяной тканіны. Остеобласты сінтэзуюць і вылучаюць кампаненты касцявога матрікса, такія як калаген і остеокальцин, якія паступова минерализуются з адукацыяй новай касцяной тканіны. Даследаванні паказваюць, што пры лячэнні постменопаузального астэапарозу абалапаратыд значна павялічвае мінеральную шчыльнасць касцяной тканіны (МПК) у вобласці сцягна, шыйкі сцегнавой косткі і паяснічнага аддзела пазваночніка. Стымулюючы экспрэсію генаў, звязаных з остеобластами, ён павышае сінтэз ключавых бялкоў, такіх як остеокальцин і калаген I тыпу. Гэта спрыяе патаўшчэнню трабекулы і ўмацаванню кары галаўнога мозгу, павышаючы трываласць і якасць шкілета, адначасова зніжаючы рызыку пераломаў ^[1,2,3].

Інгібіраванне касцяной рэзорбцыі: у той час як абалапаратыд у асноўным дзейнічае як анабалічны агент, ён таксама дэманструе некаторы інгібіруючы эфект на рэзорбцыю касцяной тканіны. Ён мадулюе дыферэнцыяцыю і актыўнасць остеокластов - клетак, адказных за рэзорбцыю касцяной тканіны, якія раствараюць касцяны мінеральны і арганічны матрыкс шляхам вызвалення кіслотных рэчываў і пратэялітычных ферментаў. Абалапаратыд можа зніжаць хуткасць рэзорбцыі касцяной тканіны за кошт памяншэння дыферэнцыявання клетак-папярэднікаў остеокластов ў сталыя остеокласты або скарачэння працягласці жыцця спелых остеокластов. Адначасова ён мадулюе перадачу сігналаў паміж остеобластами і остеокластами, падтрымліваючы дынамічную раўнавагу паміж фарміраваннем касцяной тканіны і рэзорбцыяй. Напрыклад, ён зніжае актывацыю остеокластов і резорбтивную актыўнасць за кошт зніжэння сакрэтаванага остеобластом актыватара рэцэптара ліганда ядзернага фактару κB (RANKL). У адрозненне ад тэрыпаратыду, абалапаратыд не павялічвае празмерна выпрацоўку RANKL, тым самым прадухіляючы страту анабалічнага акна, якое адбываецца, калі рэзорбцыя абганяе адукацыю на наступных стадыях ^[1,2,3].

Малюнак 1. Мадэль гармону парашчытападобнай залозы (ПТГ)/тэрыпаратыду і пептыда, звязанага з ПТГ (актывацыя рэцэптара гармона парашчытападобнай залозы тыпу 1 (PTH1R) тыпу 1 парашчытападобнага гармону (PTHrP/абалапаратыд) ^[4].

Уплыў на метабалізм храстка (у даследаваннях, звязаных з астэаартоз)

Спрыяе сінтэзу храстковай матрыцы: Даследаванні астэаартоз (ОА) паказалі, што абалапаратыд аказвае ахоўны эфект на храсток. Сустаўныя хандрацыты экспрессируют PTH1R, і абалопаратид актывуе гэты рэцэптар, стымулюючы хандрацыты сінтэзаваць кампаненты храстковай матрікса. Напрыклад, даследаванні паказваюць, што абалапаратыд павялічвае экспрэсію лубрыцыну (Prg4), важнага бялку пазаклеткавага матрікса ў храстку, які мае вырашальнае значэнне для падтрымання змазкі суставаў і зніжэння трэння. Ён таксама спрыяе сінтэзу калагена тыпу II, асноўнага кампанента матрікса храстка, які дапамагае падтрымліваць структурную і функцыянальную цэласнасць храстка. Павялічваючы сінтэз гэтых кампанентаў храстковай матрыцы, абалапаратыд дапамагае аднаўляць і абараняць пашкоджаную храстковую тканіну, запавольваючы прагрэсаванне астэаартрыту ^[5].

Інгібіраванне гіпертрафіі і дэгенерацыі хандрацытаў: Абалопаратыд можа душыць працэс гіпертрафічнай дыферэнцыявання хандрацытаў. Падчас прагрэсавання астэаартоз хандрацыты падвяргаюцца гіпертрафічнай дыферэнцыяцыі, якая характарызуецца павелічэннем аб'ёму клетак і падвышанай экспрэсіяй спецыфічных маркераў гіпертрафіі, такіх як калаген тыпу X (Col10). Гэты працэс прыводзіць да дэградацыі матрікса храстка і дэгенерацыі храстка. Даследаванні паказваюць, што лячэнне абалапаратыдам палягчае рэгуляцыю экспрэсіі Col10 у храстковай тканіны, адначасова памяншаючы колькасць буйных гіпертрафічных клетак. Гэта сведчыць аб тым, што ён можа запаволіць гіпертрафічную дыферэнцыяцыю хандрацытаў, падтрымліваць нармальны фенатып хандрацытаў, тым самым абараняючы храсток і затрымліваючы прагрэсаванне астэаартрыту ^[5].

Якія прымянення Абалопаратид?

Лячэнне астэапарозу

Астэапароз у постменопаузе: Абалапаратыд, селектыўны агоніст рэцэптара гармону парашчытападобнай залозы 1 (PTHR1), паказаны для лячэння астэапарозу, асабліва ў жанчын у постменопаузе, якія маюць рызыку пераломаў або якія не рэагуюць на іншыя метады лячэння. Гэта значна павялічвае мінеральную шчыльнасць касцяной тканіны і зніжае частату і рызыку новых вертэбральных і непазваночных пераломаў у жанчын у постменопаузе.

Астэапароз мужчын: у даследаванні Chandler H астэапарозу самцоў на пацуках з орхидэктомией (пацукі ORX, мадэль астэапарозу самцоў), лячэнне абалапаратыдам прывяло да большага павелічэння МПК, вымеранай з дапамогай двухэнергетычнай рэнтгенаўскай абсорбцыяметрыі (DXA) і перыферычнай колькаснай камп'ютэрнай тамаграфіі (pQCT) на ўсім целе, паяснічным аддзеле хрыбетніка, сцегнавой костцы і большеберцовая костка. Гэта значна палепшыла фарміраванне трабекул, аб'ём косткі і мікраархітэктуру без павелічэння колькасці остеокластов. Гэта сведчыць аб патэнцыйных тэрапеўтычных перавагах абалапаратыду пры мужчынскім астэапарозе ^[6].

Лячэнне посттраўматычнага астэаартрыту (PTOA): Пасля індукцыі PTOA каленнага сустава шляхам аперацыі па дэстабілізацыі медыяльнага меніска (DMM) у 16-тыднёвых самцоў мышэй C57BL/6 штодзённыя падскурныя ін'екцыі 40 мкг/кг абалапаратыду (або фізіялагічны раствор у якасці кантролю) уводзілі, пачынаючы з 2 тыдняў пасля аперацыі на працягу 6 тыдняў. Аналіз тканін праводзіўся праз 8 тыдняў. Вынікі паказалі, што ў параўнанні з групай, якая атрымлівала фізіялагічны раствор, у групе, якая атрымлівала абалапаратыд, назіралася паменшаная страта сустаўнага храстка, выкліканая DMM, і захаваная храстковая тканіна большеберцовой паверхні. Імунагістахімічны аналіз паказаў, што лячэнне абалапаратыдам змякчыла рэгуляцыю калагена тыпу X (Col10) у храстку, павялічыла экспрэсію лубрыцыну (Prg4) у некальцыфікаваных участках храстка і знізіла колькасць буйных гіпертрафічных клетак. мяркуючы, што абалапаратыд запавольвае гіпертрафічную дыферэнцыяцыю і аказвае хондропротекторный эфект у мышэй ПТОА, прапаноўваючы новую тэрапеўтычную стратэгію для ПТОА ^[5].

Рэгенерацыя альвеалярнай косткі: рэзорбцыя альвеалярнай косткі пасля выдалення сур'ёзна перашкаджае наступнаму артадантычнаму перамяшчэнню зуба (ОТМ) або ўстаноўцы імплантата. Tan B сінтэзаваў біяраскладальныя біфункцыянальныя біяактыўныя нанакветкі фасфату кальцыя (NF), загружаныя абалапаратыдам (ABL), якія называюцца ABL@NF. Гэты матэрыял мае кіпрую слаістай структуру, высокую эфектыўнасць інкапсуляцыі лекаў і выдатную біясумяшчальнасць. Першапачаткова ABL быў выпушчаны для вярбоўкі ствалавых клетак, а затым працяглы выкід Ca⊃2;⁺ і PO₄⊃3;⁻ для мінералізацыі межфазных межаў на месцы. Гэта паспяхова аднавіла марфалагічна і функцыянальна актыўную альвеалярную косць без шкоды для OTM ^[7].

Рефрактерный гіпапаратырэёз (HPT): Chamseddin R паведаміў пра 39-гадовую жанчыну з ятрогенной HPT, якая не змагла дасягнуць нармальнага ўзроўню кальцыя ў сыроватцы крыві, нягледзячы на ​​высокія дозы вітаміна D, дабаўкі кальцыя і ін'екцыі рэкамбінантнага ПТГ (рПТГ). Пасля падскурнага ўвядзення абалапаратыду праз пластыр Simplicity з пільным кантролем і персаналізаванай дазоўкай яе ўзровень кальцыя ў сыроватцы крыві заставаўся стабільным на ўзроўні 9 мг/дл праз 2 месяцы. Да 4 месяцаў яна падтрымлівала нармальны ўзровень кальцыя ў сыроватцы без эпізодаў гіпакальцыеміі, адначасова паступова зніжаючы пероральные дабаўкі кальцыя і вітаміна D ^[3].

Садзейнічанне зрашчэнні хрыбетніка: у рэвізійнай хірургіі шыйна-груднога аддзела абалапаратыд выкарыстоўваўся для садзейнічання зрашчэнні хрыбетніка ў пацыентаў з анамнезам нестабільнасці шыйкі маткі і шматлікімі няўдалымі аперацыямі на шыйцы маткі. Парых С і інш. паведамілі пра 66-гадовую пацыентку, якая пачала штодзённае лячэнне 80 мкг абалапаратыду праз два тыдні пасля аперацыі на працягу запланаванага 12-тыднёвага курсу. КТ шыйкі маткі праз 3 і 6 месяцаў прадэманстравала добрае загойванне шыйна-груднога зрашчэння без прыкмет незрашчэння ^[8].

Заключэнне

Клінічнае прымяненне абалапаратыду сканцэнтравана на лячэнні астэапарозу. Ён паказаны жанчынам у постменопаузе з астэапарозам з высокім рызыкай пераломаў або якія не рэагуюць на іншыя метады лячэння, значна павялічваючы мінеральную шчыльнасць касцяной тканіны (МПКТ) і зніжаючы рызыку пераломаў пазванкоў і невертебральных. Пры мужчынскім астэапарозе даследаванні на жывёл дэманструюць павышэнне МПК на некалькіх участках і паляпшэнне мікраархітэктуры костак, што паказвае на патэнцыйную тэрапеўтычную каштоўнасць. Пры посттраўматычным астэаартрыце ён памяншае страту храстка і інгібіруе гіпертрафію хандрацытаў для абароны храстка. Пры рэгенерацыі альвеалярнай косткі матэрыялы ABL@NFs, загружаныя гэтым прэпаратам, спрыяюць рэгенерацыі косткі, прапаноўваючы рашэнне для аднаўлення касцяной тканіны пасля артадантыі. Даследаванні таксама пацвярджаюць яго выкарыстанне пры рэфрактэрным гіпапаратырэёзе і прасоўванні зрашчэння хрыбетніка.

Пра аўтара

Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка

Навуковы часопіс Аўтар

Бін Т - навуковы супрацоўнік хімічнага факультэта Пекінскага ўніверсітэта, які спецыялізуецца на нанаматэрыялах і іх прымяненні ў біямедыцынскай інжынерыі. Яго праца сканцэнтравана на распрацоўцы і сінтэзе функцыянальных нанаструктур для мэтавай дастаўкі лекаў і рэгенерацыі тканін. Тан быў сааўтарам шматлікіх публікацый у вядучых навуковых часопісах, уносячы ўклад у развіццё нанамедыцыны і рэгенератыўнай тэрапіі. Bin T пералічаны ў спасылцы на цытаванне [7].

▎ Адпаведныя цытаты

[1] Шырлі М. Абалапаратыд: Першае глабальнае зацвярджэнне. Наркотыкі 2017; 77 (12): 1363-1368.DOI: 10.1007/s40265-017-0780-7.

[2] Сліман А, Клементс Дж. Абалопаратыд: новы фармакалагічны варыянт лячэння астэапарозу. Амерыканскі часопіс аховы здароўя-сістэма фармацыі 2019; 76: 130-135. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:59338650.

[3] Chamseddin R, Mathew A, Alzohaili O. Анатацыя № 1407986: Адміністрацыя абалапаратыду праз пластыр Simplicity: тэрапеўтычны варыянт рэфрактэрнага гіпапаратырэёзу пасля выдалення шчытападобнай залозы. Эндакрынная практыка 2023; 29: S57-S58.DOI: 10.1016/j.eprac.2023.03.131.

[4] Томпсан JC, Wanderman N, Андэрсан PA, Фрыдман BA. Абалапаратыд і пазваночнік: агляд апавядання. Клінічныя ўмяшанні ў старэнне 2020; 15: 1023-1033. DOI:10.2147/CIA.S227611.

[5] Landgrave S, Ishii T, Maynard R і інш. 302 Абалопаратыд як новая тэрапія посттраўматычнага артрозу. Часопіс клінічнай і трансляцыйнай навукі 2022; 6: 53. DOI: 10.1017/cts.2022.166.

[6] Chandler H, Lanske B, Varela A і інш. Абалопаратыд, новы астэанабалічны аналаг PTHrP, павялічвае коркавую і трабекулярную касцяную масу і архітэктуру ў орхиэктомированных пацукоў за кошт павелічэння фарміравання касцяной тканіны без павелічэння рэзорбцыі касцяной тканіны. Костка 2019; 120: 148-155.DOI: 10.1016/j.bone.2018.10.012.

[7] Тан Б, Ву І, Ван Р і інш. Біяраскладальныя нанакветкі з прасторава-часавым кіраваннем абалапаратыдам функцыянальнай рэгенерацыі альвеалярнай косткі. Nano Letters 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267655299.

[8] Parikh S, Lubitz SE, Sharma A. MON-365 Новае выкарыстанне абалапаратыду для павелічэння спіннога знітоўкі ў пацыента, які праходзіць аперацыю шыйна-груднога аддзела. Часопіс эндакрыннага таварыства 2020; 4 (Дадатак_1): 365.DOI: 10.1210/jendso/bvaa046.108.

УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.  

Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека або жывёлы ў любой форме.